Search for new therapeutic targets in asthma. Review.

Full Text

Уровень распространенности аллергических заболеваний, таких как бронхиальная астма (БА), аллергический ринит и атопический дерматит, с годами значительно увеличивается [7, 8]. Патофизиология БА сложна. За последние три десятилетия лучшее понимание различных видимых проявлений (фенотипов) и механизмов (эндотипов) астмы сформировало более совершенные диагностические и терапевтические инструменты в поддержку стратифицированных/персонализированных вмешательств, основанных на распознавании различий в реакции на терапевтические действия (тератипы). Кроме того, необходимо учитывать влияние факторов окружающей среды, генетические полиморфизмы и эпигенетические факторы, способствующие развитию БА, гетерогенности фенотипирования и чувствительности к стероидам. Выявлена сложная сеть экспосом, генома, транскриптома, протеома, эпигенома и метаболома, управляющая фенотипом и эндотипом БА. Заболеваемость и распространенность астмы увеличиваются, хотя регулярное применение ингаляционных кортикостероидов (ИКС) снижает смертность. Более половины больных БА, получающих лечение, не имеют контроля заболевания, что сопряжено с высоким риском развития обострений. Современный менеджмент БА требует глубокого анализа факторов, ответственных за прогрессирование заболевания и формирование обострений. Необходимы новые методы лечения и терапевтические цели для лучшего контроля симптомов и обострений у пациентов с тяжелой астмой [4, 14].

Значительное количество исследований поддерживает необходимость разделения БА на эндотипы: тип 2 и не тип 2. Астма 2-го типа обычно характеризуется высоким уровнем эозинофилов в мокроте и крови, IgE в крови, FeNO в выдыхаемом воздухе [1, 10]. Диагноз пациентов, не страдающих 2-м типом, которые обычно не реагируют на лечение ИКС, остается сложной задачей. Некоторые исследования показали, что повышенные уровни циркулирующих интерлейкинов IL-17, IL-6, IL-23 или другие факторы, такие как бактериальная инфекция, ожирение [2], участвуют в патогенезе астмы не типа 2. Нейтрофилия, наблюдаемая у этих больных, в отличие от пациентов со 2-м типом БА, чаще связана с рецидивирующей инфекцией дыхательных путей [15, 33–35].

За последнее десятилетие был достигнут значительный прогресс в изучении клеточных и молекулярных основ аллергических заболеваний, особенно в понимании сложной регуляции воспалительных процессов. К наиболее важным открытиям, определяющим направление будущих исследований механизмов и лечения аллергического воспаления, относятся: роль анти-IL-33 при тяжелой гиперчувствительности; тимического стромального лимфопоэтина (TSLP); IL-4Ра, транслокационного белка лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой (MALT1), филаггрина [15, 23, 25, 30].

Алармин IL-33 играет центральную роль в инициировании иммунных цитокиновых и хемокиновых ответов БА типа 2, которые усугубляют течение аллергического воспаления. Повышенный уровень IL-33 приводит в действие самовоспроизводящуюся петлю усиления, которая поддерживает бронхолегочную ткань в состоянии длительного воспалительного процесса и способствует ее ремоделированию, появлению обострений. В связи с чем блокада этих рецепторов может облегчить симптомы и предотвратить обострения путем подавления стойкого воспаления и ремоделирования дыхательных путей. Тезепелумаб, человеческое моноклональное антитело (против IL-25, рецептора IL-33 и/или TSLP), оценивали для лечения астмы и атопического дерматита [28].

Цитокин тимического стромального лимфопоэтина (TSLP) — ключевой фактор в поддержании иммунного гомеостаза и регуляции воспалительных реакций 2-го типа на слизистых барьерах при различных аллергических заболеваниях. Накопленные данные свидетельствуют, что TSLP является критическим восходящим цитокином в иммунных клетках, таких как дендритные клетки (DC), T-клетки, базофилы, врожденные лимфоидные клетки группы 2 (ILC2) и, совсем недавно установлено, тучные клетки. TSLP является важным регулятором функции врожденных лимфоидных клеток (ILC), непосредственно стимулирует ILC2 при индуцированном врожденном иммунно-опосредованном воспалении дыхательных путей 2-го типа [3, 12, 23].

Рецептор интерлейкина-4 альфа (IL-4Rα) играет важную роль при аллергическом воспалении, что связано с критической ролью IL-4 и его гетеродимерной цепи рецептора, связывающей цитокины, IL-4Rα в организации аллергического ответа. Терапевтические мишени для передачи сигналов IL-4/IL-4Rα были разработаны в качестве многообещающей стратегии лечения аллергических заболеваний, опосредованных Т-хелперами 2-го типа (Th2). Блокада рецептора IL-4α предотвращает сенсибилизацию, благотворно влияя на ключевые иммунологические параметры, такие как секреция иммуноглобулина и цитокинов, сразу после иммунотерапии аллергеном и длительного праймирования иммунной памяти. Препарат дупилумаб, полностью гуманизированное моноклональное антитело IgG4, нацеленное на субъединицу IL-4Rα, ингибирует передачу сигналов IL-4 путем связывания с IL-4Rα. Дупилумаб снижает локальные провоспалительные биомаркеры 2-го типа при аллергических заболеваниях, в том числе при БА [5, 6, 9, 35].

Дисфункция эпителиального барьера, через который проникают аллергены и микробы, приводит к высвобождению цитокинов 2-го типа, которые вызывают аллергическое воспаление и развитие анафилаксии. Филаггрин имеет решающее значение для структуры и функции рогового слоя, который обеспечивает физический барьер, играет важную роль в патогенезе различных аллергических заболеваний. Мутации гена филаггрина (FLG) являются значительным фактором риска аллергических заболеваний, таких как атопический дерматит, астма, аллергический ринит. Кроме того, варианты потери функции гена филаггрина модифицируют влияние грудного вскармливания на риск развития экземы в раннем детстве. Филаггрин широко известен не только как ключевой генетический фактор риска БА, но и модификатор клинического течения БА [9, 26, 31, 39].

Омикс-технологии в диагностике бронхиальной астмы

В лечении БА перспективными представляются такие направления, как генная терапия и монотерапия биологическими препаратами с использованием в диагностике омикс-технологий. Применение тестов на основе антигенов в диагностике БА (component-resolved-diagnostics, CRD, — это мультиплексные анализы молекулярных аллергенов), позволяет клиницистам одновременно обнаруживать несколько аллергенов в одном тесте [17, 23, 32, 36].

Клеточные тесты: тест активации базофилов (BAT), анализ высвобождения гистамина (HRA) и тест активации тучных клеток (MAT) добавляют значительную диагностическую ценность к методам тестирования на основе IgE [12, 18, 23].

Традиционные подходы к лечению атопических заболеваний сосредоточены на лечении пациентов с учетом фенотипа или наблюдаемых характеристик заболевания, однако, несмотря на сходные клинические симптомы и внешний вид, у нескольких пациентов может быть разный ответ на лечение и проявление траектории заболевания. Например, атопические заболевания могут быть симптомами одной и той же патологии. Это наблюдается при атопическом дерматите, который впервые проявляется в младенчестве с прогрессированием до пищевой аллергии, астмы и аллергического ринита [19, 20]. Таким образом, патофизиологическая гетерогенность внутри каждого атопического фенотипа сместила усилия ученых с лечения определенных групп пациентов, основанных на клинических наблюдениях, на выявлении основных механизмов и биомаркеров, что дает возможность лучше ориентироваться в диагностике, лечении и прогнозе у отдельных пациентов. Достигнутый прогресс в биоинформационных технологиях позволил генерировать и анализировать крупномасштабные наборы биологических данных [10, 15, 18, 20, 21, 36].

С персонализированной или точной медициной появление технологий, которые идентифицируют биомаркеры для диагностики или мониторинга эффективности лечения, произвело революцию во многих областях медицины, особенно в диагностике аллергических заболеваний. Сегодня эти технологии обычно называют «омикс-технологиями» (Omics), являющимися важной движущей платформой последних разработок, позволяющие исследовать на молекулярном уровне белки, липиды и малые молекулы, включая бесчисленное множество последовательностей ДНК и РНК. Омикс-технологии предназначены для эмпирического анализа больших наборов патофизиологических данных, включая генетический состав (геномика), эпигенетические модификации (эпигеномика), экспрессию генов и белков (транскриптомика и протеомика соответственно), продукцию метаболитов (метаболомика) и микробиоты (микробиомика). В отличие от традиционных, основанных на гипотезах и редукционистских методах, омический подход к биологическим исследованиям является целостным, интегративным, что помогает характеризовать и количественно определять широкий спектр клеточных компонентов из одного биологического образца с целью выявления сложных закономерностей и ассоциаций, точнее определять эндотипы астмы; принимать решения о лечении с учетом основного патологического механизма, расшифровывать профиль сенсибилизации на молекулярном уровне, прогнозировать ургентные аллергические реакции, оценивать тяжесть состояния, определять объективные показания и противопоказания к назначению аллерген-специфической иммунотерапии, а также максимально индивидуализировать лечение [1, 17, 21, 27, 32, 36].

Терапия бронхиальной астмы. Новое направление

Острую проблему в астмалогии составляет тяжелое течение БА. Тяжелая астма, определяемая критериями ERS/ATS как астма, требующая эскалации до 5-й ступени медикаментозной терапии (высокие дозы ИКС в сочетании со вторым контролирующим средством и/или дополнительной терапией системными кортикостероидами) для поддержания контроля, или астма, которая остается неконтролируемой, несмотря на использование препаратов, рекомендованных в объеме 5-й ступени терапии БА. Побочные эффекты из-за чрезмерной терапии кортикостероидами (часто в результате комбинированной назальной, накожной и/или ингаляционной терапии) признаны основной причиной огромных затрат в здравоохранении. Оптимизации терапии тяжелой астмы (то есть сокращению использования стероидов) в последние десятилетия уделяется значительное внимание с использованием целенаправленных подходов (биологических препаратов) [9, 24, 35, 38].

Глюкокортикоиды в основном используются на всех этапах лечения астмы. В соответствии с опосредованным подавлением стероидами продукции цитокинов Th2-клетками БА в настоящее время считается контролируемым заболеванием, учитывая эффективность и безопасность терапии на основе ИКС. Однако примерно 10 % пациентов с астмой неадекватно реагируют на стероиды и другие существующие терапевтические средства [24].

Нацеливание на активированные клетки, устойчивые к лечению стероидами, можно рассматривать как многообещающую стратегию для решения проблем, которые продолжают препятствовать эффективной терапии астмы.

Недавно обнаружена повышенная экспрессия переносчика аминокислот L-типа (L-typeamino-acid-transporter — LAT1) в активированных Т-клетках. LAT1 регулирует включение различных незаменимых аминокислот в клетки, потенциально способствуя развитию аллергического воспаления, опосредованного Т-клетками. Создание ингибитора LAT1 позволит использовать препарат в лечении БА, включая стероид-резистентные эндотипы [22, 29].

Благодаря разработке и внедрению новых аналитических подходов для оценки биологических проб (анализ микробиома респираторного тракта, эпигенетических факторов) и новых биостатистических методов удалось установить различные эндотипы БА: атопической/неатопической БА и эозинофильной/неэозинофильной БА. В формировании неатопической БА могут участвовать не один, а несколько эндотипов. В основе T2-типа астмы лежит активное вовлечение Th2-клеток и цитокинов 2-го типа, включая IL-4, IL5 и IL-13, вызывающих переключение на класс IgE, рекрутирование эозинофилов в очаги воспаления и продукцию слизи. IgE-опосредованная активация тучных клеток является ключевым каскадом, вызывающим аллергические реакции [11].

В дополнение к клеткам Th2 был идентифицирован другой клеточный источник цитокинов типа 2: аллергены, загрязнители и микроорганизмы, стимулирующие бронхиальные эпителиальные клетки к высвобождению IL-25, IL-33 и стромального лимфопоэтина тимуса (TSLP), которые активируют врожденные лимфоидные клетки группы 2 (ILC2) и, в свою очередь, способствуют высвобождению цитокинов типа 2. В отличие от клеток Th2, стероиды незначительно подавляют ILC2-опосредованную продукцию цитокинов 2-го типа. Эти результаты согласуются со значительной эффективностью биопрепаратов в отношении цитокинов типа 2 у пациентов со стероидорезистентной астмой [25, 30, 37].

Эндотип, отличный от Т2, относится как к пациентам с нейтрофильным, так и малогранулоцитарным воспалительным паттерном дыхательных путей. Детская астма фенотипически более разнообразна и имеет сложную патофизиологию. Астма с преобладанием нейтрофилов — наиболее тяжелый фенотип у детей с плохой реакцией на кортикостероиды [38]. Меньше известно о биомаркерах малогранулоцитарной астмы. Роль биомаркеров в эндотипе, отличном от типа 2, еще предстоит полностью выяснить [24, 34, 38].

Субпопуляции Th-клеток, которые продуцируют цитокины, отличные от 2-го типа, также могут способствовать развитию аллергического воспаления без накопления эозинофилов. Клетки Th17 вовлечены в патологию астмы, отличную от T2, посредством продукции IL-17A, IL-17E и IL-22. Было показано, что IL-17A активируется в дыхательных путях и мокроте пациентов с астмой средней и тяжелой степени. IL-17A стимулируют бронхиальные фибробласты к продукции профибротических цитокинов и непосредственно повышают сократимость гладкой мускулатуры дыхательных путей. Примечательно, что лечение стероидами не подавляет Th17-опосредованные ответы [10, 33].

Поэтому в качестве новой стратегии лечения стероидорезистентной астмы было исследовано потенциальное использование антител против IL-17A и его рецептора. Так, препарат бродалумаб, моноклональное антитело к человеческому рецептору IL-17, одобренное для лечения бляшечного псориаза средней и тяжелой степени, не смог продемонстрировать высокую эффективность у пациентов с астмой средней и тяжелой степени в первом клиническом испытании; однако следует рассмотреть возможность проведения дальнейших исследований с адекватным набором пациентов с Th17-клеточно-зависимым эндотипом [13].

Астма не Т2-типа вызывает острую необходимость в поиске потенциальных мишеней для лекарств, поскольку такие пациенты демонстрируют сниженный ответ на терапию, нацеленную на цитокины 2-го типа.

Проходит клиническое испытание препарат JPH203, который может эффективно подавлять вызванную аллергеном гиперреактивность дыхательных путей и носа. JPH203 также подавляет продукцию IFN-γ активированными Т-клетками человека, что свидетельствует об участии LAT1 в других механизмах устойчивости к стероидам. Фармакологическое ингибирование LAT1 — это новая многообещающая стратегия контроля аллергических и воспалительных заболеваний. Необходимы дальнейшие углубленные исследования JPH203, включая изучение его эффективности, фармакокинетики и лекарственных форм для установления потенциального применения этого препарата в терапии трудноизлечимой астмы [16, 22, 29].

Европейское агентство по лекарственным средствам одобрило несколько биологических препаратов для лечения различных атопических расстройств: дупилумаб-моноклональное антитело IgG4 человека, направленное против α-цепи рецептора IL-4; три продукта против IL-5 (меполизумаб, реслизумаб и бенрализумаб) [6, 9, 35].

Однако выбор биопрепаратов для детей, нуждающихся в терапии в объеме 5-й ступени, ограничен 3 препаратами: омализумабом, дупилумабом и меполизумабом.

K.J. Flores и соавт. [19] заявили, что вполне вероятно, что биопрепараты станут альтернативой операции на пазухах при хроническом риносинусите с полипозом носа, который становится частым сопутствующим заболеванием тяжелой астмы.

Европейская академия аллергологии и клинической иммунологии (European Academy of Allergy & Clinical Immunology — EAACI) недавно выпустила свои рекомендации по использованию биологических препаратов при тяжелой астме. Рекомендации следуют подходу GRADE для каждого заболевания и каждого исхода. Кроме того, предлагается алгоритм управления за использованием биологических препаратов в клинике [13, 18, 29, 35].

В качестве основного будущего направления лечения пациентов с аллергическими заболеваниями рассматриваются подходы, использующие генную терапию [39]. В вакцине PVX108 используются фрагменты белка аллергена, специально сконструированные таким образом, чтобы, избегая влияния на тучные клетки и базофилы, снизить чувствительность иммунной системы. Вакцина исследована на безопасность, и сейчас идет очередной этап клинических испытаний.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В заключение можно отметить, что за последнее десятилетие отмечен необычайный прогресс в раскрытии клеточных и молекулярных механизмов иммунной регуляции. Сегодня особенности аллергии и клинической иммунологии являются частью прецизионной медицины, которая разделяет болезни на конкретные подмножества и диагнозы, на новые варианты таргетной терапии, такие как биологические препараты и малые молекулы. При разработке лекарств в настоящее время происходит переход от использования химических веществ к биологическим. В прошлые десятилетия не было значительных прорывов в лечении пациентов с аллергическими заболеваниями, но сегодня наблюдается успех от применения основных биологических препаратов и новых методов иммунотерапии, специфичных для аллергенов. Важные будущие направления исследований будут включать дополнительные изыскания в разработке новых биологических препаратов, генной, иммунной терапии с применением омикс-технологий.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

ADDITIONAL INFORMATION

Author contribution. Thereby, all authors made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the study.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

About the authors

Zoia V. Nesterenko

St. Petersburg State Pediatric Medical University

Author for correspondence.
Email: zvnesterenko@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9522-897X

MD, PhD, Dr. Sci. (Med.), Professor, Department of Propediatrics Сhildhood Diseases with a Course for Patients General Care

Russian Federation, Saint Petersburg

Olga V. Lagno

St. Petersburg State Pediatric Medical University

Email: olga1526@yandex.ru

MD, PhD, Assistant Professor, Department of Propediatrics Сhildhood Diseases with a Course for Patients General Care

Russian Federation, Saint Petersburg

Evgenii A. Pankov

St. Petersburg State Pediatric Medical University

Email: avas7@mail.ru

MD, PhD, Assistant Professor, Department of Faculty Pediatrics

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files