Development of a new conceptual platform in asthmology. EAACI 2018

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

В 1995 г. под эгидой Национального института сердца, легких и крови (National Heart Lung and Blood Institute — NHLBI) и Всемирной организации здравоохранения создана Глобальная инициатива по борьбе с астмой (Global Initiative for Asthma, GINA). Важнейшим инструментом подготовки руководств GINA стала медицина, основанная на доказательствах. Этот инструмент позволяет критически оценивать достоверность и применимость данных, полученных в ходе рандомизированных контролируемых испытаний, с целью создания клинической базы для диагностики, лечения и прогноза заболевания. GINA пересматривают и дополняют ежегодно. Для выявления факторов, влияющих на возникновение бронхиальной астмы (БА), было проведено огромное количество клинических и иммунологических исследований. В результате в последних редакциях GINA изменено определение БА с введением понятия «гетерогенное заболевание», а также сформулированы новые определения: «неаллергический фенотип БА с поздним дебютом», «БА с фиксированной бронхиальной обструкцией», «БА на фоне ожирения» и т. д., а также определение эндотипа БА, характеризующегося подтипом БА с отличительным патофизиологическим механизмом, определяющим наличие специфических изменений и ответа на проводимую терапию [10].

В 1956 г. во Флоренции была основана Европейская академия аллергии и клинической иммунологии (EAACI), целями которой являются:

• поддержка фундаментальных и клинических исследований;
• сбор, оценка и распространение научной информации;
• работа в качестве научного консультативного органа для других научных, медицинских и политических организаций;
• проведение тренингов и реализация образовательных программ;
• содействие поддержанию высоких стандартов оказания медицинской помощи пациентам с аллергическими заболеваниями и иммунопатологическими состояниями.

В работе последнего конгресса EAACI приняли участие 7553 специалиста из 88 стран. В рамках научной программы были обсуждены фундаментальные вопросы аллергологии и клинической иммунологии:

• актуальные аспекты детской аллергологии;
• молекулярная аллергодиагностика;
• патогенез и современные стратегии терапии БА, пищевой и лекарственной аллергии, аллергических заболеваний кожи и дыхательных путей;
• совершенствование аллерген-специфической иммунотерапии;
• первичная и неотложная специализированная медицинская помощь при аллергии.

Результатом работы конгресса стала новая концепция в аллергологии: понимание сложного патофизиологического процесса возникновения различных феноэндотипов гетерогенной БА, конкретизация подходов в диагностике и лечении, обеспечение клиницистов новыми диагностическими и терапевтическими инструментами, что приближает к основной цели — улучшению качества жизни больных с аллергическими заболеваниями.

ОБЗОР СООБЩЕНИЙ

Понятие «гетерогенность БА» введено с целью объяснения проявлений заболевания с разной выраженностью степени бронхиальной обструкции, разной реакцией на лечение (кортикостероидами, бронходилататорами), различными осложнениями и исходом болезни. В связи с чем современный подход к диагностике БА подразумевает выявление и изучение факторов, способствующих прогрессированию заболевания, к терапии БА — разработку направленного лечения с учетом клинических и патофизиологических вариантов [10, 15].

Многочисленные клинические и иммунологические исследования подтвердили аллергическую концепцию развития БА. Спровоцировать БА могут как факторы внешней среды (экзоаллергены), так и синтезирующиеся в организме вещества (эндоаллергены) с последующим запуском сложнейших механизмов и участием нейроэндокринной, иммунной и респираторной систем [15].

Значительную роль в патогенезе БА играет микробиота дыхательных путей — не только инфекционные агенты, но и продукты их разрушения. В связи с этим выявление инфекционно-зависимой БА на фоне обострения вызывает необходимость решения вопроса об использовании направленной антибактериальной терапии.

1. Martinez (Великобритания) описал варианты микробного и метаболического вариантов развития БА [14], с которыми в своем сообщении ознакомил A. Nieto (Испания).

В метаболический вариант формирования БА вносят свой вклад генетические факторы (с генными локусами ожирения), нарушение обмена полиненасыщенных жирных кислот, ожирение матери, избыточная масса тела плода, ребенка в постнатальном периоде, нарушение роста и функции легочной ткани, системное воспаление при дисфункции Th1-звена и симптомы, ассоциированные с ожирением.

В микробном варианте выделены генетическая основа при микробном и вирусном воздействии на дыхательные пути и формирование у дошкольников бронхиальной обструкции под влиянием колонизирующей респираторный тракт микробиоты на фоне снижения образования интерферонов, при аэроаллергенной сенсибилизации — возникновение атопической формы БА.

Развенчание мифов о стерильности легких, установление роли респираторной микробиоты в формировании легочной патологии благодаря работам P.R. Dickson позволили оценить значимость микроорганизмов в возникновении воспалительных заболеваний дыхательных путей, в том числе в формировании астмы [2, 5, 8, 11].

1. Kraft в своих исследованиях показала значимость участия хронической бактериальной инфекции в развитии и формировании тяжести астмы: уровень контаминации микоплазмами слизистой респираторного тракта коррелировал с тяжестью клинического течения БА, риском обострения и снижением чувствительности к стероидной терапии [12]. Роль хронических инфекций, вызванных Chlamydophila pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae, считает H. Bisgaard, в патогенезе ухудшения течения БА, вызванного этими возбудителями, недооценена. У больных БА с признаками бактериальной инфекции может быть эффективно направленное на эти атипичные микроорганизмы лечение антибиотиками [2].

Доказана роль респираторно-синцитиальной вирусной инфекции (РСВ) в механизмах формирования БА, а также в персистенции воспаления и развитии тяжелого течения БА. Вирусы парагриппа, гриппа, аденовирусы и коронавирусы могут усиливать свистящие хрипы и симптомы БА [7].

В связи с выраженной гетерогенностью БА и необходимостью идентифицировать особенности заболевания в современной астмологии выделяют различные фенотипы и эндотипы БА, которые определяются особенностями взаимодействия генетических и средовых, психических факторов, различаются клиническими проявлениями, спектром биомаркеров, прогнозом и ответом на традиционные и новые терапевтические воздействия.

В следующем сообщении A. Nieto была продемонстрирована модель морфологической, патофизиологической и клинической связи феноэндотипов БА, предложенная I. Agache [1].

Особенность клинического течения БА зависит от возраста, пола, расы больного; времени начала заболевания, связи с курением, физическими нагрузками, коморбидными состояниями.

Большое значение имеет характер воспаления с учетом преобладания тех или иных воспалительных клеточных популяций в мокроте: эозинофильной, нейтрофильной, смешанной, малогранулоцитарной (небольшое равное количество эозинофилов и нейтрофилов).

Течение БА определяет и степень ремоделирования бронхов с гиперплазией бокаловидных желез и увеличением слизи; гиперплазией гладкой мускулатуры бронхов, утолщением мелких отделов дыхательных путей, уменьшением альвеолярной активности и эластина.

Физиологические параметры: снижение показателей функции внешнего дыхания, фиксированная бронхообструкция, высокий уровень коллапса дыхательных путей, быстрое снижение функции легких.

Ответ на лечение: оценка чувствительности к ингаляционным и системным стероидам, антагонистам лейкотриеновых рецепторов, анти-IgЕ-терапии.

Прогностические факторы по витальному риску: «хрупкая», близкая к фатальной, «мягкая» астма.

Исход определяется частотой обострений, склонностью к формированию хронической обструктивной болезни легких, улучшением/ухудшением течения.

Значимость идентификации вариантов течения БА для диагностики, направленного лечения, прогноза трудно переоценить.

Аллергическая астма (наиболее часто встречаемая форма БА) связана с эозинофильным воспалением дыхательных путей, когда выделяемые эозинофилами провоспалительные медиаторы становятся основной причиной воспаления, в том числе приводят к повреждению и потере эпителиальных клеток дыхательных путей, дисфункции холинергических рецепторов, гиперчувствительности, гиперсекреции слизи и к ремоделированию дыхательных путей, что характеризуется фиброзом и отложением коллагена [14].

Иммунологические механизмы, лежащие в основе аллергической формы БА, преимущественно опосредованы дисбалансом Th1 и Th2 с преобладанием Th2-опосредованных иммунных ответов и ассоциированы у большинства детей c атопией, врожденной склонностью к гиперпродукции общего и специфического IgE, снижением функциональной активности T-reg-клеток, формированием эозинофильного варианта воспаления в респираторном тракте. При этой форме БА в основном наблюдаются благоприятное течение заболевания и хороший ответ на кортикостероидную терапию (КС-терапию) [9, 10].

В рамках конгресса был рассмотрен не только аллергический, но и неаллергический вариант БА, когда астма развивается без контакта с каким-либо аллергеном, так как формирование бронхообструкции возможно и без иммунологических нарушений и ведущим фактором является усиление продукции биологически активных веществ, стимулированное неспецифическими неиммунологическими механизмами [9].

В настоящее время при помощи новейших технологий стало возможным выделение неаллергической эозинофильной БА. Для неаллергической эозинофильной БА характерны воспаление с преобладанием эозинофильной инфильтрации дыхательных путей, очень высокий уровень эозинофилов в мокроте, периферической крови; значительное повышение NO в выдыхаемом воздухе, формирование назальных полипов и плохой ответ на КС-терапию.

1. Gaga et al. [9] представили схему дифференциальной диагностики преимущественно аллергической и преимущественно эозинофильной БА.

Преимущественно аллергическая форма:

• раннее начало;
• уровень IgE выше 100 МЕ/мл;
• повышенное содержание NO в выдыхаемом воздухе (30–50 ppb);
• уровень эозинофилов в крови ниже 300 клеток в микролитре.

Преимущественно эозинофильная астма:

• позднее начало;
• уровень IgE ниже 100 МЕ/мл;
• назальные полипы;
• очень большое содержание NO в выдыхаемом воздухе (больше 50 ppb);
• уровень эозинофилов в крови более 300 клеток в микролитре.

Важным отличительным признаком фенотипов БА является определение характера воспаления, прежде всего наличия или отсутствия эозинофилии. Новый успешный подход к терапии БА основан на выделении эозинофильных фенотипов БА. Среди пациентов с трудно поддающейся стандартному лечению астмой процент больных с фенотипом тяжелой эозинофильной неаллергической БА весьма значителен, и все они нуждаются в строго направленном лечении по снижению уровня эозинофилов.

Преимущественно нейтрофильный характер воспаления имеет неэозинофильная (нейтрофильная) астма, что обусловлено постоянной бактериальной колонизацией или опосредованным воздействием инфекционных агентов дыхательных путей. Этот вариант встречается у детей и взрослых с неатопической БА и ассоциирован с тяжелым течением при выраженной деструкции тканей и низким ответом на КС-терапию [17].

Смешанный характер воспаления наблюдается при рефрактерной БА с выраженными нарушениями функции внешнего дыхания, не поддающейся стероидной терапии.

Астма с малогранулоцитарным клеточным вариантом отличается минимальным уровнем воспаления и выраженным ремоделированием (гипертрофией гладкой мускулатуры бронхов, гиперплазией бокаловидных желез, утолщением стенок бронхиол, дисфункцией альвеол) дыхательных путей [16].

Профессор S. Wenzel — известный специалист по гетерогенности астмы — предложила на основании молекулярного эндотипирования в рамках эндотипов Тh2- и Th1-воспаления выделять соответствующие фенотипы: Тh2-тип — аллергическую астму (объединяющую различные варианты БА и эозинофильного воспаления) и не-Th2-тип — астмы с поздним дебютом, ожирением, у курильщиков, нейтрофильную астму у некурящих; астму с малогранулоцитарным воспалением [13, 15–17]. На этой основе H. Renz (Германия) представил современную классификацию БА, предложенную S. Holgate et al. (Великобритания).

Т2-тип — астма, возникающая в детском возрасте:

• аллергическая астма — астма физических усилий;
• эозинофильная астма с поздним началом, аспириновая астма.

Не-Т2-тип — астма, имеющая начало в подростковом возрасте:

• ассоциированная с ожирением;
• ассоциированная с гладкой мускулатурой бронхов;
• ассоциированная с курением.

1. Custovic (Лондон, Великобритания) в своем выступлении проанализировал причины обострений БА. Гиперергический ответ нижних дыхательных путей вызывает:

• вирусная инфекция;
• аллергены;
• загрязненный воздух;
• эндотоксины.

1. Custovic отметил, что 95 % обострений у детей дошкольников связано с вирусной инфекцией, две трети которых приходится на риновирусную инфекцию. У школьников удельный вес вирусов как причинного фактора в развитии обострений БА составляет 85 %, у взрослых — 80 %. A. Custovic подчеркнул значимость обострений БА в клиническом течении этого заболевания и предложил выделить дополнительный фенотип БА, характеризующийся склонностью к обострениям, определить уникальные и общие механизмы развития заболевания, специфичные биомаркеры и проводить направленную терапию [7].
2. Martinez, представляя работы K.F. Chung, обозначил основные причины развития тяжелой астмы у детей [6]:

• нелеченая тяжелая астма из-за несвоевременной диагностики или недоступности терапии;
• трудности, возникшие при лечении БА:
  
  • проблемы с доверием к лечению;
  • неправильное использование лекарственных средств;
  • сохраняющиеся неблагоприятные факторы окружающей среды;
  • коморбидность;
• тяжелая астма, резистентная к лечению.

От 10 до 15 % людей с БА страдают тяжелой астмой — формой заболевания, которую не удается контролировать современными препаратами; несмотря на прием повышенных доз кортикостероидов, ежедневные симптомы сохраняются.

Для преодоления стероидорезистентности больных БА необходимо прежде всего выявить феноэндотип заболевания, определяющий направление терапевтической тактики, в том числе в отношении использования стероидов, и далее проводить направленную терапию (включая биопрепараты):

• препараты бета-2-агонистов ультрадлительного действия;
• модуляторы интерлейкинов (питракинра, лебрикизумаб, реслизумаб);
• антагонисты рецепторов простагландина D2 (февипипрант);
• антитела к тимус-стромальному лимфопоэтину (тезепелумаб);
• ингибитор фосфодиэстеразы (рофлумиласт).

Основные тенденции современной направленной терапии БА (вариант GINA-2018) были изложены на конгрессе E. Hamelmann (Германия) [10].

Ступенчатая терапия, предложенная GINA-2000, составляет основу фармакотерапии БА. В руководстве GINA-2018 появились изменения на первой ступени терапии для детей младше 5 лет. Эксперты рекомендуют рассмотреть возможность в дополнение к симптоматическим средствам начать базисную терапию низкими дозами ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) детям с симптомами интермиттирующей БА на фоне вирусных респираторных заболеваний. Ранее стероидную терапию детям младше 5 лет не рекомендовали.

Если же количество обострений более 3 в году и между обострениями БА также наблюдаются симптомы (примерно каждые 6–8 нед.), то следует перейти к терапии 2-й ступени: ежедневному применению низких доз ИГКС. В качестве дополнительных возможностей терапии рассматривают использование антилейкотриеновых препаратов (АЛП) и интермиттирующих курсов ИГКС, которые ранее не применялись.

На 3-й ступени терапии БА детям младше 5 лет рекомендованы так называемые удвоенные низкие дозы ИГКС как вариант первого выбора и как альтернативный вариант применению низких доз ИГКС в сочетании с АЛП.

Если такая терапия не позволяет контролировать заболевание, то в первую очередь нужно подумать, верно ли поставлен диагноз БА, правильно ли пациент выполняет ингаляции, исключить воздействие причинно-значимых аллергенов и проверить приверженность лечению.

На 4-й ступени терапии необходимо получить консультацию специалиста по детской астме, так как потребуется более интенсивная базисная терапия — высокие дозы ИГКС в сочетании с АЛП и, возможно, короткие курсы системных ГКС.

Лечение БА у детей старше 5 лет тоже претерпело некоторые изменения в GINA-2018, эти изменения касаются лечения БА средней степени тяжести и тяжелой БА.

На 1-й ступени при интермиттирующей БА возможно регулярное использование низких доз ИГКС для предотвращения тяжелых обострений.

На 2-й ступени как предпочтительный вариант предлагают использование низких доз ИГКС, как альтернативный — применение АЛП и низких доз Теофиллина.

С 3-й ступени у детей, как и у взрослых, для достижения контроля возможно применение комбинированных препаратов ИГКС и длительно действующих β₂-агонистов (ДДБА). Комбинацию ИГКС/ДДБА рассматривают как приоритетную терапию на 3-й ступени лечения БА, но только у детей старше 12 лет.

Для детей 6–11 лет предпочтительны средние дозы ИГКС. В качестве дополнительных вариантов эксперты рекомендуют средние/высокие дозы ИГКС или сочетание низких доз ИГКС с АЛП или теофиллинами.

При лечении тяжелой БА у детей старше 6 лет на 4-й ступени терапии предлагают применять средние/высокие дозы ИГКС/ДДБА (с осторожностью у детей до 12 лет) как предпочтительный вариант, а в качестве дополнительной терапии для детей старше 12 лет — тиотропий. Следует отметить, что в РФ и США тиотропий одобрен для лечения БА у детей с 6-летнего возраста. Кроме этого, возможен выбор АЛП или Теофиллина в дополнение к высоким дозам ИГКС.

Пациенты с тяжелой БА составляют относительно небольшую, но сложную для терапии когорту пациентов, зачастую рефрактерных к традиционной терапии. Им показана консультация специалиста по детской астме для уточнения диагноза и подбора фенотип-ориентированной терапии.

Детям старше 12 лет на 5-й ступени возможно назначение моноклональных антител при подтверждении соответствующего фенотипа БА — аллергического или эозинофильного. Более универсальной стратегией контроля БА у детей старше 12 лет на этой ступени является добавление к терапии высокими дозами ИГКС (в том числе в сочетании с ДДБА) тиотропия.

При отсутствии у пациентов значимого эффекта от программной терапии они могут получить значительные терапевтические преимущества путем применения биологической таргетной терапии, нацеленной на блокирование интерлейкина-5 (IL-5), интерлейкина-13 (ИЛ-13) и интерлейкина-4 (ИЛ-4). Применение антиинтерлейкиновых препаратов способствует уменьшению обострения астмы и значительно улучшает контроль заболевания, функцию легких при аллергической или неаллергической эозинофильной астме [4, 6].

Предполагают, что новые биологические препараты на основе моноклональных антител могут перевести лечение астмы в область персонализированной медицины.

Неэозинофильная астма встречается у значительной доли пациентов с не-Th2-астмой. В GINA-2018 рекомендовано в этих случаях применение Тиотропия бромида. Недавно были подтверждены безопасность и эффективность Тиотропия бромида при данном феноэндотипе у детей в возрасте 6–11 лет (исследования VivaTinA-asthma; CanoTinA-asthma) и подростков в возрасте 12–17 лет (исследования RubaTinA-asthma, PensieTinA-asthma). Однако исследования NinoTinA-asthma демонстрируют также эффективность и безопасность препарата у детей раннего и дошкольного возраста (1 года — 5 лет) с устойчивой астмой на стабильной дозе ИКС [10].

Тиотропий является мускариновым антагонистом длительного действия, который приводит к бронходилатации путем блокирования эндогенных рецепторов ацетилхолина в дыхательных путях. В клинических исследованиях доказано, что тиотропий в течение 24 ч сохраняет бронхопротективный эффект против холинергических стимулов и обеспечивает эффективную бронходилатацию. Тиотропий давно одобрен для лечения хронической обструктивной болезни легких, и недавно были доказаны его безопасность и эффективность в борьбе с астмой в качестве дополнительного лечения к терапии ИКС независимо от базовых характеристик и клинических фенотипов. В 2015 г. терапия с добавлением тиотропия была включена в руководство GINA при поэтапном лечении астмы, начиная с 4-й стадии [3].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В материалах конгресса EAACI-2018 была убедительно показана гетерогенность БА и четко определена суть подразделения заболевания на феноэндотипы, что обусловливает необходимость обязательного установления феноэндотипа заболевания для разработки персонализированного терапевтического подхода и позволяет получить:

• больший эффект;
• минимизировать риск обострений, развития фиксированной обструкции дыхательных путей;
• минимизировать риск побочного действия препаратов.

С помощью молекулярных методов исследования была подтверждена роль инфекционных агентов в тяжелом клиническом течении БА и неэффективность общепринятой базисной терапии при развитии воспаления с участием различных патофизиологических процессов; было показано значение различных видов эозинофильного воспаления в развитии неконтролируемого течения БА, требующих разных терапевтических подходов.

На конгрессе была предложена к внедрению новая классификационная структура с указанием биологических маркеров каждого феноэндотипа неконтролируемой БА, внесены изменения в диагностические и лечебные программы БА у детей разного возраста.

Материалы конгресса продемонстрировали эффективность направленной терапии с использованием новых биопрепаратов, спазмолитиков. Благодаря современным концепциям в изучении БА, ее сложных и многозвеньевых патогенетических механизмов, разнообразных клинических проявлений и персональному подходу в диагностике и лечении БА удалось приблизиться к решению актуальной проблемы современной медицины — улучшению качества жизни пациентов, уменьшению числа осложнений, снижению уровня инвалидизации. Последний конгресс EAACI внес значительный вклад в решение этой задачи.

Конфликт интересов отсутствует

About the authors

Zoia V. Nesterenko

St. Petersburg State Pediatric Medical University, Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: zovas@mail.ru

MD, PhD, Dr Med Sci, Professor, Department of Propaedeutics of Children’s Diseases

Russian Federation, 2, Litovskay street, Saint-Peterburg, 194100

Elena M. Bulatova

St. Petersburg State Pediatric Medical University, Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: bulatova2008@gmail.com

MD, PhD, Professor, Head of Department of Propaedeutics of Children’s Diseases

Russian Federation, 2, Litovskay street, Saint-Peterburg, 194100

Olga V. Lagno

St. Petersburg State Pediatric Medical University, Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: Olga1526@yandex.ru

MD, PhD, Department of Propaedeutics of Children’s Diseases

Russian Federation, 2, Litovskay street, Saint-Peterburg, 194100

References

Supplementary files