Врожденный органический гиперинсулинизм. Спектр фенотипов, обусловленных вариантами в гене ABCC8

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Врожденный гиперинсулинизм (ВГИ) — это наследственное заболевание, клинически проявляющееся развитием персистирующих гипогликемий в неонатальном периоде [3, 8]. ВГИ относится к группе орфанных заболеваний и встречается с частотой 1 : 30 000–50 000, достигая 1 : 2500 в странах, где распространены близкородственные браки [11, 12]. По последним данным, первичная заболеваемость ВГИ в Российской Федерации за 2015–2017 гг. составила 1: 50 638 живых новорожденных [7].

Для ВГИ характерна высокая вариабельность клинических проявлений, обусловленная гетерогенностью гистологических форм ВГИ и полиморфностью молекулярно-генетических дефектов [1, 4, 7, 14, 17].

В подавляющем большинстве случаев (40–60 %) развитие ВГИ обусловлено наличием патогенных вариантов в генах, кодирующих белки АТФ-зависимых K-калиевых каналов β-клеток поджелудочной железы (ABCC8 и KCNJ11) [6]. В настоящее время описаны как аутосомно-доминантные, так и аутосомно-рецессивные мутации генов ABCC8 и KCNJ11. Аутосомно-рецессивные приводят к развитию тяжелых диффузных диазоксидрезистентных форм [13, 16, 19]. Варианты могут быть унаследованы от родителей или появиться de novo [15]. Самые тяжелые из них — гомозиготные, приводящие к неврологическим и метаболическим осложнениям. Кроме того, для одного и того же варианта в каузативном гене свойственна высокая пенетрантность, что определяет гетерогенность фенотипов при ВГИ [7, 14, 17, 20]. Это диктует необходимость комплексного обследования, в том числе проведения МГИ у пробанда и членов его семьи, что позволяет полностью верифицировать диагноз, своевременно назначить инсулиностатическую терапию, тем самым снизить риск развития тяжелых неврологических и метаболических осложнений.

В статье представлено описание трех клинических случаев ВГИ, сопряженных с гомозиготными вариантами в гене ABCC8 и аутосомно-рецессивным типом наследования, вошедших в число ранее обследованных нами пациентов с вариантами в генах ABCC8 и KCNJ11. Результаты данного исследования опубликованы авторами ранее [5].

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ № 1

Пациентка С., девочка, от 4-й беременности, с отягощенным семейным (сестра больна ВГИ) и антенатальным анамнезом (у матери — токсикоз в 1-м триместре, анемия, цитомегаловирусная инфекция, уреаплазмоз, кандидозный кольпит во 2-м и 3-м триместре беременности, отеки беременных), в родах раннее излитие околоплодных вод. Родилась на сроке 41 нед., с массой 4000 г, длинной 54 см; оценка по шкале Апгар 8/9 баллов. На вторые сутки жизни отмечено ухудшение состояния: снижение сатурации до 70–75 %, гипогликемия (глюкоза в плазме крови 0,9 ммоль/л), сопровождающаяся судорогами, закатыванием глаз, мышечной гипотонией. После введения глюкозы отмечалась положительная динамика (прекращение судорог, нормализация глюкозы крови). При попытке прекращения внутривенного введения раствора глюкозы — повторные приступы гипогликемии с судорогами и апноэ, находилась на искусственной вентиляции легких. По данным гормонального исследования: инсулин 9,1–16,1 мкЕД/мл (N 2,0–25,0), С-пептид 2,76–7,9 нг/мл (N 0,5–3,2), инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1) 67,1 нг/мл (N 31,0–43,0), кортизол 23,4–109,8 нмоль/л (N 55,0–304,0), тиреотропный гормон (ТТГ) 1,2 мкМЕ/мл (N 0,34–5,6), тироксин свободный (Т4св) 11,6 мкмоль/л (N 7,9–14,4), тест на кетоны и аммоний в крови и моче дал отрицательный результат. При динамическом наблюдении отмечались частые эпизоды тяжелой гипогликемии, высокая потребность в глюкозе — доза 12 мг/(кг · сут). Диагностирован врожденный гиперинсулинизм. Попытка медикаментозной терапии препаратами агонистов АТФ-зависимых K-каналов — диазоксид в дозе 20 мг/(кг · сут) — оказалась малоэффективной. Стабилизация уровня глюкозы была достигнута после назначения терапии аналогом соматостатина — октреотид в дозе 5–10 мкг/(кг · сут) подкожно. В возрасте 7 мес. на фоне нормогликемии были зарегистрированы неоднократные судорожные приступы с эпилептиформной активностью, подтвержденной по данным электроэнцефалограммы (ЭЭГ). Назначена противосудорожная терапия.

С целью окончательной верификации диагноза и персонифицированного подхода к лечению проведено молекулярно-генетическое исследование (МГИ): в гене ABCC8 (NM_000352.6) в экзоне 2 обнаружена замена одного нуклеотида в гомозиготном состоянии, приводящая к замене аминокислоты c.259T>C, p.Cys87Arg. Данная мутация в гене ABCC8 выявлена у отца, матери и старшей сестры с органическим поражением ЦНС и персистирующими гипогликемиями. Диагноз у старшей сестры верифицирован после получения результатов МГИ всех членов семьи в возрасте 12 лет. Генеалогические данные пациентки представлены на рис. 1.

 

Рис. 1. Генеалогические данные пациентки С. с врожденным гиперинсулинизмом

Fig. 1. The genealogy of the patient С. with congenital hyperinsulinism

 

Повторное обследование пациентки проведено в эндокринологическом отделении в возрасте 1,5 лет. При физикальном осмотре у девочки выявлена избыточная масса тела, вес 11 кг, индекс массы тела (ИМТ) 17,63 кг/м² (SDS_ИМТ +1,42), рост средний 79 см (–1,50 SDS). При анализе суточного рациона выявлен дисбаланс между основными пищевыми веществами (углеводы, белки, жиры) с преобладанием углеводов за счет продуктов с высоким гликемическим индексом. При оценке неврологического статуса отмечена специфическая задержка возрастного психомоторного развития (самостоятельно не стоит, ходит с опорой, из чашки не пьет, пирамидку не собирает, на картинках не угадывает предметы, в речи преобладает слоговый лепет). Судорожных приступов в течение последних 6 мес. не было. По данным ЭЭГ фоновый паттерн представлен полиморфной активностью; очаговой и эпилептиформной активности не зарегистрировано.

Ребенок продолжает лечение аналогом соматостатина [октреотид в дозе 6,2 мкг/(кг · сут)] подкожно методом помпы и противоэпилептическую монотерапию (вальпроевая кислота, в дозе 180 мг/сут).

Контроль глюкозы крови осуществляется круглосуточно с использованием системы flash-мониторирования (рис. 2). Заболевание компенсировано, что подтверждают данные лабораторного обследования: гликированный гемоглобин (НвА1с) 4,7 % (N 4,0–6,0), инсулин 2,0 мкЕД/мл (N 2,0–25,0), уровень C-пептида 2,24 нг/мл (N 0,50–3,20). Эпизоды гипогликемии возникают редко на фоне интеркуррентных заболеваний (минимальная глюкоза крови 2,9 ммоль/л).

 

Рис. 2. График суточного мониторирования гликемии у пациентки С. с врожденным гиперинсулинизмом

Fig. 2. Daily sensory monitoring of glycemia in a patient С. with congenital hyperinsulinism

 

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ № 2

Пациентка З. (старшая сестра), девочка от беременности, протекавшей на фоне анемии, обострения хронического пиелонефрита, в родах — преждевременное излитие околоплодных вод. Родилась в срок с массой 3920 г, длиной 53 см, оценка по шкале Апгар 7/8 баллов. С первых суток жизни у ребенка отмечались: периодические (фасцикуляции) или спастические сокращения мышц правой руки и ноги, гипорефлексия, вялое сосание. На третьи сутки впервые зарегистрирована гипогликемия (глюкоза крови 0,98 ммоль/л), сопровождающаяся тонико-клоническими судорогами и нарушением дыхания (апноэ). В течение суток находилась на искусственной вентиляции легких. Гипогликемия купирована внутривенным введением раствора глюкозы и расценена как транзиторная, так как при длительном (в течение 1 мес.) динамическом наблюдении показатели глюкозы были в норме. Повторно приступы гипогликемии (глюкоза крови 0,98–2,7 ммоль/л), сопровождающиеся судорогами, отмечались в возрасте 1,5 и 4 мес. на фоне ОРВИ. Для уточнения причин персистирующей гипогликемии девочка была обследована в эндокринологическом отделении. По данным гормонального исследования: инсулин 2,0 мкЕД/мл (N 2,0–5,0), C-пептид 0,83 нг/мл (N 0,5–3,2), кортизол 276,0 нмоль/л (N 55,0–304,0), ИФР-1 62,0 нг/мл (N 31,0–43,0). Кетоны и аммоний в крови обнаружены не были. По результатам пробы с глюкагоном (базальный уровень гликемии 1,69 ммоль/л, инсулин 2,0 мкЕД/мл; через 15 мин: глюкоза 5,42 ммоль/л, инсулин 11,1 мкЕД/мл; через 90 мин: глюкоза 2,16 ммоль/л, инсулин 2,0 мкЕД/мл). Обследована неврологом; по данным серии ЭЭГ эпилептиформной активности зарегистрировано не было, противосудорожную терапию не получала. Наблюдается эндокринологом амбулаторно, в раннем возрасте с целью предупреждения гипогликемий в рацион был введен кукурузный крахмал, контроль гликемии был регулярным. Инсулиностатическую терапию не получала, длительное время была компенсирована на фоне диеты. Нетяжелые случаи гипогликемии отмечались редко на фоне интеркуррентных заболеваний. Состоит на диспансерном учете у невролога в связи с задержкой психо-речевого развития.

В возрасте 9 лет обследована в эндокринологическом отделении. При оценке антропометрических показателей диагностировано ожирение III степени: вес 53 кг (ИМТ 27,7 кг/м², SDS_ИМТ +3,02), рост 139 см средний (SDS_роста +0,49). При ежедневном мониторировании уровня глюкозы крови зарегистрированы эпизоды бессимптомной гипогликемии (снижение глюкозы крови до 2,7 ммоль/л), уровень инсулина в момент гипогликемии составил 39,85 мкЕД/мл (N 2,9–28,8), C-пептида 3,89 нг/мл (N 0,78–5,19).

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ № 3

Пациентка М. (младшая сестра). Ребенок от беременности, протекавшей с угрозой прерывания и гестозом, в родах преждевременное излитие околоплодных вод. Родилась в срок с массой 3290 г, длиной 50 см, оценка по шкале Апгар 8/9 баллов. Повторяющиеся гипогликемии отмечались со вторых суток жизни (минимальный показатель глюкозы крови 1,4 ммоль/л). Для поддержания нормогликемии проводилось длительное внутривенное введение растворов глюкозы [10–12 мг/(кг · сут)] и инъекции преднизолона. При динамическом наблюдении ежедневные эпизоды гипогликемии, в том числе постпрандиальной (снижение уровня глюкозы крови до 2,5 ммоль/л), сопровождались слабостью, закатыванием глаз, тахикардией. По данным лабораторного исследования: инсулин 3,13 мкЕД/мл (N 2,0–10,0), С-пептид 0,98 нг/мл (N 0,5–3,2), ИФР-1 46,1 нг/мл (N 31,0–43,0), кортизол 141,0 нмоль/л (N 55,0–304,0), ТТГ 2,13 мкМЕ/мл (N 0,34–5,6), Т4св 14,97 мкмоль/л (N 7,9–14,4). Учитывая персистирующий характер тяжелых гипогликемий и данные гормонального исследования, у девочки заподозрен ВГИ, начата терапия аналогом соматостатина [октреотид 25 мкг/(кг · сут)] методом подкожных инъекций. Попытка перевода на препарат агонистов АТФ-зависимых K-каналов [диазоксид, max 15 мг/(кг · сут)] оказалась неэффективной; была продолжена консервативная терапия октреотидом, на фоне которой достигнута стойкая нормогликемия.

Принимая во внимание данные семейного анамнеза (длительную историю персистирующей гипогликемии у старшей сестры), для полной верификации диагноза обеим девочкам выполнен молекулярно-генетический анализ. У пациенток выявлен гомозиготный вариант в гене ABCC8 (NM_000352) c.3754–2A>G. Кроме того, проведено медико-генетическое консультирование семьи и МГИ. У отца обнаружена аналогичная мутация в гене ABCC8 в гетерозиготном состоянии. Мать от исследования отказалась (рис. 3). Возраст сестер на момент проведения молекулярно-генетического исследования составлял 3,5 года и 3 мес. соответственно. Генеалогические данные сибсов представлены на рис. 3.

 

Рис. 3. Генеалогические данные сибсов З. и М. с врожденным гиперинсулинизмом

Fig. 3. Genealogical data of siblings Z. and M. with congenital hyperinsulinism

 

При плановом контрольном обследовании в возрасте 7 лет у пациентки М. диагностировано ожирение II степени (вес 34 кг, ИМТ 22,84 кг/м², SDS_ИМТ +2,69), рост средний — 122 см (SDS_роста –0,46). Отстает в психо-речевом развитии, наблюдается неврологом по поводу дизартрии. По данным последнего лабораторного обследования: инсулин 8,9 пмоль/л (N 2,9–28,8), уровень C-пептида 0,97 нг/мл (N 0,78–5,19).

В качестве инсулиностатической терапии получает октреотид 4,7 мкг/(кг · сут) методом подкожных инъекций. На фоне лечения и постоянного мониторинга глюкозы крови регистрируются гипогликемии, в том числе тяжелые (минимальный показатель глюкозы крови 1,9 ммоль/л), проявляющиеся нейрогликопеническими симптомами (головная боль, головокружение, синкопальными состояниями).

ОБСУЖДЕНИЕ

У всех троих пациентов были обнаружены гомозиготные мутации в гене ABCC8 и отягощенная наследственность. У пациентки С. обнаружена наиболее распространенная миссенс-мутация, характерная для ВГИ. У родственных пробандов, имеющих различный фенотип течения, выявлена сплайсинговая мутация. В процессе обследования членов их семей подобные варианты в каузативном гене были выявлены в гомозиготном состоянии у сибсов, также страдающих персистирующими гипогликемиями, и в гетерозиготном у их здоровых родителей.

В литературе описаны подобные случаи ВГИ в популяциях с высокой частотой кровнородственных браков [12, 16]. По данным генеалогического анамнеза в обследуемых семьях близкородственных браков не было.

Описанные нами случаи ВГИ демонстрируют высокую вариабельность клинических проявлений и лабораторных показателей. У пациентки С. наблюдалась ранняя манифестация, тяжелое проградиентное течение заболевания, обусловленное персистирующими гипогликемиями, сопровождающимися приступами судорог и высокой потребностью в длительной инфузии растворами глюкозы — до 14 мг/(кг · сут). У одной из сестер (пациентка М.) заболевание также протекало тяжело, в то время как у второй (пациентка З.) наблюдалось мягкое течение ВГИ, не требующее инсулиностатической терапии. Многие исследователи отмечают тяжелое течение ВГИ при гомозиготных вариантах в гене ABCC8, однако описаны случаи с мягким фенотипом и манифестацией в более позднем возрасте [4, 18].

По данным зарубежных коллег, различия в фенотипах течения ВГИ у пробандов, вероятно, связано с модификацией генов, воздействием эпигенетических факторов, а также особенностями механизма сплайсинга [20]. Подобная клиническая гетерогенность при гомозиготной сплайс-мутации была описана у пациентов из Японии [20]. При оценке лабораторных показателей у «наших» пациентов с тяжелым течением ВГИ были выявлены высокие уровни инсулина и C-пептида на фоне гипогликемии, в то время как у девочки с легкой формой заболевания (пациентка З.) уровень инсулина имел недиагностическое значение, что затрудняло верификацию диагноза. У пациентки С. с тяжелой формой ВГИ также было зарегистрировано снижение уровня кортизола, что стало поводом к проведению дифференциальной диагностики с надпочечниковой недостаточностью. Сниженный гликемический порог, обусловленный наличием персистирующих гипогликемий, часто вызывает подавление секреции кортизола у пациентов с ВГИ, что также затрудняет верификацию диагноза [10, 18].

При оценке параметров психомоторного развития и неврологического статуса у всех троих исследуемых пациентов выявлена специфическая задержка психического и речевого развития. Пациентки З. и М. состоят на диспансерном учете у невролога в связи с задержкой психо-речевого развития. У пациентки С. кроме задержки психо-речевого развития диагностирована энцефалопатия смешанной этиологии (метаболически-ишемическая) с кистозно-глиозным поражением затылочных долей обеих гемисфер и структурная эпилепсия.

Поражение ЦНС, в том числе метаболическое, вследствие гипогликемии, может сопровождаться нарушением ее функции и вызывать регрессию развития, подтверждаемую данными ЭЭГ [2, 9].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выраженная вариабельность метаболических и неврологических проявлений в трех представленных клинических случаях ВГИ демонстрирует высокую генетическую пенетрантность и экспрессивность, определяющую гетерогенность фенотипов, что затрудняет диагностику, требует проведения молекулярно-генетического анализа у пациентов и членов их семей.

Полноценное генетическое обследование пробандов и их родственников позволяет выяснить характер наследования, полностью верифицировать диагноз и прогнозировать вероятность рождения детей с ВГИ в семьях с отягощенным генеалогическим анамнезом.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Благодарности. Авторы выражают благодарность всем сотрудникам и специалистам, проводившим МГИ в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» (Москва) и ФГБНУ «НИИ АГАР им. Д.О.Отта» (Санкт-Петербург), пациентам и их родственникам.

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Информация о финансировании. Молекулярно-генетическое исследование проводилось в том числе в рамках программы «Альфа-Эндо» при финансовой поддержке «Альфа-Групп» и фонда «КАФ».

Информированное согласие на публикацию. Авторы получили письменное согласие законных представителей пациентов на публикацию медицинских данных и фотографий.

ADDITIONAL INFORMATION

Authors’ contribution. Thereby, all authors made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the study.

Acknowledgement. The authors are grateful to all employees and specialists who conducted molecular genetic study at the National Research Center for Endocrinenology (Moscow) and D.O. Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology (St. Petersburg), patients and their relatives.

Conflict of interests. The authors declare that there is no conflict of interest.

Funding source. This study was funded by the Foundation for the Support and Development of Philanthropy (CAF).

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

Об авторах

Дмитрий Олегович Иванов

Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: doivanov@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0060-4168
SPIN-код: 4437-9626

д-р мед. наук, профессор, главный внештатный неонатолог Минздрава России, ректор, заведующий кафедрой неонатологии с курсами неврологии и акушерства и гинекологии ФП и ДПО

Россия, Санкт-Петербург

Лилия Викторовна Дитковская

Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Email: Liliya-ditkovskaya@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9407-817X
SPIN-код: 5771-0580

канд. мед. наук, доцент кафедры педиатрии им. проф. И.М. Воронцова ФП и ДПО

Россия, Санкт-Петербург

Ольга Ивановна Марьина

Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Email: olga210697@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5399-828X
SPIN-код: 2329-6271

ординатор, кафедра педиатрии им. проф. И.М. Воронцова ФП и ДПО

Россия, Санкт-Петербург

Мария Евгеньевна Туркунова

Детская городская поликлиника № 44

Email: 89650505452@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5611-2026
SPIN-код: 7320-1136

канд. мед. наук, детский врач-эндокринолог

Россия, Санкт-Петербург

Евгений Николаевич Суспицын

Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Email: evgeny.suspitsin@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9764-2090
SPIN-код: 2362-6304

канд. мед. наук, доцент кафедры медицинской генетики

Россия, Санкт-Петербург

Татьяна Ивановна Прохорович

Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Email: tatyana.prohorovich@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3742-8479
SPIN-код: 2052-8568

канд. мед. наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы