Опыт лечения преждевременного полового созревания агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона длительного действия

Полный текст

АКТУАЛЬНОСТЬ

Преждевременное половое развитие характеризуется появлением вторичных половых признаков до 8 лет у девочек, до 9 лет у мальчиков. Клинически центральное преждевременное половое созревание (ЦППС) проявляется ускорением физического развития, преждевременным появлением вторичных половых признаков, ранним закрытием зон роста и формированием низкорослости во взрослом возрасте [3, 4].

Терапию агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) пролонгированного действия с целью подавления прогрессирования полового развития и увеличения конечного роста проводят уже более 20 лет. Трипторелин 3,75 мг эффективно подавляет секрецию гонадотропинов и половых стероидных гормонов, что, в свою очередь, приводит к остановке развития вторичных половых признаков и у части пациентов к их регрессу, способствует регуляции поведения пациентов [1, 7, 10].

Условиями терапии агонистов ГнРГ пролонгированного действия являются непрерывность терапии, ведение календаря и соблюдение режима инъекций. Регулярное введение препаратов агонистов ГнРГ пролонгированного действия обусловливает постоянную повышенную концентрацию его в крови, что способствует подавлению секреции гонадотропных гормонов — лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ). Сокращение секреции гонадотропных гормонов гипофиза ведет к снижению продукции половых гормонов в яичниках или яичках. Длительная терапия Трипторелином эффективно позволяет скорректировать костный возраст пациентов и обеспечивает достижение оптимального роста у детей с ЦППС [5, 11, 12].

Доказана обратимость воздействия этой группы препаратов. Нормальное половое созревание происходит через 6–12 мес. после отмены терапии. Обзор научных публикаций последних лет подтверждает эффективность использования Трипторелина у детей с ЦППС [2, 9, 12].

В педиатрической практике уменьшение количества инъекций чрезвычайно важно для улучшения приверженности лечению пациентов. В связи с появлением новых фармакологических форм агонистов ГнРГ пролонгированного действия, таких как Трипторелин 11,25 мг (трипторелина памоат, в пересчете на трипторелин 11,25 мг), и использованием их в педиатрической практике обсуждаются принципы лечения и эффективности терапии ЦППС [7–9].

Цель исследования — оценить эффективность и переносимость Трипторелина 11,25 мг у детей с ЦППС при переводе с Трипторелина 3,75 мг и при старте с терапии Трипторелином 11,25 мг.

Критериями эффективности терапии агонистами ГнРГ пролонгированного действия являются:

• снижение скорости роста до возрастной нормы;
• отсутствие прогрессирования полового развития или регресс вторичных половых признаков;
• увеличение костного возраста (КВ) не более чем на 1 год в течение текущего года;
• базальный уровень ЛГ и эстрадиола (Э2) для девочек, тестостерона (Т) для мальчиков может служить критерием эффективности в случае изначально повышенного уровня этих гормонов.

Через 3–6 мес. от начала терапии в сомнительных случаях проводят пробу с ГнРГ (отсутствие выброса ЛГ во время пробы более 4 ЕД/л) [3].

В Санкт-Петербурге лечение ЦППС агонистами ГнРГ проводят с 2002 г. [1]. Пациенты получали Трипторелин 3,75 мг. С 2016 г. начата терапия Трипторелином 11,25 мг.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В Санкт-Петербурге в настоящее время в регистр орфанных заболеваний с диагнозом ЦППС включены 56 пациентов, все получают Трипторелин 11,25 мг.

Структура диспансерной группы пациентов с ЦППС представлена на рис. 1.

 

Рис. 1. Структура диспансерной группы пациентов с центральным преждевременным половым созреванием в Санкт-Петербурге (%): ЦППС — центральное преждевременное половое созревание; ЦНС — центральная нервная система; ВГКН — врожденная гиперплазия коры надпочечников

Fig. 1. The structure of the dispensary group of patients with CPP in St. Petersburg (%)

 

В 50 % случаев встречается идиопатический вариант ЦППС. Дети с резидуально-органическим поражением центральной нервной системы (ЦНС) составляют 23 % пациентов. На долю опухолей ЦНС (глиомы, астроцитомы хиазмально-селлярной области и дна III желудочка) приходится 7 % всех случаев ЦППС. У 16 % встречается гипоталамическая гамартома, которая представляет собой эктопию гипоталамической ткани, вызванную миграцией нейронов в эмбриональном периоде, и секретирующая ГнРГ. Пациенты, у которых на фоне простой вирильной и неклассической форм врожденной гиперплазии коры надпочечников (ВГКН) развился синдром ЦППС, составляют 4 %.

Для анализа эффективности Трипторелина 11,25 мг были взяты данные амбулаторных карт пациентов с ЦППС за период наблюдения 12 мес.: физикальное обследование с оценкой физического и полового развития; гормональное обследование (базальные уровни ФСГ, ЛГ, Э2, тестостерона за 1–3 дня до плановой инъекции); данные ультразвукового исследования (УЗИ) органов малого таза у девочек; рентгенографии кистей с оценкой КВ.

Проведен анализ результатов наблюдения 10 девочек с идиопатическим ЦППС, получавших терапию Трипторелином 3,75 мг в стандартном режиме 1 раз в 28 дней и переведенных на Трипторелин 11,25 мг 1 раз в 3 мес., и 10 человек с впервые установленным диагнозом ЦППС: 8 девочек и 2 мальчиков, которым был назначен Трипторелин 11,25 мг 1 раз в 3 мес.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

В первую группу вошли пациентки с идиопатическим ЦППС. Возраст начала терапии Трипторелином 3,75 мг у пациентов в среднем составил 6,5 года (±1 год 1 мес.), возраст, когда они обследовались, получая Трипторелин 3,75 мг, — 7 лет 8 мес. (±1 год). Через 6–12 мес. после перевода на терапию Трипторелином 11,25 мг они были обследованы повторно. Клинические признаки прогрессирования пубертата у пациенток отсутствовали. У большинства девочек настроение было стабильным. Родители двух пациенток отмечали усиление эмоциональной лабильности за 2–3 дня перед очередной инъекцией Трипторелина 11,25 мг. В то же время родители трех пациенток указывали на улучшение психоэмоционального состояния детей при переводе на Трипторелин 11,25 мг. Все пациентки чувствовали себя комфортнее при режиме инъекций 1 раз в 3 мес: меньше выражали беспокойство перед очередной инъекцией, спокойнее шли на процедуру в поликлинику.

Средние (М) базальные уровни ЛГ, ФСГ и Э2 как при лечении Трипторелином 3,75 мг, так и при лечении Трипторелином 11,25 мг были сопоставимы (р ≤ 0,001):

М (ЛГ_{3,75 мг}) = 0,92 (±0,79) мМЕ/мл;

М (ЛГ_{11,25 мг}) = 0,44 (±0,47) мМЕ/мл;

М (ФСГ_{3,7 5мг}) = 1,62 (±1,28) мМЕ/мл;

М (ФСГ_{11,25 мг}) = 1,91 (±0,95) мМЕ/мл;

М (Э2_{3,75 мг}) = 13,2 (±12,2) пг/мл;

М (Э2_{11,25 мг}) = 13,6 (±12,8) пг/мл.

У 80 % пациенток первой и второй групп уровень Э2 не превышал 20 пг/мл как при дозе 3,75 мг, так и при дозе 11,25 мг (рис. 2).

 

Рис. 2. Количество пациенток (%), у которых уровни базального эстрадиола не превышали 20 пг/мл при лечении Трипторелином 3,75 мг и 11,25 мг

Fig. 2. The number of patients ( %) whose basal estradiol levels of did not exceed 20 pg / ml when treated with 3.75 mg and 11.25 mg of Triptorelin

 

В первой группе пациенток с идиопатическим ЦППС длина тела матки на терапии Трипторелином 3,75 мг составляла в среднем 28 ± 7,7 мм, через 6–12 мес. лечения Трипторелином 11,25 мг показатели длины тела матки находились в пределах 33,9 ± 5,1 мм. По данным УЗИ органов малого таза у двух пациенток отмечалось увеличение длины матки на 12 и 9 мм, хотя у остальных средние показатели длины матки в группе наблюдения не превысили 34 мм, что является индикатором отсутствия гормональной стимуляции [6].

Вторую группу составили пациенты, у которых терапия начиналась с Трипторелина 11,25 мг: у 4 детей — идиопатическое ЦППС, у 3 детей — ЦППС на фоне резидуально-органического поражения ЦНС, у 1 ребенка 3,5 года — гамартома серого бугра. Представленная когорта пациентов отражает структуру ЦППС. Период наблюдения пациентов составил 6–12 мес.

Клинически отсутствовало прогрессирование вторичных половых признаков. У пациенток с идиопатическим ЦППС уже через 2 мес. произошли изменения в поведенческих реакциях: реже возникали эпизоды перепада настроения, дети стали спокойнее.

Показательны темпы роста до лечения препаратами группы антагонистов ГнРГ и на фоне терапии Трипторелином 11,25 мг: 11,2 ± 3,6 и 5,75 ± 1,5 см/год соответственно, что отвечает критерию эффективности по снижению скорости роста до возрастной нормы.

У большинства детей из первой группы заметных изменений скорости роста при переходе на терапию Трипторелином 11,25 мг с терапии Трипторелина 3,75 мг не наблюдалось, что отражено на рис. 3.

 

Рис. 3. Скорость роста (см/год) при лечении Трипторелином в дозе 3,75 и 11,25 мг

Fig. 3. Growth rate (cm/year) in the treatment of Tryptorelin at a dose of 3.75 mg and 11.25 mg

 

Оценена динамика КВ. Согласно критериям эффективности терапии агонистами ГнРГ прогрессия КВ допустима не более чем 1 год за год лечения. В первой группе у 8 из 10 человек патологической прогрессии КВ отмечено не было. В группе пациентов, стартующих с Трипторелина 11,25 мг, за год наблюдения показатели КВ стабилизировались у 7 из 10 детей.

Базальные уровни ЛГ за 1–3 дня до инъекции Трипторелином 11,25 мг у большинства пациентов второй группы находились в диапазоне 0,47 ± 0,38 мМе/мл. У 6 из 8 пациенток был исходно повышен уровень Э2 (39,4 ± 17,2 пг/мл). На фоне терапии Трипторелином 11,25 мг установлено значительное снижение базального уровня Э2 — 6,05 ± 2,85 пг/мл (р ≤ 0,001).

У одной пациентки с исходно нормальным показателем Э2 был повышен уровень ЛГ (7,49 мМе/мл), через 6 мес. терапии базальный уровень ЛГ был 0,8 мМЕ/мл, а Э2 — 4,2 пг/мл.

Еще у одной пациентки с исходно нормальными уровнями ЛГ (0,58 мМЕ/мл) и Э2 (5 пг/мл) стимулированный уровень ЛГ составил 25 мМЕ/л. На фоне терапии произошел регресс вторичных половых признаков. Через 6 мес. лечения уровень Э2 оказался менее 5 пг/мл, а уровень ЛГ — 0,28 мМЕ/мл.

По данным литературы, базальный уровень ЛГ менее 0,3 мМе/мл свидетельствует об эффективности терапии препаратами агонистами ГнРГ пролонгированного действия [6].

Поскольку прогрессия КВ отсутствовала и размеры матки уменьшились на фоне терапии Трипторелином 11,25 мг, необходимости в проведении повторной стимуляционной пробы не было.

Показательно снижение уровня тестостерона у двух мальчиков с 5,14 до 0,025 нг/мл и с 86,9 до 0,5 нг/мл через 6 мес. от начала лечения Трипторелином 11,25 мг.

Следует сказать о сокращении размеров яичек у мальчиков с 12 до 8 см³ и уменьшении длины матки у девочек с 39,9 ± 6,2 до 34,2 ± 4,4 мм через 12 мес. после начала терапии Трипторелином 11,25 мг.

В первой группе пациенток с идиопатическим ЦППС длина тела матки на терапии Трипторелином 3,75 мг составляла в среднем 28 ± 7,7 мм, через 6–12 мес. лечения Трипторелином 11,25 мг показатели длины тела матки находились в пределах 33,9 ± 5,1 мм. По данным УЗИ органов малого таза у двух девочек отмечалось увеличение длины матки на 12 и 9 мм, хотя у остальных пациенток средние показатели длины матки в группе наблюдения не превысили 34 мм, что является индикатором отсутствия гормональной стимуляции [6].

Если, несмотря на проводимую терапию, пубертат прогрессирует, в зарубежных руководствах рекомендован перевод на инъекции препаратов группы агонистов ГнРГ в дозе 3,75 мг 1 раз в месяц и при отсутствии терапевтического эффекта — увеличение дозы в 2 раза — до 7,5 мг [6]. В Российских клинических рекомендациях в случае недостаточного подавления секреции гонадотропинов указано на возможность увеличения дозы препарата в 2 раза или сокращения интервала между инъекциями до 21 дня [3].

ВЫВОДЫ

Трипторелин 11,25 мг эффективно подавляет секрецию гонадотропина и половых стероидных гормонов, нивелирует ускоренное созревание скелета и в долгосрочном прогнозе определяет профилактику низкорослости.

Мониторинг наблюдения пациентов с ЦППС показал сопоставимую эффективность лечения агонистами ГнРГ пролонгированного действия 3,75 и 11,25 мг. При этом уменьшение числа инъекций при использовании препарата с длительностью действия 3 мес. благотворно влияет на психическое и эмоциональное состояние ребенка, может быть рекомендовано в случае необходимости более редких инъекций.

Об авторах

Ольга Васильевна Лагно

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: olga1526@yandex.ru

канд. мед. наук, доцент, кафедра пропедевтики детских болезней с курсом общего ухода за детьми

Россия, 194100, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская д.2

Мария Евгеньевна Туркунова

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России

Email: 89650505452@mail.ru

аспирант, кафедра педиатрии, эндокринологии и абилитологии ФП и ДПО

Россия, 194100, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская д.2

Елена Борисовна Башнина

ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова» Минздрава России

Email: bashnina@mail.ru

д-р мед. наук, профессор, кафедра эндокринологии им. акад. В.Г. Баранова

Россия, 195015, г. Санкт-Петербург, Кирочная ул., 41

Список литературы

Дополнительные файлы