Влияние TaqI-генетического полиморфизма гена рецептора витамина D на состояние костного метаболизма у детей с воспалительными заболеваниями кишечника
- Авторы: Габрусская Т.В.1, Костик М.М.1, Насыхова Ю.А.2, Ревнова М.О.1, Кузьмина Д.А.3
-
Учреждения:
- ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России
- ФГБНУ «НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»
- ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздрава России
- Выпуск: Том 8, № 3 (2017)
- Страницы: 111-119
- Раздел: Статьи
- URL: https://journals.eco-vector.com/pediatr/article/view/6707
- DOI: https://doi.org/10.17816/PED83111-119
- ID: 6707
Цитировать
Полный текст
Аннотация
В данном исследовании проводилась оценка минерализации скелета и костного метаболизма у детей с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) в зависимости от TaqI-полиморфизма гена рецептора витамина D (VDR). В исследование были включены 83 ребенка (38 девочек и 45 мальчиков), страдающих ВЗК (болезнь Крона - 60, язвенный колит - 23). Возраст детей, включенных в исследование, составил 13,0 (11,0; 15,5) года. Исследование минерализации скелета осуществлялось методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии L1-L4. Состояние костного обмена оценивалось по уровню основных метаболических маркеров: остеокальцина как маркера остеосинтеза, продуктов деградации коллагена I типа - С-концевых телопептидов как маркера остеорезорбции, паратгормона, общего и ионизированного кальция, фосфора, общей щелочной фосфатазы, 25ОНD3. Молекулярно-генетические исследования: анализ TaqI (rs731236) полиморфизма гена VDR осуществлялся методом полимеразной цепной реакции с последующим рестрикционным анализом. Выявлена ассоциация молекулярных маркеров гена VDR с нарушением костной минерализации и метаболизма. У детей с ВЗК ТТ-генотип гена VDR ассоциирован с тенденцией к задержке скорости линейного роста, низким линейным ростом, нарушением костного метаболизма в виде угнетения процессов остеосинтеза и активации костной резорбции. ТТ-генотип TaqI полиморфизма гена VDR в этой группе пациентов может рассматриваться как фактор риска развития нарушений костного метаболизма, а аллель С - как протективный.
Полный текст
Введение
Витамин D является стероидным соединением, обладающим такими биологическими эффектами, как участие в фосфорно-кальциевом обмене, влияние на дифференцировку клеток костной ткани, процессы остеосинтеза и резорбции, регуляция костного метаболизма. Витамин D имеет свой ядерный рецептор, в связи с этим его относят к гормоноподобным соединениям и даже часто называют D-гормоном. Молекулярные механизмы действия витамина D связаны с наличием участков ДНК, с которыми происходит связывание комплекса гормон – рецептор в генах, кодирующих трансэпителиальные кальциевые каналы в эпителиоцитах кишечника и почки, а также в гене RANKL, который отвечает за созревание, активацию и продолжительность жизни остеокластов [23]. Кроме того, в настоящее время показано, что витамин D участвует в регуляции иммунной сиcтемы [13]. Витамин D подавляет пролиферацию лимфоцитов и синтез иммуноглобулинов, доказана способность витамина D ингибировать действие провоспалительных транскрипционных факторов, ядерного фактора kappa-B (NF-kB) и продукцию таких цитокинов, как интерлейкин-2, -12, интерферон-гамма [15, 28]. Интересно, что в некоторых исследованиях была показана связь между дефицитом витамина D и риском развития аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз и сахарный диабет I типа. В геномных исследованиях с участием пациентов с ВЗК продемонстрировано, что при наличии полиморфизмов генов, не позволяющих поддерживать нормальный уровень витамина D в крови, риск развития данных заболеваний повышается [8, 19].
Рецептор витамина D входит в суперсемейство стероидных ядерных рецепторов и обязателен для реализации большинства известных биологических эффектов витамина D [32]. В гене рецептора витамина D (VDR) существует более 200 однонуклеотидных замен, обусловливающих функциональное состояние рецептора.
Полиморфные генотипы гена VDR, с одной стороны, играют важную роль в минерализации кости и метаболизме костной ткани. Доказано, что кинетика кальция и темпы накопления минерала в кости в пубертатный период связаны с полиморфными вариантами гена VDR [6]. Частота гиперкальциурии была выше у носителей аллеля t и генотипа tt TaqI VDR [27].
При этом роль полиморфизма гена VDR в процессах метаболизма костной ткани остается неоднозначной. Из четырех полиморфизмов (BsmI, FokI, ApaI и TaqI) гена VDR, исследованных у 395 детей из Польши в возрасте 6–18 лет, только «a» аллель ApaI VDR был ассоциирован с более высокими показателями костной минеральной плотности и содержания минерала в кости, причем только в группе детей, у которых показатель костной минеральной плотности (BMD-Zscore) находился в промежутке от –1,1 до –2,0 SD [14]. В исследовании, выполненном в Нидерландах, изучалась роль BsmI, ApaI, TaqI-полиморфных генотипов гена VDR в костном метаболизме у 148 детей и молодых взрослых на протяжении 4-летнего периода. Не было выявлено роли каждого полиморфизма по отдельности, но комбинированный гаплотип bAT, содержащий аллель Т TaqI-VDR, оказывал влияние на линейный рост и размеры позвонков. В свою очередь, увеличение числа аллелей риска в гаплотипе было ассоциировано с задержкой линейного роста (р = 0,006) и задержкой размера позвонков (р = 0,001) [31]. В датском исследовании, включавшем 223 девочки в возрасте 11–12 лет, не было выявлено влияния FokI и TaqI VDR-полиморфизмов на минерализацию кости и ее метаболизм. Только ff-генотип был ассоциирован с большим линейным ростом, роль TaqI-полиморфных генотипов в этом исследовании осталась невыясненной [9]. В близнецовых исследованиях Австралии (n = 3906) и Нидерландов (n = 1689) не было выявлено влияния BsmI-, FokI-, TaqI- и (-1521) VDR-полиморфных генотипов на линейный рост [21].
С другой стороны, полиморфизм гена VDR, воздействуя на процессы иммунной системы, влияет на риск развития ВЗК с реализацией неконтролируемого воспаления, которое может отрицательно скзаться на метаболизме и минерализации костной ткани.
Повышенный риск развития ВЗК, преимущественно болезни Крона (БК), у европейских носителей tt-генотипа Taq1 был показан в метаанализе, в который были включены 9 исследований, в то же время среди азиатов была выявлена ассоциация между полиморфизмом Fokl в гене VDR и риском развития язвенного колита (ЯК) [32].
Принимая во внимание вышеперечисленные исследования, можно предположить, что VDR у детей с ВЗК может играть ключевую роль в процессах минерализации, с одной стороны участвуя в минеральном обмене и метаболизме кости, с другой — влияя на патогенетические механизмы развития неконтролируемого воспаления.
Цель исследования: дать оценку минерализации скелета и костного метаболизма у детей с воспалительными заболеваниями кишечника в зависимости от TaqI-полиморфизма гена VDR.
Материалы и методы
В исследование включено 83 ребенка (38 девочек и 45 мальчиков), страдающих ВЗК (БК — 60, ЯК — 23). Возраст детей, включенных в исследование, составил 13,0 (11,0; 15,5) года, продолжительность заболевания — 13,5 (7,0; 34,5) месяца. Диагноз БК и ЯК основывался на международных и российских критериях по диагностике и ведению пациентов с БК и ЯК [1, 5, 25, 30]. Пациенты имели активное течение заболевания. Всем больным проведено комплексное обследование, включая изучение анамнеза и особенностей клинического течения основного заболевания, проведение антропометрии и специализированное лабораторное исследование. Для оценки активности ВЗК использовались клинические и лабораторные показатели, такие как индекс ПИАБК (БК) и PUCAI (ЯК), наличие нарушений стула, болей в животе, потери веса, лихорадки, перианального поражения, осложненных вариантов течения ВЗК. Линейный рост оценивали при помощи ростомера, у каждого пациента выполнялось три последовательных измерения, из которых рассчитывали среднее арифметическое. У части пациентов линейный рост оценивался в динамике с момента дебюта заболевания, что позволило рассчитать скорость линейного роста у пациентов с длительностью наблюдения более 1 года.
Инструментальные методы. Исследование минерализации скелета осуществляли методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии поясничного отдела позвоночника L1-L4 (денситометр Hologic QDR4500C, оснащенный педиатрической референсной базой) с определением минеральной плотности кости — МПК (Z-score, SD). Низкая минеральная плотность кости по отношению к хронологическому возрасту (НМПК) определялась согласно официальным позициям International Society of Clinical densitometry (2007) как МПК-Z-score < –2,0 SD [7].
Биохимические маркеры костного метаболизма. Состояние костного обмена оценивалось по уровню основных метаболических маркеров: остеокальцина, продуктов деградации коллагена I типа — С-концевые телопептиды (СКТ) и паратгормон, а также маркеров минерального обмена — ионизированный кальций, активность общей щелочной фосфатазы (ОЩФ). Определение маркеров костного метаболизма (остеокальцин, продукты деградации коллагена I типа — коллагеновые поперечные соединения — b-CrossLaps, паратгормон), паратиреоидного гормона и 25ОНD3 осуществлялось при помощи иммуноферментного анализа.
Молекулярно-генетические методы исследования. Исследование TaqI (rs731236) полиморфизма гена VDR осуществляли методом полимеразной цепной реакции с последующим рестрикционным анализом. Выделение ДНК проводилось из периферической крови методом фенольно-хлороформной экстракции [26]. Для полимеразной цепной реакции использовали олигопраймеры 5’-GATGATCCAGAAGCTAGCCGACCT-3’, 5’-GCAACTCCTCATGGCTGAGGTCT-3’ [4]. Продукты амплификации и рестрикции амплифицированных фрагментов разделяли в 6–10 % неденатурирующем полиакриламидном геле (ПААГ).
В связи с низкой частотой встречаемости генотипа CC полиморфизма Taq1 гена VDR для проведения сравнительного анализа сопоставлялись между собой генотипы, содержащие аллель С (ТС + СС) и не содержащие аллель С (ТТ).
Контрольная группа. Группу контроля составили 38 здоровых детей, не имеющих хронических заболеваний, у которых были проведены все вышеописанные исследования костного метаболизма, денситометрия позвоночника и молекулярно-генетические исследования.
Статистические исследования. Статистический анализ выполнен при помощи пакета статистических программ Statistica 6.0 и Microsoft Excel. Использовались методы описательной статистики, количественные величины представлены медианой и интерквартильным размахом (25–75 %). Для сравнения двух групп категориальных признаков использовались тест χ2, точный критерий Фишера, для сравнения двух групп количественных признаков применялся тест Манна – Уитни.
Результаты
При сравнении частот распределения TaqI-полиморфных генотипов гена VDR между пациентами с низкой и нормальной МПК не выявлено статистически достоверных различий (табл. 1).
Таблица 1. Распределение TaqI-полиморфных генотипов и аллелей гена VDR у детей с воспалительными заболеваниями кишечника с низкой и нормальной минеральной плотностью кости
Генотип | Всего | |
Низкая МПК, n (%) | Нормальная МПК, n (%) | |
Всего TT Tt tt | 19 (100,0) 8 (42,1) 9 (47,4) 2 (10,5) | 45 (100,0) 19 (42,2) 18 (40,0) 8 (17,8) |
p | 0,73 | |
Всего T t | 38 (100,0) 25 (65,8) 13 (34,2) | 90 (100,0) 56 (62,2) 34 (37,8) |
p | 0,84 | |
Примечание: МПК — минеральная плотность кости |
При проведении сопоставительного анализа выявлена большая частота поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта у носителей TaqI-полиморфного аллеля С гена VDR. Других различий в параметрах активности ВЗК, продолжительности заболевания и объемах кортикостероидной терапии не выявлено у носителей полиморфных генотипов. Данные представлены в табл. 2.
Таблица 2. Клинико-лабораторная характеристика пациентов c ВЗК в зависимости от TaqI-полиморфных генотипов гена рецептора витамина D (VDR)
Параметр | TT (n = 33) | TC + CC (n = 50) | p |
Возраст, г | 13,0 (11,0; 15,0) | 14,0 (11,0; 16,0) | 0,5 |
Мальчики, n (%) | 21 (63,6) | 24 (48,0) | 0,18* |
Тип ВЗК: БК, n (%)
ЯК, n (%), | 25 (76,8) 9/25 (36,0) 8 (24,2) | 35 (70,0) 22/33 (66,7) 15 (30,0) | 0,62 0,003* 0,43* |
ПИАБК в дебюте | 30,0 (17,5; 42,5) | 32,5 (20,0; 37,5) | 0,86 |
PUCAI в дебюте | 50,0 (32,5; 67,5) | 35,0 (30,0; 50,0) | 0,36 |
Перианальное поражение, n (%) | 4 (12,1) | 10 (20,0) | 0,39* |
Энтеральное питание, n (%) | 4 (12,1) | 1 (2,0) | 0,08* |
СРБ в дебюте, мг/л | 12,0 (2,0; 37,0) | 18,0 (1,2; 44,0) | 0,7 |
СОЭ в дебюте, мм/ч | 24,0 (16,0; 39,0) | 28,5 (16,0; 43,5) | 0,37 |
Гемоглобин в дебюте, г/л | 107,0 (100,0; 112,0) | 115,0 (99,0; 123,0) | 0,07 |
Альбумин в дебюте, г/л | 35,5 (32,0; 39,7) | 36,3 (34,0; 38,0) | 0,66 |
Кальпротектин в дебюте, мкг/г | 867,0 (721,0; 985,0) | 864,0 (723,0; 988,0) | 0,87 |
Продолжительность заболевания, мес. | 15,0 (7,0; 36,0) | 13,0 (8,0; 30,0) | 0,91 |
Кортикостероиды, n (%)
| 4 (12,1) 29 (87,9) 8 (24,2) 3,0 (1,0; 5,0) 2651 (1600; 5420) 54,7 (40,0; 164,2) | 12 (24,0) 38 (76,0) 8 (16,0) 4,0 (3,0; 6,0) 3170 (965; 3900) 53,7 (36,4; 105,9) | 0,26* 0,26* 0,4 0,23 0,72 0,42 |
Ингибиторы ФНО-α (ИФНО-α), n (%) | 27 (81,2) | 35 (70,0) | 0,3* |
Примечание: ВЗК — воспалительные заболевания кишечника; БК — болезнь Крона; ЯК — язвенный колит; КС — кортикостероиды |
При изучении антропометрических параметров не было выявлено достоверных различий между носителями полиморфных генотипов (табл. 3). Обращает на себя внимание тенденция к исходно меньшему линейному росту и скорости линейного роста у носителей ТТ-полиморфных генотипов.
Таблица 3. Антропометрические показатели у пациентов c воспалительными заболеваниями кишечника в зависимости от TaqI-полиморфных генотипов гена рецептора витамина D (VDR)
Параметр | TT (n = 33) | TC + CC (n = 50) | p |
Рост в дебюте, σ (отклонение в сигмах от возрастной нормы) | –0,71 (–1,88; 0,47) | 0,23 (–1,18; 0,74) | 0,21 |
Разница в росте, между дебютом и исследованием, см | 0,0 (0,0; 0,7) | 0,37 (0,0; 2,0) | 0,13 |
Скорость роста с начала заболевания, см/г | 0,0 (0,0; 0,17) | 0,25 (0,0; 4,2) | 0,13 |
Скорость роста с начала заболевания, %/г | 0,0 (0,0; 0,0) | 0,19 (0,0; 3,0) | 0,1 |
Вес в дебюте, кг | 36,0 (32,0; 45,0) | 40,0 (36,0; 50,5) | 0,37 |
При изучении костного метаболизма выявлены достоверные различия только в частотах гипоостеокальцинемии, которая чаще встречалась у носителей ТТ-полиморфного генотипа. Других различий в показателях костного метаболизма между носителями полиморфных генотипов не выявлено (табл. 4).
Таблица 4. Показатели костной минерализации и костного метаболизма у пациентов c воспалительными заболеваниями кишечника в зависимости от TaqI-полиморфных генотипов гена рецептора витамина D (VDR)
Параметр | TT (n = 33) | TC + CC (n = 50) | p |
МПКТ, Zscore, SD | –1,6 (–2,3; –0,5) | –1,6 (–2,3; –0,8) | 0,99 |
Дефицит МПКТ,% | 15,0 (6,0; 25,0) | 19,0 (11,0; 24,0) | 0,57 |
Частота НМПК, n (%) | 8/27 (29,6) | 11/37 (29,7) | 0,99 |
Паратгормон, пг/мл | 46,7 (25,0; 76,2) | 41,7 (30,7; 48,0) | 0,71 |
Паратгормон, норма выше нормы | 9/15 (60,0) 6/15 (40,0) | 11 (78,6) 3 (21,4) | 0,8 |
Остеокальцин, мкг/л | 69,8 (20,0; 109,0) | 62,3 (25,2; 165,0) | 0,63 |
Остеокальцин, вгн | 0,5 (0,24; 0,74) | 0,52 (0,27; 1,0) | 0,55 |
Остеокальцин, ниже нормы норма выше нормы | 4 (13,8) 19 (65,5) 6 (20,7) | 4 (9,7) 25 (61,0) 12 (29,3) | 0,04 |
25OH vit D, нг/мл | 15,8 (10,6; 19,6) | 17,0 (14,3; 21,4) | 0,25 |
25OH vit D, ниже нормы норма | 14/15 (93,3) 1/15 (6,7) | 35/35 (100,0) 0/35 (0,0) | 0,3 |
С-концевые телопептиды, нг/мл | 1,18 (0,83; 1,76) | 1,08 (0,81; 1,5) | 0,24 |
С-концевые телопептиды, вгн | 1,06 (0,68; 1,63) | 0,91 (0,74; 1,14) | 0,28 |
С-концевые телопептиды, норма выше нормы | 10/17 (58,8) 7/17 (41,2) | 16/39 (41,0) 23/39 (59,0) | 0,26 |
Соотношение ОК/СКТ | 0,37 (0,25; 0,61) | 0,58 (0,31; 0,91) | 0,11 |
Кальций, ммоль/л | 2,32 (2,22; 2,43) | 2,35 (2,27; 2,42) | 0,66 |
Кальций2+, ммоль/л | 1,1 (1,06; 1,15) | 1,26 (1,11; 1,43) | 0,29 |
Фосфор неорганический, ммоль/л | 1,59 (1,4; 1,63) | 1,46 (1,35; 1,61) | 0,25 |
Общая щелочная фосфатаза, Ед/л, п | 126,0 (100,0; 200,0) | 149,0 (103,0; 187,0) | 0,6 |
Переломы, n (%) | 1 (3,0) | 2 (4,0) | 1,0* |
Боли в костях, n (%) | 7 (21,2) | 6 (12,0) | 0,26 |
Примечание: МПКТ — минеральная плотность костной ткани; НМПК — низкая минеральная плотность кости; ОК — остеокальцин; СКТ — С-концевые телопептиды; вгн — верхняя граница нормы |
Также не получены различия в параметрах минерализации и костного метаболизма при сопоставлении пациентов с полиморфными генотипами в группе мальчиков и девочек, в разных возрастных группах (< 12 лет и ≥ 12 лет) и группах пациентов, получавших и не получавших системные кортикостероиды (данные не представлены).
Следующим этапом исследования было проведение сопоставительного анализа между пациентами с ВЗК и группой контроля, объединенными по полиморфным генотипам. Выявлено, что среди носителей полиморфного ТТ-генеотипа выявлены достоверные различия в линейном росте, уровнях С-концевых телопептидов, соотношении остеокальцин/С-концевые телопептиды, тогда как в группе носителей аллеля С в генотипе различия в указанных параметрах несущественны и недостоверны. В свою очередь, среди носителей полиморфного аллеля С в генотипе пациенты с ВЗК имели более высокие уровни паратиреоидного гормона и ионизированного кальция, тогда как среди носителей генотипа ТТ различия в указанных параметрах несущественны и недостоверны (табл. 5).
Таблица 5. Сравнительная характеристика параметров костного метаболизма между пациентами с воспалительными заболеваниями кишечника и группой контроля в зависимости от TaqI-полиморфных генотипов VDR
Генотип Параметр | ТТ | TC + CC | ||||
ВЗК (n = 33) | Контроль (n = 26) | p | ВЗК (n = 50) | Контроль (n = 12) | p | |
Рост, σ | –0,2 (–1,18; 0,51) | 1,15 (0,1; 1,49) | 0,0009 | 0,23 (–0,33; 0,76) | 0,34 (–0,25; 1,0) | 0,41 |
Паратгормон, пг/мл | 46,7 (25,0; 76,2) | 34,4 (18,0; 44,4) | 0,09 | 41,7 (30,7; 48,0) | 18,2 (16,4; 23,5) | 0,02 |
С-концевые телопептиды, нг/мл | 1,18 (0,83; 1,76) | 0,76 (0,71; 0,87) | 0,0002 | 1,08 (0,81; 1,5) | 1,07 (0,7; 1,73) | 0,96 |
С-концевые телопептиды, вгн | 1,1 (0,68; 1,63) | 0,58 (0,48; 0,72) | 0,00002 | 0,91 (0,74; 1,14) | 0,86 (0,59; 1,08) | 0,39 |
Соотношение ОК/СКТ | 0,37 (0,25; 0,61) | 0,57 (0,42; 0,82) | 0,015 | 0,58 (0,31; 0,91) | 0,51 (0,31; 0,66) | 0,71 |
Кальций2, ммоль/л | 1,1 (1,06; 1,15) | 1,06 (1,01; 1,11) | 0,31 | 1,26 (1,11; 1,43) | 1,06 (1,0; 1,1) | 0,017 |
Примечание: ВЗК — воспалительные заболевания кишечника; СКТ — С-концевые телопептиды; ОК — остеокальцин; вгн — верхняя граница нормы |
Обсуждение
Нами было показано наличие взаимосвязи между полиморфизмом гена VDR и клиническими особенностями течения БК. Поражение верхних отделов желудочно-кишечного тракта, которое чаще встречалось у носителей полиморфизма с аллелем С, свидетельствует о более тяжелой форме БК и является фактором неблагоприятного прогноза [2]. По нашим данным в литературе ранее не описано наличия влияния полиморфизма гена VDR на фенотип ВЗК. В то же время в нашем исследовании показано, что полиморфизмы, содержащие аллель С, не были связаны с нарушениями костного метаболизма, при них выявлено повышение уровня ионизированного кальция, что позволяет рассматривать эти генотипы в качестве протективных относительно состояния минерализации костной ткани. Отрицательное влияние на процессы, связанные с метаболизмом кости, имело носительство генотипа ТТ, которое было ассоциировано с тенденцией к задержке скорости линейного роста, низким линейным ростом, нарушением костного метаболизма в виде угнетения остеосинтеза и активации костной резорбции. При этом связи данного полиморфизма гена VDR с фенотипом ВЗК выявлено не было.
Рядом предшествующих исследований продемонстрировано, что полиморфные варианты проявляют свое клиническое значение и компенсаторную роль в условиях существования ряда факторов, влияющих на состояние минерализации и степени обеспеченности кальцием [10]. Показано, что у женщин с генотипом ТТ с низким потреблением кальция в рационе отмечен более высокий уровень МПК шейки бедра по сравнению с носителями аллеля t, что указывает на возможную приспособительную роль полиморфных генотипов. Дефицит какого-либо фактора внешней среды может компенсироваться повышенной функциональной активностью генотипа [20].
Исследования, посвященные изучению роли полиморфных генотипов гена VDR среди пациентов с хроническими соматическими заболеваниями, немногочисленны. Так, среди нескольких исследований, посвященных влиянию VDR-полиморфных генотипов на показатели костного метаболизма у взрослых с ревматоидным артритом, только в одном продемонстрировано, что наибольшая скорость потери МПК в поясничном отделе позвоночника (4,9 % в год) и шейке бедра (9,6 % в год) связана с генотипом tt по сравнению с генотипом ТТ (0,1 % в год, р < 0,05) [12]. Результаты других исследований взаимосвязи не выявили [11, 18, 24]. В исследовании по роли TaqI-полиморфных генотипов гена VDR в состоянии костного метаболизма у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА) показано, что у девочек с ЮИА и генотипом TT, не имеющих признаков пубертата, выявлены более высокие уровни общего и ионизированного кальция. У мальчиков и девочек с генотипом TT TaqI гена VDR в периоде полового созревания, не получавших кортикостероиды, значения BMD были ниже нормы, что позволяет рассматривать полиморфный ТТ-генотип как фактор риска нарушений минерализации [3]. Присутствие TT-генотипа отрицательно коррелировало с МПК (r = –0,28, p = 0,04) и положительно с частотой низкой МПК (r = 0,3, p = 0,037) [17]. При изучении роли пяти полиморфных генотипов гена VDR (BsmI, FokI, ApaI, TaqI и Cdx2) у 90 детей с инсулин-зависимым сахарным диабетом не было выявлено влияния указанных генотипов на костный метаболизм и минерализацию [16]. В исследовании с участием 440 пациентов с ВЗК и 240 из группы контроля ассоциации между полиморфизмами гена VDR, в том числе вариантами TaqI и ApaI, выявлено не было. В этом исследовании единственным фактором, ассоциированным с риском развития остеопороза, стал низкий ИМТ, отражающий нутритивный статус [22]. В другом взрослом исследовании с участием 245 пациентов с ВЗК, проведенном в Англии, также не было выявлено наличия ассоциации между полиморфизмами TaqI, FolkI VDR и показателями МПК [29].
Недостатками исследования следует считать малую выборку пациентов основной группы и группы контроля, гетерогенность пациентов основной группы, а также общие проблемы, связанные с проведением ассоциативных исследований. Требуются дополнительные исследования в этой сфере, которые смогут более точно определить роль TaqI-полиморфных генотипов VDR в патогенезе нарушений костного метаболизма у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника.
Заключение
Выявлены изменения по показателям костного метаболизма у носителей полиморфных TaqI-генотипов гена рецептора витамина D у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника. Генотип ТТ может рассматриваться как маркер риска нарушений метаболизма костной ткани.
Об авторах
Татьяна Викторовна Габрусская
ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России
Автор, ответственный за переписку.
Email: tatyanagabrusskaya@yandex.ru
Россия, Санкт-Петербург
Михаил Михаилович Костик
ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России
Email: kost-mikhail@yandex.ru
канд. мед. наук, доцент
Россия, Санкт-ПетербургЮлия Алмазовна Насыхова
ФГБНУ «НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»
Email: yulnasa@gmail.com
канд. биол. наук, научный сотрудник
Россия, Санкт-ПетербургМария Олеговна Ревнова
ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России
Email: revnoff@mail.ru
д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой поликлинической педиатрии им. А. Ф. Тура
Россия, Санкт-ПетербургДиана Алексеевна Кузьмина
ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздрава России
Email: tatyanagabrusskaya@yandex.ru
д-р мед. наук, профессор
Россия, Санкт-ПетербургСписок литературы
- Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Потапов А.С., и др. Клиническая картина, диагностика и лечение язвенного колита у детей: Российский педиатрический консенсус // Вопросы современной педиатрии. – 2013. – Т. 12. – № 3. – С. 18–30. [Baranov AA, Namazova-Baranova LS, et al. Clinical manifestation, diagnostics and treatment of ulcerative colitis in children: russian pediatric consensus. Current pediatrics. 2013;12(3):18-30. (In Russ.)]
- Залетова Н.К., Чухловин А.Б., Третьяк А.Т., и др. Генетические факторы, влияющие на эффективность терапии глюкокортикоидами при хронических воспалительных заболеваниях кишечника у детей // Педиатр. – 2015. – Т. 6. – № 3. – С. 91–97. [Zaletova AA, Chukhlovin AB, Tretyak AT, et al. [Genetic factors modifying response to glucocorticoid treatment in chronic pediatric inflammatory bowel diseases. Pediatrician (St Petersburg). 2015;6(3):91-97. (In Russ.)]. doi: 10.17816/PED6391-97.
- Костик М.М., Смирнов А.М., Демин Г.С., и др. Клиническое значение полиморфизма рецептора витамина D у детей с ювенильным идиопатическим артритом // Лечение и профилактика. – 2013. – Т. 5. – № 1. – С. 13–18. [Kostik MM, Smirnov AM, Demin GS, et al. Clinichaeskoe znachenie polymorphisma receptora vitamina D u detei s yuvenilnym idiopaticheskim artritom. Lechenye i profilactica. 2013;5(1):13-18. (In Russ.)]
- Москаленко М.В., Асеев М.В., Котова С.М., Баранов В.С. Анализ ассоциации аллелей генов COL1A1, VDR и CALCR с развитием остеопороза // Экологическая генетика. – 2004. – Т. II. – № 1. – С. 38–43. [Moskalenko MV, Aseev MV, Kotova SA, Baranov VS. The analysis of association between Collal, VDR and CALCR genes and development of osteoporosis. Ecological genetics. 2004;2(1):38-43. (In Russ.)]. doi: 10.17816/ecogen2138-43.
- Потапов А.С. Болезнь Крона у детей и подростков. Клинические рекомендации по диагностике и лечению. – М., 2010. – 13 с. [Potapov AS. Bolesn Crona u detei i podrostkov. Clinicheskoye recomendacii po diagnostike i lecheniyu. Moscow; 2010. 13 p. (In Russ.)]
- Abrams SA, Griffin IJ, Hawthorne KM, et al. Vitamin D receptor Fok1 polymorphisms affect calcium absorption, kinetics, and bone mineralization rates during puberty. J Bone Miner Res. 2005;20:945-953. doi: 10.1359/JBMR.050114.
- Baim S, Leonard MB, Bianchi ML, et al. Official Positions of the International Society for Clinical Densitometry and Executive Summary of the 2007 ISCD Pediatric Position Development Conference. J ClinDensitom. 2008;11:6-21. doi: 10.1016/j.jocd.2007.12.002.
- Cantorna MT. Vitamin D and its role in immunology: multiple sclerosis, and inflammatory bowel disease. Prog Biophys Mol Biol. 2006;92:60-64. doi: 10.1016/j.pbiomolbio.2006.02.020.
- Cusack S, Mølgaard C, Michaelsen KF, et al. Vitamin D and estrogen receptor-a genotype and indices of bone mass and bone turnover in Danish girls. J Bone Miner Metab. 2006;24:329-336. doi: 10.1007/s00774-006-0691-2.
- Eisman JA. Vitamin D polymorphisms and calcium homeostasis: A new concept of normal gene variants and physiologic variation. Nutr Rev. 1998;56:22-29. doi: 10.1111/j.1753-4887.1998.tb01683.x.
- Goertz B, Fassbender WJ, Williams JC, et al. Vitamin D receptor genotypes are not associated with rheumatoid arthritis or biochemical parameters of bone turnover in German RA patients. Clin Exp Rheumatol. 2003;2:333-9.
- Gough A, Sambrook P, Devlin J, et al. Effect of vitamin D receptor gene alleles on bone loss in early rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 1998;25:864-8.
- Hewison M. Vitamin D and immune function: an overview. Proc Nutr Soc. 2011;18:1-12.
- Jakubowska-Pietkiewicz E, Młynarski W, Klich I, et al. Vitamin D receptor gene variability as a factor influencing bone mineral density in pediatric patients. Mol Biol Rep. 2012; Mar 16. doi: 10.1007/s11033-012-1444-z.
- Kamen DL, Tangpricha V. Vitamin D and molecular actions on the immune system: modulation of innate and autoimmunity. J Mol Med (Berl). 2010;88:441-450. doi: 10.1007/s00109-010-0590-9.
- Kocabaş A, Karagüzel G, Imir N, et al. Effects of vitamin D receptor gene polymorphisms on susceptibility to disease and bone mineral density in Turkish patients with type 1 diabetes mellitus. J Pediatr Endocrinol Metab. 2010;23:1289-97. doi: 10.1515/jpem.2010.203.
- Kostik MM, Smirnov AM, Demin GS, et al. Juvenile idiopathic arthritis patients and their skeletal status: possible role of vitamin D receptor gene polymorphism. Mol Biol Rep. 2014;41(4):1937-1943. doi: 10.1007/s11033-014-3040-x.
- Lee CK, Hong JS, Cho YS, et al. Lack of relationship between vitamin D receptor polymorphism and bone erosion in rheumatoid arthritis. J Korean Med Sci. 2001;16:188-92. doi: 10.3346/jkms.2001.16.2.188.
- Lim WC, Hanauer SB, Li YC. Mechanisms of disease: vitamin D and inflammatory bowel disease. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2005;2:308-315. doi: 10.1038/ncpgasthep0215.
- Macdonald HM, McGuigan FE, Stewart A, et al. Large-Scale Population-Based Study Shows No Evidence of Association Between Common Polymorphism of the VDR Gene and BMD in British Women. J Bone Miner Res. 2006;21:151-162. doi: 10.1359/JBMR.050906.
- Macgregor S, Hottenga JJ, Lind PA, et al. Vitamin D receptor gene polymorphisms have negligible effect on human height. Twin Res Hum Gen. 2008;11:488-494. doi: 10.1375/twin.11.5.488.
- Noble CL, McCullough J, Ho W, et al. Low body mass not vitamin D receptor polymorphisms predict osteoporosis in patients with inflammatory bowel disease. J Aliment Pharmacol Ther. 2008;27(7): 588-96. doi: 10.1111/j.1365-2036.2008.03599.x. Epub 2008 Jan 10.
- Pike JW, Zella LA, Meyer MB, et al. Molecular Actions of 1,25 dihydroxyvitamin D3 on genes involved in calcium homeostasis. J Bone Miner Res. 2007; 22:16-19. doi: 10.1359/jbmr.07s207.
- Rass P, Pákozdi A, Lakatos P, et al. Vitamin D receptor gene polymorphism in rheumatoid arthritis and associated osteoporosis. Rheumatol Int. 2006;26:964-71. doi: 10.1007/s00296-006-0106-7.
- Ruemmele FM, Veres G, Kolho KL, et al. Consensus guidelines of ECCO/ESPGHAN on the medical management of pediatric Crohn’s disease. J Crohns Colitis. 2014Oct;8(10):1179-207. doi: 10.1016/j.crohns.2014.04.005.
- Sambrook J, Fritsch EP, Maniatis T. Molecular cloning: a laboratory manual. NY: Cold Spring Harbor Laboratory Press; 1989. 1120 p.
- Seyhan S, Yavascaoglu I, Kilicarslan H, et al. Association of vitamin D receptor gene Taq I polymorphism with recurrent urolithiasis in children. Int J Urol. 2007;14;1060-1062. doi: 10.1111/j.1442-2042.2007.01899.x.
- Sun J. Vitamin D and mucosal immune function. Curr Opin Gastroenterol. 2010;26:591-595. doi: 10.1097/MOG.0b013e32833d4b9f.
- Todhunter CE, Sutherland-Craggs A, Bartram SA, et al. Influence of IL-6, COL1A1 and VDR gene polymorphisms on bonemineral density in Crohn’s disease. Gut. 2005Nov;54(11):1579-1584. doi: 10.1136/gut.2005.064212. PMCID: PMC1774753.
- Turner D, Levine A, Escher JC, et al. Management of pediatric ulcerative colitis: joint ECCO and ESPGHAN evidence-based consensus guidelines. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012Sep;55(3):340-61. doi: 10.1097/MPG.0b013e3182662233.
- van der Sluis IM, de Muinck Keizer-Schrama SM, Krenning EP, et al. Vitamin D receptor gene polymorphism predicts height and bone size, rather than bone density in children and young adults. Calcif Tissue Int. 2003;73:332-338. doi: 10.1007/s00223-002-2130-2.
- Xue LN, Xu KQ, Zhang W, et al. Associations between vitamin D receptor polymorphisms and susceptibility to ulcerative colitis and crohn’s disease: a meta-analysis inflamm bowel. Inflamm Bowel Dis. 2013Jan;19(1):54-60. doi: 10.1002/ibd.22966.
Дополнительные файлы
![](/img/style/loading.gif)