Проспективное наблюдательное исследование влияния препарата дупилумаб на массу тела детей, больных атопическим дерматитом

Полный текст

АКТУАЛЬНОСТЬ

Атопический дерматит (АтД) — хроническое рецидивирующее заболевание кожи, манифестирующее у лиц с генетической предрасположенностью к атопии. Течение АтД характеризуется возрастными особенностями и сезонностью, а также зависит от степени тяжести заболевания [3]. Важно отметить, что распространенность дерматоза характеризуется постоянным ростом в течение последних десятилетий, и на сегодняшний день до 20 % детского и до 8 % взрослого населения имеет проявления АтД [12]. Увеличивается также количество пациентов с тяжелым и осложненным течением заболевания, в связи с чем в последние годы пересматриваются и подходы к терапии АтД [7].

Основным гистопатологическим паттерном воспаления при АтД является четвертый подтип поверхностного периваскулярного дерматита по Б. Аккерману — «спонгиотический дерматит». При этом важным морфологическим признаком определяется неспецифическое воспаление эпидермиса с наличием спонгиоза (межклеточного отека). Спонгиотическая воспалительная реакция характеризуется интраэпидермальным межклеточным отеком (спонгиозом) эпидермиса. На ранних стадиях наблюдается расширение межклеточных промежутков шиповатых кератиноцитов, но целостность эпидермиса сохраняется. На поздних стадиях происходит разделение кератиноцитов и возникают спонгиотические полости. Острый спонгиотический дерматит при гистологическом исследовании характеризуется выраженным межклеточным отеком с образованием не только микрополостей, но даже макрополостей в шиповатом слое эпидермиса (клинические симптомы последних — микровезикулы). Сопутствующими симптомами являются отек сосочкового слоя дермы и поверхностный периваскулярный воспалительный инфильтрат. Хронический спонгиотический дерматит клинически выражается лихенизацией. При гистологическом исследовании обнаруживается компактный гиперкератоз, акантоз с гипергранулезом, спонгиоз и иногда фиброз сосочкового слоя дермы, обусловленный хроническим расчесыванием кожи. Спонгиоз обычно выражен слабо и имеет очаговый, часто фолликулярный характер [5].

В 2018 г. для лечения АтД Американским управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств был одобрен препарат дупилумаб — моноклональное антитело, блокатор интерлейкина (IL-4, IL-13) [6]. Введение дупилумаба в рекомендации по лечению пациентов с АтД позволило повысить клиническую эффективность проводимой терапии и снизить риск развития нежелательных явлений [13]. В сравнении с препаратами «классической терапии» АтД (глюкокортикостероидами, циклоспорином, азатиоприном, метотрексатом, микофенолата мофетилом) моноклональные антитела оказывают более направленное воздействие на иммунные звенья патогенеза АтД, что позволяет избежать развития многих ятрогенных осложнений в процессе курации больных [10, 11]. На сегодняшний день в детской дерматологической практике в Российской Федерации для лечения пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением АтД дупилумаб применяется у детей с шестилетнего возраста, а в США препарат прошел третью фазу клинических испытаний для одобрения к введению в терапию АтД уже с шестимесячного возраста [1, 9]. Несмотря на широкое внедрение дупилумаба в терапевтическую практику, в России на данный момент еще не накоплен достаточный клинический опыт его применения для формирования доказательной базы и обоснования целесообразности снижения возрастного порога, руководствуюсь принципом риск/польза.

В силу относительно недавнего введения таргетных препаратов в клиническую практику мы все еще продолжаем получать новые данные об отсроченных и/или отдаленных эффектах новых молекул на организм. Так, по данным исследований Каролинского института в Швеции, пациенты (n = 12), получавшие дупилумаб, отмечали повышение массы тела в среднем на 6,1 кг за 1 год в сравнении с группой больных, получавших метотрексат, причем исследователи не установили корреляционный связи между изменением массы тела и ответом на терапию [8]. Представленные данные характеризовали когорту взрослых пациентов, и на сегодняшний день в мировой литературе не представлено данных, касающихся изменения массы тела [2, 4] у детей с АтД, получающих дупилумаб.

Цель — определить изменение массы тела у детей от 6 до 13 лет, больных атопическим дерматитом средней и тяжелой степени тяжести, получавших дупилумаб в течение года.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проспективное одноцентровое открытое выборочное наблюдательное нерандомизированное исследование было проведено на базе клиники кожных болезней Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета. В исследование было включено 28 пациентов в возрасте от 6 до 13 лет со среднетяжелым и тяжелым течением АтД, которым была рекомендована генно-инженерная биологическая терапия. Набор пациентов для участия в наблюдательной программе осуществлялся в течение месяца (декабрь 2021 г.) из лиц, находящихся в очереди на получение препарата дупилумаб на 2022 г. Включению в исследование не подлежали больные, получавшие генно-инженерный биологический препарат (ГИБП) ранее, а также лица, отказавшиеся от участия в наблюдательной программе или планировавшие продолжать терапию в других регионах. Все участники исследования и/или их законные представители дали информированное добровольное согласие на участие в наблюдательной программе. Период наблюдения за пациентами, получающими ГИБП с момента инициации до завершения наблюдательной программы, составил 1 год. Настоящее исследование не влияло на процесс лечения пациентов препаратом дупилумаб и не предполагало вмешательства в терапевтический протокол.

Основной исход исследования был достигнут путем измерения весо-ростовых показателей пациентов в рамках инициации ГИБП и по завершении наблюдательного исследования. Дополнительными исходами исследования служили: оценка степени тяжести АтД с помощью шкалы SCORing of Atopic Dermatitis (SCORAD), опрос на предмет соблюдения гипоаллергенной диеты и на предмет изменения качества сна и аппетита. Нарушения сна регистрировались в рамках оценки степени тяжести АтД в соответствии с блоком С шкалы SCORAD в начальном и контрольном периодах исследования. Оценка изменения аппетита проводилась путем опроса пациентов по завершении годичного периода исследования.

Методы регистрации исходов

Вес пациентов измеряли с помощью напольных весов «МАССА-К ВЭМ-150-А3», рост — механическим напольным ростомером. Степени тяжести основного заболевания оценивали с помощью шкалы SCORAD. Опрос о соблюдении гипоаллергенной диеты и качества сна был проведен путем анкетирования участников.

Объекты (участники) исследования

В проспективное наблюдательное исследование было включено 28 пациентов (18 девочек — 64,3 %, 10 мальчиков — 35,7 %) в возрасте от 6 до 13 лет (средний возраст 10,25 года) со среднетяжелым и тяжелым течением АтД. Все участники наблюдательной программы были разделены на 2 группы согласно возрастной периодизации физиологического развития. Первую группу составили дети в возрасте от 6 до 10 лет, вторую — от 11 до 13 лет. Обработка полученных результатов проводилась отдельно в каждой возрастной группе. Исходные характеристики исследовательской группы представлены в таблице.

 

Таблица. Базовые физиологические и клинические характеристики участников исследования, определенные до начала терапии дупилумабом

Table. Baseline physiological and clinical characteristics of study participants determined prior to initiation of dupilumab

Параметр / Parameter	Дети от 6 до 10 лет / Children 6–10 years old (n = 12)	Дети от 11 до 13 лет / Children 11–13 years old (n = 16)
Возраст / Age	7,75	12,13
Пол / Sex ·             мальчики / boys ·             девочки / girls	3 (25 %) 9 (75 %)	7 (43,8 %) 9 (56,2 %)
Средний вес, кг / Mean weight, kg (min; max)	27 (15; 45)	40,1 (29; 57)
Рост, см / Height, cm (min; max)	125,9 (96; 153)	147,8 (138; 162)
Индекс массы тела / Body Mass Index (min; max)	16,7 (12,86; 22,14)	18,34 (14,18; 22,25)
SCORAD, балл	52,75	64,12
Соблюдение диеты, n / Diet, n	10 (83,3 %)	11 (68,75 %)
Нарушения сна, n / Sleep disturbances, n	9 (75 %)	14 (87,5 %)
Примечание. SCORAD — индекс степени тяжести атопического дерматита. Note. SCORAD — SCORing of Atopic Dermatitis

 

Все участники исследования перед инициацией ГИБП в течение жизни получали хотя бы один системный препарат в рамках лечения АтД: преднизолон (n = 28, 100 %). В анамнезе фототерапию получали 17 детей (60,7 %); экстракорпоральную плазмофотомодификацию крови — 11 (39,3 %). Каждый пациент также проходил стационарное лечение в клинике кожных болезней СПбГПМУ перед инициацией не менее 1 раза. В рамках наблюдательного исследования пациенты помимо ГИБП получали базовую терапию, включающую увлажняющие средства, а также топические глюкокортикостероиды в соответствии с назначениями лечащего врача при необходимости. Ни один из пациентов не получал системную терапию глюкокортикостероидами в период проведения исследования.

Этическая экспертиза

Наблюдательное исследование не требует проведения экспертизы локального этического комитета.

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки

Размер выборки предварительно не рассчитывался. Методы статистического анализа данных: а) статистическая обработка данных выполнена в программе IBM SPSS Statistics 6.0; б) количественные данные представлены в формате таблиц; в) исходные характеристики и контрольные значения измеряемых параметров выражали в процентах или средних величинах, сравнение полученных данных в группах не проводилось.

Основные результаты исследования

Все пациенты завершили участие по истечении 12 мес. Во всех возрастных группах была зарегистрирована прибавка веса. На начальном этапе исследования у 5 пациентов 1-й группы (41,7 %) и у 7 пациентов 2-й группы (43,7 %) определялся недостаток массы тела по отношению к возрастной норме. По завершении 12 мес. терапии у детей в возрасте от 6 до 10 лет средняя прибавка веса составила 5,8 кг (11,46 %; min –1; max +15), у детей от 11 до 13 лет — 3,06 кг (7,66 %; min 0; max +7). В 1-й группе увеличение индекса массы тела составило 1,65 (min –2,1; max +6,49); во 2-й группе — 0,23 (min –1,42; max +2,39). Изменение роста в 1-й группе составило 5,17 см (min +4; max +7), во 2-й группе — 4,63 (min +1, max +7).

Дополнительные результаты исследования

У всех пациентов, включенных в исследование, был поставлен диагноз: «Атопический дерматит средней или тяжелой степени тяжести». Течение заболевания участников было рефрактерным по отношению к ранее проводимой системной и топической терапии, а также физиотерапевтическим методам лечения. Исходные характеристики пациентов представлены в табл. 1. У 9 пациентов (32,1 %) зарегистрированы сопутствующие заболевания: ихтиоз (n = 4; 14,3 %), бронхиальная астма (n = 2; 7,1 %), целиакия (n = 2; 7,1 %), гипериммуноглобулинемия (n = 1; 3,6 %), аутоиммунный тиреоидит (n = 1; 3,6 %), гиповитаминоз D (n = 1; 3,6 %), витамин-D-зависимый рахит (n = 1; 3,6 %).

Подавляющее большинство пациентов продемонстрировало достаточный ответ на проводимую терапию. В 1-й группе итоговое значение индекса SCORAD составило 14,4 ± 6,1; во 2-й группе — 21,9 ± 5,7. По результатам опроса качество сна улучшилось у 15 пациентов из 19 (78,9 %), заявлявших о наличии нарушений на этапе инициации; 12 из 17 пациентов (70,6 %), соблюдавших гипоаллергенную диету, расширили свой рацион; 11 участников исследования из 28 (39,3 %) отметили повышение аппетита за период получения препарата.

Нежелательные явления

За период проведения наблюдательного исследования участниками не было отмечено возникновения нежелательных явлений.

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме основного результата исследования

У пациентов 1-й группы определялась интенсивная прибавка веса, что также сочеталось с более выраженным ответом на проводимую терапию дупилумабом. Стоит отметить, что в период с 8 до 11 лет дети проходят период физиологического округления — набор массы тела, преобладающий над прибавкой роста. При компаративной оценке результатов проводимого наблюдательного исследования с эталонными значениями набора массы было выявлено, что в 1-й группе прибавка веса в 2 раза превышала нормальные значения, несмотря на преобладание набора массы над ростом в данный возрастной период. У пациентов 2-й группы отмечалась менее выраженная прибавка массы тела, индекс массы тела изменился незначительно.

Среди участников исследования преобладали индивидуумы астеничного типа телосложения, отстающие по антропометрическим параметрам от коридора возрастной нормы. Интенсивный набор массы тела в ходе терапии ингибитором IL-4,13 позволил пациентам догнать темпы физического развития.

Обсуждение основного результата исследования

В начальном периоде исследования большинство пациентов подтвердили соблюдение строгой гипоаллегенной диеты (n = 17; 60,7 %), при этом 12 из 17 больных по завершении наблюдательной программы заявили о расширении рациона в связи с отсутствием гиперчувствительности на ряд продуктов. По результатам опроса об изменении аппетита, проводимого на заключительном этапе исследования, 11 пациентов (39,3 %) отметили повышение аппетита, 17 участников (60,7 %) заявили об отсутствии изменений.

У всех участников исследования был проведен опрос о качестве сна на начальном и конечном этапах наблюдательной программы. По результатам опроса 19 пациентов (67,7 %) отмечали нарушения сна при инициации, 15 из 19 участников (78,9 %) указали на улучшение качества сна по прошествии 12 мес. терапии дупилумабом.

Полученные результаты позволяют предположить, что восстановление сна и диеты у пациентов, получающих препарат, приводят к повышению массы тела за счет нормализации физического и психического развития у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением АтД.

Ограничения исследования

Необходимо продолжение исследования с расширением выборки пациентов, а также проведение динамического сравнения весо-ростовых показателей с группой пациентов с атопическим дерматитом, получающих классическую системную терапию (за исключением глюкокортикостероидов), и с контрольной группой здоровых детей.

Анализ состава тела с применением аппаратных технологий в рамках инициации и по завершении годичного периода получения дупилумаба даст больше сведений о механизме набора веса.

Компаративная оценка психологического состояния, параметров психического развития у пациентов в начальном и конечном периодах исследования позволит объяснить гипотезу о механизме набора веса при лечении ингибитором IL-4,13 у пациентов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, на основании результатов исследования было установлено, что повышение массы тела у детей с АтД, получавших дупилумаб, гипотетически имеет взаимосвязь с многофакторным влиянием на улучшение состояния пациента, которое затрагивает психо-соматические, терапевтические, алиментарные и поведенческие аспекты.

Положительная динамика в течении кожного процесса (регресс кожных эффлюорисценций, субъективных симптомов: боль жжение, зуд), стабилизация психосоматического статуса, улучшение настроения, нормализация сна в большинстве случаев приводило к изменению пищевого поведения (снижение алиментарных ограничений и/или расширение диеты) и как следствие, к повышению массы тела, особенно у пациентов с низкой исходной массой тела.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Благодарности. Коллектив авторов выражает глубокую признательность коллективу клиники кожных болезней Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета.

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Источник финансирования. Исследование и публикации статьи осуществлены на личные средства авторского коллектива.

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Этический комитет. Не применимо.

Информированное согласие на публикацию. Авторы получили письменное согласие законных представителей пациентов на публикацию медицинских данных.

ADDITIONAL INFORMATION

Acknowledgments. The team of authors expresses deep gratitude to the staff of the clinic of skin Diseases of the Saint Petersburg State Pediatric Medical University.

Authors’ contribution. Thereby, all authors made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the study.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that there is no conflict of interest.

Ethics approval. Not applicable.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patient for publication of relevant medical information within the manuscript.

Об авторах

Денис Владимирович Заславский

Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: venerology@gmail.com

д-р мед. наук, профессор, профессор кафедры дерматовенерологии

Россия, Санкт-Петербург

Алексей Викторович Таганов

Российский университет дружбы народов им. Патриса Лумумбы

Email: matis87177@yandex.ru

д-р мед. наук, профессор кафедры дерматовенерологии и косметологи факультета непрерывного медицинского образования

Россия, Москва

Елена Семеновна Большакова

Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Email: bolena2007@rambler.ru

заведующая отделением дерматовенерологии

Россия, Санкт-Петербург

Елена Сергеевна Манылова

Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Email: Tulechka78@mail.ru

врач-дерматовенеролог

Россия, Санкт-Петербург

Дарья Васильевна Козлова

Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Email: dashauchenaya@yandex.ru

cтарший лаборант кафедры дерматовенерологии

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы