Формирование новой концептуальной платформы в астмологии. EAACI-2018
- Авторы: Нестеренко З.В.1, Булатова Е.М.1, Лагно О.В.1
-
Учреждения:
- ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России
- Выпуск: Том 10, № 4 (2019)
- Страницы: 103-110
- Раздел: Отчеты о конференциях и конгрессах
- URL: https://journals.eco-vector.com/pediatr/article/view/18559
- DOI: https://doi.org/10.17816/PED104103-110
- ID: 18559
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Бронхиальная астма остается одной из самых значимых медико-социальных проблем современной медицины. Несмотря на существенные усилия, предпринимаемые во всем мире по улучшению качества диагностики и лечения бронхиальной астмы, рост заболеваемости продолжается. Существующие методы лечения бронхиальной астмы не позволяют половине больных контролировать заболевание, что сопряжено с высоким риском развития обострений. Современный менеджмент бронхиальной астмы требует глубокого анализа факторов, обусловливающих прогрессирование заболевания и развитие обострений. Настоящая публикация — кумулятивный обзор материалов, представленных по проблеме бронхиальной астмы на последнем конгрессе Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии, состоявшемся 26–30 мая 2018 г. в Мюнхене. В статье использованы материалы выступлений ведущих зарубежных специалистов в области аллергологии и клинической иммунологии. В сообщениях известных специалистов в области диагностики и лечения бронхиальной астмы изложены современные взгляды на проблему этой распространенной патологии, заболеваемость которой продолжает увеличиваться, особенно в детской популяции. Опираясь на последние достижения в области молекулярной аллергологии, клинической иммунологии, ученым удалось убедительно доказать гетерогенность бронхиальной астмы, необходимость применения новых диагностических и терапевтических методик: биомаркеров для установления феноэндотипа заболевания с назначением таргетного индивидуализированного лечения каждого пациента и биопрепаратов. Внимание специалистов было акцентировано на изучении особенностей возникновения и клинического течения неконтролируемой бронхиальной астмы, на внедрении новой классификационной структуры с указанием биологических маркеров каждого феноэндотипа неконтролируемой бронхиальной астмы. Представлен корректированный вариант GINA с пересмотром терапевтической тактики, в том числе у детей. Конгресс EAACI (2018) внес значительный вклад в совершенствование диагностики и лечения бронхиальной астмы, что позволит направленно и эффективно лечить пациентов с различными вариантами клинического течения этого заболевании, улучшить качество их жизни, уменьшить число осложнений и снизить уровень инвалидизации
Ключевые слова
Полный текст
ВВЕДЕНИЕ
В 1995 г. под эгидой Национального института сердца, легких и крови (National Heart Lung and Blood Institute — NHLBI) и Всемирной организации здравоохранения создана Глобальная инициатива по борьбе с астмой (Global Initiative for Asthma, GINA). Важнейшим инструментом подготовки руководств GINA стала медицина, основанная на доказательствах. Этот инструмент позволяет критически оценивать достоверность и применимость данных, полученных в ходе рандомизированных контролируемых испытаний, с целью создания клинической базы для диагностики, лечения и прогноза заболевания. GINA пересматривают и дополняют ежегодно. Для выявления факторов, влияющих на возникновение бронхиальной астмы (БА), было проведено огромное количество клинических и иммунологических исследований. В результате в последних редакциях GINA изменено определение БА с введением понятия «гетерогенное заболевание», а также сформулированы новые определения: «неаллергический фенотип БА с поздним дебютом», «БА с фиксированной бронхиальной обструкцией», «БА на фоне ожирения» и т. д., а также определение эндотипа БА, характеризующегося подтипом БА с отличительным патофизиологическим механизмом, определяющим наличие специфических изменений и ответа на проводимую терапию [10].
В 1956 г. во Флоренции была основана Европейская академия аллергии и клинической иммунологии (EAACI), целями которой являются:
- поддержка фундаментальных и клинических исследований;
- сбор, оценка и распространение научной информации;
- работа в качестве научного консультативного органа для других научных, медицинских и политических организаций;
- проведение тренингов и реализация образовательных программ;
- содействие поддержанию высоких стандартов оказания медицинской помощи пациентам с аллергическими заболеваниями и иммунопатологическими состояниями.
В работе последнего конгресса EAACI приняли участие 7553 специалиста из 88 стран. В рамках научной программы были обсуждены фундаментальные вопросы аллергологии и клинической иммунологии:
- актуальные аспекты детской аллергологии;
- молекулярная аллергодиагностика;
- патогенез и современные стратегии терапии БА, пищевой и лекарственной аллергии, аллергических заболеваний кожи и дыхательных путей;
- совершенствование аллерген-специфической иммунотерапии;
- первичная и неотложная специализированная медицинская помощь при аллергии.
Результатом работы конгресса стала новая концепция в аллергологии: понимание сложного патофизиологического процесса возникновения различных феноэндотипов гетерогенной БА, конкретизация подходов в диагностике и лечении, обеспечение клиницистов новыми диагностическими и терапевтическими инструментами, что приближает к основной цели — улучшению качества жизни больных с аллергическими заболеваниями.
ОБЗОР СООБЩЕНИЙ
Понятие «гетерогенность БА» введено с целью объяснения проявлений заболевания с разной выраженностью степени бронхиальной обструкции, разной реакцией на лечение (кортикостероидами, бронходилататорами), различными осложнениями и исходом болезни. В связи с чем современный подход к диагностике БА подразумевает выявление и изучение факторов, способствующих прогрессированию заболевания, к терапии БА — разработку направленного лечения с учетом клинических и патофизиологических вариантов [10, 15].
Многочисленные клинические и иммунологические исследования подтвердили аллергическую концепцию развития БА. Спровоцировать БА могут как факторы внешней среды (экзоаллергены), так и синтезирующиеся в организме вещества (эндоаллергены) с последующим запуском сложнейших механизмов и участием нейроэндокринной, иммунной и респираторной систем [15].
Значительную роль в патогенезе БА играет микробиота дыхательных путей — не только инфекционные агенты, но и продукты их разрушения. В связи с этим выявление инфекционно-зависимой БА на фоне обострения вызывает необходимость решения вопроса об использовании направленной антибактериальной терапии.
- Martinez (Великобритания) описал варианты микробного и метаболического вариантов развития БА [14], с которыми в своем сообщении ознакомил A. Nieto (Испания).
В метаболический вариант формирования БА вносят свой вклад генетические факторы (с генными локусами ожирения), нарушение обмена полиненасыщенных жирных кислот, ожирение матери, избыточная масса тела плода, ребенка в постнатальном периоде, нарушение роста и функции легочной ткани, системное воспаление при дисфункции Th1-звена и симптомы, ассоциированные с ожирением.
В микробном варианте выделены генетическая основа при микробном и вирусном воздействии на дыхательные пути и формирование у дошкольников бронхиальной обструкции под влиянием колонизирующей респираторный тракт микробиоты на фоне снижения образования интерферонов, при аэроаллергенной сенсибилизации — возникновение атопической формы БА.
Развенчание мифов о стерильности легких, установление роли респираторной микробиоты в формировании легочной патологии благодаря работам P.R. Dickson позволили оценить значимость микроорганизмов в возникновении воспалительных заболеваний дыхательных путей, в том числе в формировании астмы [2, 5, 8, 11].
- Kraft в своих исследованиях показала значимость участия хронической бактериальной инфекции в развитии и формировании тяжести астмы: уровень контаминации микоплазмами слизистой респираторного тракта коррелировал с тяжестью клинического течения БА, риском обострения и снижением чувствительности к стероидной терапии [12]. Роль хронических инфекций, вызванных Chlamydophila pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae, считает H. Bisgaard, в патогенезе ухудшения течения БА, вызванного этими возбудителями, недооценена. У больных БА с признаками бактериальной инфекции может быть эффективно направленное на эти атипичные микроорганизмы лечение антибиотиками [2].
Доказана роль респираторно-синцитиальной вирусной инфекции (РСВ) в механизмах формирования БА, а также в персистенции воспаления и развитии тяжелого течения БА. Вирусы парагриппа, гриппа, аденовирусы и коронавирусы могут усиливать свистящие хрипы и симптомы БА [7].
В связи с выраженной гетерогенностью БА и необходимостью идентифицировать особенности заболевания в современной астмологии выделяют различные фенотипы и эндотипы БА, которые определяются особенностями взаимодействия генетических и средовых, психических факторов, различаются клиническими проявлениями, спектром биомаркеров, прогнозом и ответом на традиционные и новые терапевтические воздействия.
В следующем сообщении A. Nieto была продемонстрирована модель морфологической, патофизиологической и клинической связи феноэндотипов БА, предложенная I. Agache [1].
Особенность клинического течения БА зависит от возраста, пола, расы больного; времени начала заболевания, связи с курением, физическими нагрузками, коморбидными состояниями.
Большое значение имеет характер воспаления с учетом преобладания тех или иных воспалительных клеточных популяций в мокроте: эозинофильной, нейтрофильной, смешанной, малогранулоцитарной (небольшое равное количество эозинофилов и нейтрофилов).
Течение БА определяет и степень ремоделирования бронхов с гиперплазией бокаловидных желез и увеличением слизи; гиперплазией гладкой мускулатуры бронхов, утолщением мелких отделов дыхательных путей, уменьшением альвеолярной активности и эластина.
Физиологические параметры: снижение показателей функции внешнего дыхания, фиксированная бронхообструкция, высокий уровень коллапса дыхательных путей, быстрое снижение функции легких.
Ответ на лечение: оценка чувствительности к ингаляционным и системным стероидам, антагонистам лейкотриеновых рецепторов, анти-IgЕ-терапии.
Прогностические факторы по витальному риску: «хрупкая», близкая к фатальной, «мягкая» астма.
Исход определяется частотой обострений, склонностью к формированию хронической обструктивной болезни легких, улучшением/ухудшением течения.
Значимость идентификации вариантов течения БА для диагностики, направленного лечения, прогноза трудно переоценить.
Аллергическая астма (наиболее часто встречаемая форма БА) связана с эозинофильным воспалением дыхательных путей, когда выделяемые эозинофилами провоспалительные медиаторы становятся основной причиной воспаления, в том числе приводят к повреждению и потере эпителиальных клеток дыхательных путей, дисфункции холинергических рецепторов, гиперчувствительности, гиперсекреции слизи и к ремоделированию дыхательных путей, что характеризуется фиброзом и отложением коллагена [14].
Иммунологические механизмы, лежащие в основе аллергической формы БА, преимущественно опосредованы дисбалансом Th1 и Th2 с преобладанием Th2-опосредованных иммунных ответов и ассоциированы у большинства детей c атопией, врожденной склонностью к гиперпродукции общего и специфического IgE, снижением функциональной активности T-reg-клеток, формированием эозинофильного варианта воспаления в респираторном тракте. При этой форме БА в основном наблюдаются благоприятное течение заболевания и хороший ответ на кортикостероидную терапию (КС-терапию) [9, 10].
В рамках конгресса был рассмотрен не только аллергический, но и неаллергический вариант БА, когда астма развивается без контакта с каким-либо аллергеном, так как формирование бронхообструкции возможно и без иммунологических нарушений и ведущим фактором является усиление продукции биологически активных веществ, стимулированное неспецифическими неиммунологическими механизмами [9].
В настоящее время при помощи новейших технологий стало возможным выделение неаллергической эозинофильной БА. Для неаллергической эозинофильной БА характерны воспаление с преобладанием эозинофильной инфильтрации дыхательных путей, очень высокий уровень эозинофилов в мокроте, периферической крови; значительное повышение NO в выдыхаемом воздухе, формирование назальных полипов и плохой ответ на КС-терапию.
- Gaga et al. [9] представили схему дифференциальной диагностики преимущественно аллергической и преимущественно эозинофильной БА.
Преимущественно аллергическая форма:
- раннее начало;
- уровень IgE выше 100 МЕ/мл;
- повышенное содержание NO в выдыхаемом воздухе (30–50 ppb);
- уровень эозинофилов в крови ниже 300 клеток в микролитре.
Преимущественно эозинофильная астма:
- позднее начало;
- уровень IgE ниже 100 МЕ/мл;
- назальные полипы;
- очень большое содержание NO в выдыхаемом воздухе (больше 50 ppb);
- уровень эозинофилов в крови более 300 клеток в микролитре.
Важным отличительным признаком фенотипов БА является определение характера воспаления, прежде всего наличия или отсутствия эозинофилии. Новый успешный подход к терапии БА основан на выделении эозинофильных фенотипов БА. Среди пациентов с трудно поддающейся стандартному лечению астмой процент больных с фенотипом тяжелой эозинофильной неаллергической БА весьма значителен, и все они нуждаются в строго направленном лечении по снижению уровня эозинофилов.
Преимущественно нейтрофильный характер воспаления имеет неэозинофильная (нейтрофильная) астма, что обусловлено постоянной бактериальной колонизацией или опосредованным воздействием инфекционных агентов дыхательных путей. Этот вариант встречается у детей и взрослых с неатопической БА и ассоциирован с тяжелым течением при выраженной деструкции тканей и низким ответом на КС-терапию [17].
Смешанный характер воспаления наблюдается при рефрактерной БА с выраженными нарушениями функции внешнего дыхания, не поддающейся стероидной терапии.
Астма с малогранулоцитарным клеточным вариантом отличается минимальным уровнем воспаления и выраженным ремоделированием (гипертрофией гладкой мускулатуры бронхов, гиперплазией бокаловидных желез, утолщением стенок бронхиол, дисфункцией альвеол) дыхательных путей [16].
Профессор S. Wenzel — известный специалист по гетерогенности астмы — предложила на основании молекулярного эндотипирования в рамках эндотипов Тh2- и Th1-воспаления выделять соответствующие фенотипы: Тh2-тип — аллергическую астму (объединяющую различные варианты БА и эозинофильного воспаления) и не-Th2-тип — астмы с поздним дебютом, ожирением, у курильщиков, нейтрофильную астму у некурящих; астму с малогранулоцитарным воспалением [13, 15–17]. На этой основе H. Renz (Германия) представил современную классификацию БА, предложенную S. Holgate et al. (Великобритания).
Т2-тип — астма, возникающая в детском возрасте:
- аллергическая астма — астма физических усилий;
- эозинофильная астма с поздним началом, аспириновая астма.
Не-Т2-тип — астма, имеющая начало в подростковом возрасте:
- ассоциированная с ожирением;
- ассоциированная с гладкой мускулатурой бронхов;
- ассоциированная с курением.
- Custovic (Лондон, Великобритания) в своем выступлении проанализировал причины обострений БА. Гиперергический ответ нижних дыхательных путей вызывает:
- вирусная инфекция;
- аллергены;
- загрязненный воздух;
- эндотоксины.
- Custovic отметил, что 95 % обострений у детей дошкольников связано с вирусной инфекцией, две трети которых приходится на риновирусную инфекцию. У школьников удельный вес вирусов как причинного фактора в развитии обострений БА составляет 85 %, у взрослых — 80 %. A. Custovic подчеркнул значимость обострений БА в клиническом течении этого заболевания и предложил выделить дополнительный фенотип БА, характеризующийся склонностью к обострениям, определить уникальные и общие механизмы развития заболевания, специфичные биомаркеры и проводить направленную терапию [7].
- Martinez, представляя работы K.F. Chung, обозначил основные причины развития тяжелой астмы у детей [6]:
- нелеченая тяжелая астма из-за несвоевременной диагностики или недоступности терапии;
- трудности, возникшие при лечении БА:
- проблемы с доверием к лечению;
- неправильное использование лекарственных средств;
- сохраняющиеся неблагоприятные факторы окружающей среды;
- коморбидность;
- тяжелая астма, резистентная к лечению.
От 10 до 15 % людей с БА страдают тяжелой астмой — формой заболевания, которую не удается контролировать современными препаратами; несмотря на прием повышенных доз кортикостероидов, ежедневные симптомы сохраняются.
Для преодоления стероидорезистентности больных БА необходимо прежде всего выявить феноэндотип заболевания, определяющий направление терапевтической тактики, в том числе в отношении использования стероидов, и далее проводить направленную терапию (включая биопрепараты):
- препараты бета-2-агонистов ультрадлительного действия;
- модуляторы интерлейкинов (питракинра, лебрикизумаб, реслизумаб);
- антагонисты рецепторов простагландина D2 (февипипрант);
- антитела к тимус-стромальному лимфопоэтину (тезепелумаб);
- ингибитор фосфодиэстеразы (рофлумиласт).
Основные тенденции современной направленной терапии БА (вариант GINA-2018) были изложены на конгрессе E. Hamelmann (Германия) [10].
Ступенчатая терапия, предложенная GINA-2000, составляет основу фармакотерапии БА. В руководстве GINA-2018 появились изменения на первой ступени терапии для детей младше 5 лет. Эксперты рекомендуют рассмотреть возможность в дополнение к симптоматическим средствам начать базисную терапию низкими дозами ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) детям с симптомами интермиттирующей БА на фоне вирусных респираторных заболеваний. Ранее стероидную терапию детям младше 5 лет не рекомендовали.
Если же количество обострений более 3 в году и между обострениями БА также наблюдаются симптомы (примерно каждые 6–8 нед.), то следует перейти к терапии 2-й ступени: ежедневному применению низких доз ИГКС. В качестве дополнительных возможностей терапии рассматривают использование антилейкотриеновых препаратов (АЛП) и интермиттирующих курсов ИГКС, которые ранее не применялись.
На 3-й ступени терапии БА детям младше 5 лет рекомендованы так называемые удвоенные низкие дозы ИГКС как вариант первого выбора и как альтернативный вариант применению низких доз ИГКС в сочетании с АЛП.
Если такая терапия не позволяет контролировать заболевание, то в первую очередь нужно подумать, верно ли поставлен диагноз БА, правильно ли пациент выполняет ингаляции, исключить воздействие причинно-значимых аллергенов и проверить приверженность лечению.
На 4-й ступени терапии необходимо получить консультацию специалиста по детской астме, так как потребуется более интенсивная базисная терапия — высокие дозы ИГКС в сочетании с АЛП и, возможно, короткие курсы системных ГКС.
Лечение БА у детей старше 5 лет тоже претерпело некоторые изменения в GINA-2018, эти изменения касаются лечения БА средней степени тяжести и тяжелой БА.
На 1-й ступени при интермиттирующей БА возможно регулярное использование низких доз ИГКС для предотвращения тяжелых обострений.
На 2-й ступени как предпочтительный вариант предлагают использование низких доз ИГКС, как альтернативный — применение АЛП и низких доз Теофиллина.
С 3-й ступени у детей, как и у взрослых, для достижения контроля возможно применение комбинированных препаратов ИГКС и длительно действующих β2-агонистов (ДДБА). Комбинацию ИГКС/ДДБА рассматривают как приоритетную терапию на 3-й ступени лечения БА, но только у детей старше 12 лет.
Для детей 6–11 лет предпочтительны средние дозы ИГКС. В качестве дополнительных вариантов эксперты рекомендуют средние/высокие дозы ИГКС или сочетание низких доз ИГКС с АЛП или теофиллинами.
При лечении тяжелой БА у детей старше 6 лет на 4-й ступени терапии предлагают применять средние/высокие дозы ИГКС/ДДБА (с осторожностью у детей до 12 лет) как предпочтительный вариант, а в качестве дополнительной терапии для детей старше 12 лет — тиотропий. Следует отметить, что в РФ и США тиотропий одобрен для лечения БА у детей с 6-летнего возраста. Кроме этого, возможен выбор АЛП или Теофиллина в дополнение к высоким дозам ИГКС.
Пациенты с тяжелой БА составляют относительно небольшую, но сложную для терапии когорту пациентов, зачастую рефрактерных к традиционной терапии. Им показана консультация специалиста по детской астме для уточнения диагноза и подбора фенотип-ориентированной терапии.
Детям старше 12 лет на 5-й ступени возможно назначение моноклональных антител при подтверждении соответствующего фенотипа БА — аллергического или эозинофильного. Более универсальной стратегией контроля БА у детей старше 12 лет на этой ступени является добавление к терапии высокими дозами ИГКС (в том числе в сочетании с ДДБА) тиотропия.
При отсутствии у пациентов значимого эффекта от программной терапии они могут получить значительные терапевтические преимущества путем применения биологической таргетной терапии, нацеленной на блокирование интерлейкина-5 (IL-5), интерлейкина-13 (ИЛ-13) и интерлейкина-4 (ИЛ-4). Применение антиинтерлейкиновых препаратов способствует уменьшению обострения астмы и значительно улучшает контроль заболевания, функцию легких при аллергической или неаллергической эозинофильной астме [4, 6].
Предполагают, что новые биологические препараты на основе моноклональных антител могут перевести лечение астмы в область персонализированной медицины.
Неэозинофильная астма встречается у значительной доли пациентов с не-Th2-астмой. В GINA-2018 рекомендовано в этих случаях применение Тиотропия бромида. Недавно были подтверждены безопасность и эффективность Тиотропия бромида при данном феноэндотипе у детей в возрасте 6–11 лет (исследования VivaTinA-asthma; CanoTinA-asthma) и подростков в возрасте 12–17 лет (исследования RubaTinA-asthma, PensieTinA-asthma). Однако исследования NinoTinA-asthma демонстрируют также эффективность и безопасность препарата у детей раннего и дошкольного возраста (1 года — 5 лет) с устойчивой астмой на стабильной дозе ИКС [10].
Тиотропий является мускариновым антагонистом длительного действия, который приводит к бронходилатации путем блокирования эндогенных рецепторов ацетилхолина в дыхательных путях. В клинических исследованиях доказано, что тиотропий в течение 24 ч сохраняет бронхопротективный эффект против холинергических стимулов и обеспечивает эффективную бронходилатацию. Тиотропий давно одобрен для лечения хронической обструктивной болезни легких, и недавно были доказаны его безопасность и эффективность в борьбе с астмой в качестве дополнительного лечения к терапии ИКС независимо от базовых характеристик и клинических фенотипов. В 2015 г. терапия с добавлением тиотропия была включена в руководство GINA при поэтапном лечении астмы, начиная с 4-й стадии [3].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В материалах конгресса EAACI-2018 была убедительно показана гетерогенность БА и четко определена суть подразделения заболевания на феноэндотипы, что обусловливает необходимость обязательного установления феноэндотипа заболевания для разработки персонализированного терапевтического подхода и позволяет получить:
- больший эффект;
- минимизировать риск обострений, развития фиксированной обструкции дыхательных путей;
- минимизировать риск побочного действия препаратов.
С помощью молекулярных методов исследования была подтверждена роль инфекционных агентов в тяжелом клиническом течении БА и неэффективность общепринятой базисной терапии при развитии воспаления с участием различных патофизиологических процессов; было показано значение различных видов эозинофильного воспаления в развитии неконтролируемого течения БА, требующих разных терапевтических подходов.
На конгрессе была предложена к внедрению новая классификационная структура с указанием биологических маркеров каждого феноэндотипа неконтролируемой БА, внесены изменения в диагностические и лечебные программы БА у детей разного возраста.
Материалы конгресса продемонстрировали эффективность направленной терапии с использованием новых биопрепаратов, спазмолитиков. Благодаря современным концепциям в изучении БА, ее сложных и многозвеньевых патогенетических механизмов, разнообразных клинических проявлений и персональному подходу в диагностике и лечении БА удалось приблизиться к решению актуальной проблемы современной медицины — улучшению качества жизни пациентов, уменьшению числа осложнений, снижению уровня инвалидизации. Последний конгресс EAACI внес значительный вклад в решение этой задачи.
Конфликт интересов отсутствует
Об авторах
Зоя Васильевна Нестеренко
ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России
Автор, ответственный за переписку.
Email: zovas@mail.ru
д-р мед. наук, профессор, кафедра пропедевтики детских болезней с курсом общего ухода за детьми
Россия, 194100, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская д.2Елена Марковна Булатова
ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России
Email: bulatova2008@gmail.com
д-р мед. наук, профессор, заведующая кафедрой пропедевтики детских болезней с курсом общего ухода за детьми, главный внештатный педиатр Минздрава России в Северо-Западном федеральном округе, главный специалист по питанию детей Комитета по здравоохранению Правительства Санкт-Петербурга и СЗФО
Россия, 194100, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская д.2Ольга Васильевна Лагно
ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России
Email: Olga1526@yandex.ru
канд. мед. наук, доцент, кафедра пропедевтики детских болезней с курсом общего ухода за детьми
Россия, 194100, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская д.2Список литературы
- Agache I, Akdis C, Jutel M, Virchow JC. Untangling asthma phenotypes and endotypes. Allergy. 2012;67(7):835-846. https://doi.org/10.1111/j.1398-9995.2012.02832.x.
- Bisgaard H, Hermansen MN, Buchvald F, et al. Childhood asthma after bacterial colonization of the airway in neonates. N Engl J Med. 2007;357(15):1487-95. https://doi.org/10.1056/NEJMoa052632.
- Buels KS, Jacoby DB, Fryer AD. Non-bronchodilating mechanisms of tiotropium prevent airway hyperreactivity in a guinea-pig model of allergic asthma. Br J Pharmacol. 2012;165(5):1501-1514. https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.2011.01632.x.
- Buhl R, Humbert M, Bjermer L, et al. Severe eosinophilic asthma: a roadmap to consensus. Eur Respir J. 2017;49(5). pii: 1700634. https://doi.org/10.1183/13993003.00634-2017.
- Charlson ES, Bittinger K, Haas AR, et al. Topographical continuity of bacterial populations in the healthy human respiratory tract. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184(8):957-963. https://doi.org/10.1164/rccm.201104-0655OC.
- Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J. 2014;43(2):343-73. https://doi.org/10.1183/09031936.00064614.
- Custovic A, Simpson A, Bardin PG, Le Souëf P. Allergy is an important factor in asthma exacerbation: a pro/con debate. Respirology. 2010;15(7):1021-1027. https://doi.org/10.1111/j.1440-1843.2010.01826.x.
- Dickson RP, Erb-Downward JR, Freeman CM, et al. Spatial variation in the healthy human lung microbiome and the adapted island model of lung biogeography. Ann Am Thorac Soc. 2015;12(6):821-830. https://doi.org/10.1513/AnnalsATS.201501-029OC.
- Gaga M, Zervas E, Gibson PG. Allergic and non-allergic factors in severe asthma. Eur Respir Mon. 2011;51: 107-19. https://doi.org/10.1183/1025448x. 10001210.
- Rothe T, Spagnolo P, Bridevaux PO, et al. Diagnosis and management of asthma – the swiss guidelines. Respiration. 2018;95(5):364-380. https://doi.org/10.1159/000486797.
- Hilty M, Burke C, Pedro H, et al. Disordered microbial communities in asthmatic airways. PLoS One. 2010;5(1): e8578. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0008578.
- Kraft M, Cassell GH, Pak J, Martin RJ. Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae in asthma: effect of clarithromycin. Chest. 2002;121(6):1782-8. https://doi.org/10.1378/chest.121.6.1782.
- Kuo CS, Pavlidis S, Loza M, et al. T-helper cell type 2 (Th2) and non-Th2 molecular phenotypes of asthma using sputum transcriptomics in U-BIOPRED. Eur Respir J. 2017;49(2). pii: 1602135. https://doi.org/10.1183/13993003.02135-2016.
- Martinez FD. Early-life origins of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2016;375(9):871-8. https://doi.org/10.1056/NEJMra1603287.
- Moore WC, Fitzpatrick AM, Li X, et al. Clinical heterogeneity in the severe asthma research program. Ann Am Thorac Soc. 2013;10 Suppl: S118-124. https://doi.org/10.1513/AnnalsATS.201309-307AW.
- Wenzel S. Severe asthma: from characteristics to phenotypes to endotypes. Clin Exp Allergy. 2012;42(5):650-658. https://doi.org/10.1111/j.1365-2222.2011.03929.x.
- Wood LG, Baines KJ, Fu J, et al. The neutrophilic inflammatory phenotype is associated with systemic inflammation in asthma. Chest. 2012;142(1):86-93. https://doi.org/10.1378/chest.11-1838.
Дополнительные файлы
![](/img/style/loading.gif)