Врожденная натриевая диарея

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Врожденная натриевая диарея (P78.3 по МКБ 10) — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с нарушением транспортного белка, обеспечивающего обмен иона натрия на ион водорода в энтероците [14].

Впервые 2 спорадических случая врожденной натриевой диареи были описаны в 1985 г. [18,  32]. В последующие годы в литературе появились сообщения о новых пациентах [2, 23, 26, 31, 34, 40,  41] из разных стран. Была выявлена клиническая и генетическая гетерогенность заболевания. Доказано, что мутации в 3 генах, SPINT2 (ингибитор сериновой пептидазы, тип Kуница (Kunitz); локализация 19q13.2; код OMIM 270420, большинство описанных случаев), GUCY2C (рецептор гуанилатциклазы; локализация 12q12.3; код OMIM 601330) и SLC9A3 (переносчика Na⁺/H⁺ семейства 9; локализация 5p15.33; код OMIM 616868), могут вызвать врожденную натриевую диарею [23, 26, 31, 40, 42, 45]. Синдромная и несиндромальная формы врожденной диареи натрия были идентифицированы в 2009 г. К настоящему времени установлено, что врожденная натриевая диарея представляет собой нарушение всасывания натрия, которое обусловлено нарушением работы кишечного натрий-протонного «насоса» при несиндромальной форме и эпителиальных натриевых каналов при синдромальной форме [33].

Частота заболевания неизвестна, поскольку оно встречается редко, всего к настоящему времени описано только 50 случаев.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

Выделяют классическую (несиндромную) и синдромную формы заболевания. Классическая форма врожденной натриевой диареи проявляется полигидрамнионом, выраженной секреторной диареей, тяжелым метаболическим ацидозом, щелочным рН кала >7,5 и гипонатриемией. Доказанными причинами развития этой формы являются мутации в генах SLC9A3 и GUCY2C. Синдромная форма врожденной натриевой диареи с хоанальной и/или анальной атрезией, гипертелоризмом и эрозиями роговицы связана с мутациями SPINT2, кодирующего ингибитор серинпротеазы [33].

Для понимания патогенеза заболевания следует вспомнить, что за поглощение Na⁺ и воды из желудочно-кишечного тракта ответственны несколько взаимосвязанных механизмов. Постпрандиальная абсорбция Na⁺ в тонкой кишке стимулируется Na⁺-зависимыми глюкозными и аминокислотными переносчиками, тогда как два других ключевых, не зависящих от нутриента, механизма в тонкой и толстой кишке включают электронейтральный апикальный Na⁺/H⁺-обмен (NHE) и ENaC. NHE, опосредованный в основном апикальной изоформой NHE3, отвечает за абсорбцию NaCl и бикарбоната посредством связанного обмена Na⁺/H⁺ и Cl^–/HCO₃^– (или Cl^–/OH^–). Последний механизм опосредуется PAT1 (SLC26A6) и подавляется (DRA; SLC26A3). Электрогенное поглощение Na⁺, переносимое эпителиальными каналами Na⁺ (ENaC, состоящим из субъединиц α-, β-, γ-ENaC), происходит в поверхностном эпителии и верхних криптах дистальной ободочной кишки. Все эти транспортные механизмы требуют благоприятного электрохимического градиента, поддерживаемого базолатеральными Na⁺/K⁺-АТФазой, Cl^–-каналами (апикальный CFTR и базолатеральный CLC-2) и K⁺-каналами.

Из-за того что концентрация натрия в химусе в норме составляет около 142 мэкв/л (то есть приблизительно равна содержанию в плазме), натрий движется внутрь по электрохимическому градиенту из химуса через щеточную каемку в цитоплазму эпителиальных клеток (концентрация натрия внутри клетки около 50 мэкв/л), что обеспечивает основной транспорт ионов натрия эпителиальными клетками в межклеточное пространство. Вода пассивно следует за движением ионов парацеллюлярно, через плотные соединения или трансклеточно, через клеточную мембрану [29].

Уже у первых зарегистрированных пациентов с классической натриевой диареей исследования мембранного транспорта выявили дефект в активности обмена иона натрия на ион водорода [25,  31,  48]. Впоследствии было обнаружено, что классическую натриевую диарею приблизительно у 40 % семей вызывают мутации в SLC9A3, и что в этих семьях заболевание является аутосомно-рецессивно наследуемым [34]. Делеция целого гена, а также укороченные и миссенс-мутации были выявлены у 9 пациентов с классической натриевой диареей в SLC9A3 (семейство растворенных носителей 9, подсемейство A, член 3; MIM № 182307) — ген, кодирующий натрий-протонный антипортер 3 (натрий-водородный теплообменник 3) (NHE3). Предполагается, что делеция целого гена и усеченные мутации нарушают продукцию белка из этих аллелей и вызывают снижение активности обмена Na⁺/H⁺ у мутантов по SLC9A3. Миссенс-мутации демонстрировали либо пониженную транспортную функцию, либо пониженную поверхностную экспрессию NHE3. Объяснить пониженную поверхностную экспрессию можно либо ненормальным переносом ионов к мембране, либо снижением стабильности мембраны [33].

Также было обнаружено, что доминантные активирующие мутации в рецепторе GC-C (MIM № 601330), кодируемые геном GUCY2C, вызывают классическую натриевую диарею у 20 % семей с этим расстройством [40]. Эти мутации были идентифицированы секвенированием целого экзома четырех неродственных пациентов, и все 4 гетерозиготные мутации возникли у пациентов de novo. Способ передачи мутаций GC-C следующему поколению будет аутосомно-доминантным. GC-C представляет собой трансмембранную гуанилатциклазу с самой высокой экспрессией в кишечном тракте. Урогуанилин, гуанилин и термостабильный токсин, продуцируемый энтеротоксигенной кишечной палочкой, представляют собой просветные лиганды, которые могут стимулировать внутриклеточную продукцию циклического гуанозинмонофосфата при связывании как часть одного из нескольких сигнальных путей, которые существуют в энтероцитах [17]. Мутации GC-C у пациента вызывают повышенные базальные и стимулированные внутриклеточные уровни циклического гуанозинмонофосфата [40], эффектом которого является ингибирование NHE3 посредством его фосфорилирования с помощью GMP киназы II (MIM № 601591), тем самым обеспечивая объяснение секреторной диареи путем отмены абсорбции Na⁺ [17, 20, 21]. Классическая CSD, таким образом, является результатом потери функции NHE3, приводящей к нарушенной абсорбции Na⁺, усилению секреции жидкости и диарее. В 1-й подгруппе пациентов «первичный» дефицит NHE3 вызван рецессивными мутациями SLC9A3, приводящими к отсутствию или нефункциональному белку. Во 2-й группе пациентов с CSD «вторичный» дефицит NHE3 является результатом подавления повышенными внутриклеточными уровнями cGMP, вызванными активирующими и гиперстимулирующими мутациями GUCY2C. На сегодняшний день оба этих фенотипа невозможно клинически различить из-за небольшого числа зарегистрированных пациентов [40, 48]. Около 40 % пациентов с классической натриевой диареей не имели мутаций ни SLC9A3, ни GUCY2C, что указывает на то, что другие гены ответственны за заболевание у этих пациентов и указывают на значительную гетерогенность генетического локуса при этом заболевании.

Около трети пациентов имеют паттерн врожденных пороков развития и проявления поверхностного точечного кератита, то есть синдромную форму натриевой диареи, которую можно отличить от несиндромальной (классической) формы заболевания. Эта форма врожденной натриевой диареи также упоминается как синдромальная форма врожденной тафтинговой энтеропатии или дисплазии кишечного эпителия, потому что она часто сопровождается кластерными энтероцитами, которые образуют «пучки» с ветвящимися криптами при гистологическом исследовании [44, 46]. Синдром натриевой диареи вызван мутациями в SPINT2, кодирующем ингибитор сериновой протеазы, Kunitz type 2. Белок SPINT2 участвует в регуляции эпителиального натриевого канала (ENaC), который является обязательным для реабсорбции натрия в дистальной части толстой кишки. Активность ENaC зависит от его протеолитической активации системой, состоящей из 2 сериновых протеаз, матриптазы и простазина и их ингибитора SPINT2 [24, 28, 47]. В то же время этиология синдромных признаков, возникающих у пациентов с мутациями SPINT2, не выяснена. Как количество распознаваемых форм CDD, так и количество генов основного заболевания постепенно увеличивается.

Классическую форму заболевания можно заподозрить пренатально, в третьем триместре беременности, поскольку секреторная диарея начинается уже внутриутробно, при ультразвуковом исследовании можно обнаружить расширенные и заполненные жидкостью петли кишечника, многоводие. В анамнезе у матерей часто имелись преждевременные роды в период между 32 и 35 неделями беременности с весом и длиной новорожденного, соответствующими сроку гестации. После рождения обычно отмечается выраженное вздутие живота, псевдоасцит, секреторная диарея. Водянистая диарея присутствует сразу после рождения и не зависит от грудного вскармливания или приема детского питания. Диарею описывают как «непрерывную», стул настолько водянистый, что может быть ошибочно принят за мочу. Никогда не сообщается об отхождении мекония. В то же время у некоторых больных тяжесть диареи может быть переменной. Отмечается звучная кишечная перистальтика (урчание в животе). Развивается дегидратация разной степени выраженности, метаболический ацидоз, белково-калорийная недостаточность. Младенцы становятся раздражительными, а впоследствии апатичными. Без лечения данное заболевание может представлять угрозу для жизни. Даже при лечении в дальнейшем могут формироваться различные уровни нарушения интеллектуального и физического развития. Диагностическое значение имеют упорный профузный понос с рождения, повышение экскреции натрия с калом, гипонатриемия и метаболический ацидоз. Симптоматика заболевания сходна с врожденной хлоридной диареей. Отличительные признаки представлены в таблице. При синдромальной форме у больных выявляют дополнительные генетические дефекты: атрезия хоан, анальная атрезия, эрозии эпителия роговицы, гипертелоризм, волчья пасть, полидактилия [2, 14, 15, 18, 23, 26, 31, 32, 34, 40, 41].

 

Дифференциальный диагноз врожденной натриевой диареи Differential diagnosis of congenital sodium diarrhea
Дифференциально-диагностические признаки / Differential diagnostic signs	Классическая натриевая диарея / Classical sodium diarrhea	Синдромальная натриевая диарея / Syndromic sodium diarrhea	Врожденная хлоридная диарея / Congenital chloride diarrhea	Болезнь цитоплазматических включений микроворсинок / Microvillus inclusion disease	Эпителиальная дисплазия (тафтинговая энтеропатия) / Epithelial dysplasia (tufting enteropathy)
Полигидрамнион / Polyhydramnion	Характерно / Characteristically	Характерно / Characteristically	Характерно / Characteristically	Обычно отсутствует / Usually absent	Обычно отсутствует / Usually absent
Увеличение живота из-за расширенных заполненных жидкостью петель кишечника (псевдоасцит) / Abdominal enlargement due to enlarged fluid-filled intestinal loops (pseudo-ascites).	Характерно / Characteristically	Характерно / Characteristically	Характерно / Characteristically	Отсутствует / Absent	Отсутствует / Absent
Внекишечные проявления / Extraintestinal manifestations	Отсутствует / Absent	Атрезия хоан, анальная атрезия, эрозии эпителия роговицы, гипертелоризм, волчья пасть, полидактилия / Atresia of the choan, anal atresia, erosion of the corneal epithelium hypertelorism, cleft palate, polydactyly	Отсутствует / Absent	Отсутствует / Absent	Отсутствует / Absent
Морфологические данные / Morphological data	Нет специфических данных / No specific data	Атрофия ворсинок и наличие фокальных эпителиальных «пучков» / Atrophy of the villi and the presence of focal epithelial “tuft”	Нет специфических данных / No specific data	Атрофия ворсинок и потеря микроворсинок.Включенные микроворсинки и секреторные гранулы на электронной микроскопии / Atrophy of villi and loss of microvilli. Included microvilli and secretory granules by electron microscopy	Атрофия ворсинок и наличие фокальных эпителиальных «пучков» / Atrophy of the villi and the presence of focal epithelial “tuft”
Мутантный ген / Mutant gene	SLC9A3 (NHE3) GUCY2C (GC-C)	SPINT2	SLC26A3 (DRA)	MYO5B, STX3	EPCAM

 

ЛАБОРАТОРНЫЕ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

В образцах сыворотки крови, взятых до начала инфузионной терапии, отмечаются низкие концентрации Na⁺. Концентрации Na⁺ в стуле при этом повышены (уровень Na⁺ в кале >70 ммоль/л), причем чаще всего повышаются после начала терапии жидкостями и электролитами. Концентрации фекального Na⁺ могут быть нормальными в тех случаях, когда потери натрия в организме прогрессировали в течение некоторого времени. Концентрация Na⁺ в моче, как маркер истощения Na⁺ в организме, иногда оказывается низкой до и во время неадекватного приема жидкости и натрия. Фракционная экскреция натрия может быть лучшим маркером статуса натрия у этих пациентов, поскольку он не зависит от потока мочи [22, 30]. Другие характерные лабораторные данные включают метаболический ацидоз и щелочной рН фекалий (рН кала >7,5). При классическом фенотипе эндоскопических и гистологических изменений со стороны слизистой оболочки кишечника обычно не наблюдается; редко отмечается частичная атрофия ворсинок [33]. При синдромальной форме может быть атрофия ворсинок и наличие фокальных эпителиальных «пучков» [44, 46]. Пренатальная ультразвуковая диагностика позволяет выявить гидроамнион и расширение кишечных петель, начиная с третьего триместра беременности [33]. Диагноз подтверждается генетическими исследованиями с выявлением мутаций в генах SPINT2, GUCY2C и SLC9A3. Используются секвенирование нового поколения, а в неясных случаях — целевое генетическое тестирование (секвенирование по Сэнгеру) или секвенирование по целому экзому.

Дифференциальная диагностика проводится с широким спектром заболеваний [1, 3, 4, 7, 13, 35,  45]. Классическая натриевая диарея требует дифференциального диагноза с врожденной хлоридной диареей (MIM № 214700) [13, 35], от которой отличается высокой фекальной потерей Na⁺ и метаболическим ацидозом в противоположность алкалозу. Натриевая диарея отличается от расстройств дифференцировки и поляризации энтероцитов, таких как болезнь включения микроворсинок (MIM № 251850) [11, 48] и несиндромальная тафтинговая энтеропатия [35, 45] по гистопатологии. Также проводят дифференциальный диагноз с сольтеряющей формой адреногенитального синдрома [7, 10], мальабсорбцией ди- и моносахаридов [8, 9, 12]. Дифференциальный диагноз с наиболее похожими заболеваниями представлен в таблице.

Тяжелая профузная диарея и дегидратация требуют перевода ребенка на полное парентеральное питание с коррекцией водно-солевого обмена [5,  14, 15]. С целью восполнения потерь натрия назначают цитрат натрия и глюкозо-солевые растворы [6]. На фоне лечения состояние ребенка несколько улучшается, хотя персистирующая диарея сохраняется. Добавки перорального электролита (натрия и бикарбонатов) позволяют некоторым детям нормально расти [23].

Прогноз неблагоприятный, персистирующая секреторная диарея сохраняется, хотя после длительного периода парентерального питания чаще не имеет жизнеугрожающего характера. Без лечения данное заболевание может представлять угрозу для жизни. Сразу после рождения псевдообструкция, вызванная расширением заполненных жидкостью петель кишечника, может потребовать хирургического лечения [33]. Даже при проведении адекватной терапии в дальнейшем могут формироваться различные уровни нарушения интеллектуального и физического развития.

В последние годы катамнестическое наблюдение продемонстрировало, что у 6 из 36 пациентов с доминантными мутациями GC–C и у 2 из 9 больных с рецессивными мутациями SLC9A3 развились воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) [27, 34, 40]. Связь между потерей функции NHE3 и ВЗК подтверждается рядом экспериментальных и клинических исследований [16, 19, 36, 39, 43]. Активность NHE3 снижена как при язвенном колите, так и при болезни Крона, как в зонах неактивного колита, также в зонах активного воспаления [37, 38]. Кроме того, установлено, что моногенные дефекты изменяют кишечный иммунный гомеостаз с помощью нескольких механизмов, что может привести к нарушению эпителиального барьера и эпителиального ответа. Можно считать, что NHE3 играет критическую роль в составе кишечной микробиоты, и его дефицит может способствовать дисбактериозу у пациентов с ВЗК [49]. Таким образом, у пациентов с ВЗК генетические, экологические и микробные влияния хозяина сходятся и приводят к дисрегуляции иммунного ответа слизистой оболочки против комменсальной кишечной микробиоты. Мутации GUCY2C и SLC9A3 представляют собой моногенетические варианты, которые обеспечивают высокую восприимчивость к развитию ВЗК с ранним и поздним началом [33].

Диспансерное наблюдение осуществляется генетиком и гастроэнтерологом. Поскольку часто пациенты с классической натриевой диареей не имели известных мутаций, это указывает на то, что другие гены ответственны за заболевание и за его генетическую гетерогенность. Прогресс развития генетики должен стимулировать дальнейший поиск мутаций при натриевой диарее, а также дальнейшие исследования лекарств и пептидов для восстановления или усиления Na⁺-абсорбции при диарейных расстройствах [33]. Профилактика не разработана.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на редкость врожденной натриевой диареи, педиатры должны быть информированы об особенностях этого заболевания для своевременной диагностики и лечения.

Об авторах

Дмитрий Олегович Иванов

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Автор, ответственный за переписку.
Email: doivanov@yandex.ru

д-р мед. наук, профессор, ректор, заслуженный врач РФ, главный внештатный специалист-неонатолог Минздрава России

Россия, Санкт-Петербург

Валерия Павловна Новикова

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: novikova-vp@mail.ru

д-р мед. наук, профессор, заведующая кафедрой пропедевтики детских болезней с курсом общего ухода за детьми, заведующая лабораторией медико-социальных проблем в педиатрии, НИЦ

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы