История изучения геморрагической болезни новорожденных

Полный текст

Клинические наблюдения, описывающие кровотечения у новорожденных, возникающие без видимого повреждения, известны с ХVII века [15]. В 1694 году Франсуа Морисо (Francois Mauriceau) описал ребенка с развившейся кровавой рвотой в первый день жизни. В последующем (на 2–3-и сутки жизни) рвота продолжалась, но стала меньше [16].

А.М. Абезгауз (1970) обращает внимание, что в 1683 году знаменитый немецкий врач и алхимик Георг Вольфганг Ведель (Wedel G.W.) (1645–1721) (рис. 1) выпустил монографию «De haemorragia universali ex ictero nigro lethali». В ней он впервые описал больных с «черной желтухой», погибших от кровотечения. Он был разносторонним ученым. Кроме медицины Г.В. Ведель очень плодотворно занимался химией, изобретал новые лекарства, выпустил немецкий перевод греческой Библии.

Рис. 1. Георг Вольфганг Ведель (Wedel G.W.)  (12.11.1645–06.09.1721)

В 1773 году, уже после смерти известного английского врача Джона Хуксхама (John Huxham) (1672–1768), вышла его монография (рис. 2), в которой он указывает на факт частого развития кровотечений при желтухах.

Рис. 2. Титульный лист монографии Джона Хуксхама (John Huxham)

Вероятно, первым, кто описал ассоциацию между развитием пупочного кровотечения и обструкцией желчевыводящих путей, был Джон Чейн (John Cheyne) (рис. 3) [16]. Сделал он это в 1801 году в своей монографии «Очерки о детских болезнях».

Рис. 3. Джон Чейн (John Cheyne) (1777–1836)

Как правило, его помнят не за это открытие, а за описанное им впервые нарушение дыхания у больных, перенесших инсульт, и получившее название Чейна. Позже эдинбургский профессор Уильям Стокс (William Stokes) описал подобный симптом при сердечной недостаточности. Кстати, подобный тип дыхания бывает и в норме у детей младшего возраста. В честь первооткрывателей дыхание получило название Чейна – Стокса. Англоязычные авторы чтут своих соотечественников, и, конечно, это очень хорошо. Кроме того, в англоязычной литературе Джона Чейна считают одним из основателей научной неврологии [17–20]. В частности, он предложил новый патогенез и формы острой гидроцефалии.

В 1871 году известный немецкий врач Людвиг Грандидье (Ludwig Grandidier) (1810–1878), изучавший 40 лет своей жизни гемофилию, выпустил монографию, посвященную этому заболеванию. В ней он провел дифференциальную диагностику между пупочными кровотечениями у новорожденных и клиникой гемофилии [21].

В XIX веке многие исследователи обращали внимание, что при различных заболеваниях печени часто развивается геморрагический синдром. В 1885 году И.П. Павлов (рис. 4) в ряде экспериментальных работ установил, что у собак значительно удлиняется время свертывания крови при выключении печени из кровообращения. Таким образом, отчасти стала понятна этиология геморрагического синдрома, но патогенез этого страдания при заболеваниях печени оставался неизвестен.

Рис. 4. Иван Петрович Павлов (1849–1936)

Впервые описание коагулопатии, имевшей признаки тяжелой недостаточности витамина К, дал Чарльз Таунсенд (Charles Wendell Townsend) (рис. 5) в 1894 году [15]. Он сообщил о 50 детях, имевших схожие клинические проявления, что позволило отнести их в одну группу [22]. Ч. Таунсенд также провел дифференциальную диагностику описанного им заболевания от гемофилии. Среди этих признаков следующие: обычно кровоточивость развивается гораздо раньше, чем это бывает при гемофилии, на вторые-третьи сутки жизни; отсутствие семейной «предрасположенности»; ограниченность клинических проявлений неонатальным периодом. Приводя историю болезни девятидневного ребенка с предполагаемым диагнозом «гемофилия», внутричерепным кровоизлиянием и безнадежным прогнозом, Ч. Таунсенд отметил, что «кровоточивость у ребенка развилась вследствие недостаточности грудного молока у матери и вскармливание его кормилицей достаточным объемом спасло ему жизнь». Таким образом, именно Ч. Таунсенд впервые обратил внимание на взаимосвязь между объемом грудного вскармливания и возможным развитием кровоточивости. Он также предложил называть эту нозологическую форму «геморрагическая болезнь новорожденных» (ГрБН).

Рис. 5. Чарльз Таунсенд (Charles Wendell Townsend) (1859–1934)

Несколько слов о Ч. Таунсенде. Интересно, что в мире он более известен как орнитолог и писатель. Однако у себя на родине, в Бостоне, он был известен не только как опытный акушер, но и педиатр. В общем-то, это хорошо заметно по тем клиническим наблюдениям, которые позволили ему описать ГрБН.

Но даже эти клинические наблюдения не позволили понять патогенез ГрБН. Открытие произошло в какой-то степени «случайно». В конце 20-х годов прошлого века датский биохимик, преподаватель Копенгагенского университета Хенрик Дам (Carl Peter Henrik Dam) (1895–1976) (рис. 6) изучал последствия, возникавшие у цыплят, находившихся на безхолестериновой диете.

Рис. 6. Хенрик Дам (Carl Peter Henrik Dam) (1895–1976)

Он заметил, что при нахождении на диете в течение нескольких недель у некоторых птиц развился геморрагический синдром (множественные кровоизлияния во внутренние органы, подкожную клетчатку и т. д.) (см. рис. 7). Кроме того, он обнаружил, что время свертывания крови у цыплят, имеющих геморрагический синдром, удлинено. Кормление очищенным холестерином не приводило к купированию симптомов заболевания. Геморрагический синдром исчезал, если цыплят кормили зернами злаков [23, 24]. Позже, в 1939 году, Х. Дам совместно с П. Каррером (швейцарским биохимиком, лауреатом Нобелевской премии по химии 1937 года) выделил неизвестные вещества из зеленых листьев люцерны и описал их как жирорастворимый витамин. Новый витамин увеличивал скорость свертывания крови. Х. Дам дал ему название витамин К (от слова коагуляция). Оно за ним и закрепилось. Витамин, полученный из люцерны, назвали филлохиноном.

Рис. 7. Из работы Х. Дама «The antihaemorrhagic vitamin of the chick». Отмечены цыплята, имеющие геморрагический синдром, у каждого цыпленка измерено время свертывания крови и т. д.

Х. Дам в дальнейших исследованиях установил, что кишечные бактерии животных и человека образуют витамин К, который необходим для синтеза протромбина (II фактора свертывания крови). Он предложил его применять в клинической практике (для остановки кровотечений, в том числе и при хирургических вмешательствах, заболеваниях печени и т. д.). Известен он и другими исследованиями, посвященными метаболизму витаминов. Например, в 40–50-х годах прошлого века он установил, что мышечная дистрофия возникает при недостатке витамина Е.

В 1935 году А. Квик (A. Quick) обнаружил гиповитаминоз К у больных, страдающих обтурационной желтухой [25, 26]. Также в 1939 году в Университете Сент-Луиса (США) Э. Дойзи (Edward Adel bert Doisy) получил из гниющей рыбной муки витамин, обладающий антигеморрагическими свойствами, но с отличной химической структурой, чем витамин, выделенный из листьев люцерны. Этот витамин получил название К2 (менахион) [27]. Позже было выяснено, что структурные и функциональные отличия двух веществ крайне незначительны. Структурно филлохинон отличается от менахинона наличием лишь одной двойной связи в изопреновом фрагменте, ближайшем к кольцу (рис. 8).

Рис. 8. Формы витамина К (Shearer M.J., Newman P., 2014) [50]

В 1943 году Х. Дам и Э. Дойзи получили Нобелевскую премию за открытие и установление химической структуры витамина K.

В 1943 году группа советских биохимиков под руководством академика А.В. Палладина синтезировала водорастворимый аналог витамина К (К3, викасол). Он быстро был внедрен в клиническую практику, поскольку показал свою высокую эффективность у больных с гиповитаминозом К, например, развившегося в результате болезней печени. Справедливо критикуя в настоящее время викасол за ряд выраженных побочных эффектов, имеющихся у данного препарата, нельзя забывать о том, что внедрение этого препарата в клиническую практику спасло жизнь десятков тысяч людей. И, конечно, в этом огромная заслуга группы советских биохимиков, возглавляемых Александром Владимировичем Палладиным — выпускником Санкт-Петербургского университета, Президентом Академии наук Украинской Советской Социалистической Республики (рис. 9).

Рис. 9. А.В. Палладин (29 августа (10 сентября) 1885, Москва — 6 декабря 1972, Киев)

Говоря о витаминах, необходимо упомянуть еще одно имя — Николая Ивановича Лунина (рис. 10).

Рис. 10. Николай Иванович Лунин (1854–1937)

Я не буду подробно приводить его биографию, она достаточно хорошо известна и описана. Обращу внимание читателя только на два аспекта. В 1880 году, то есть в возрасте 26 лет, он защитил диссертацию («О значении неорганических солей для питания животных») на ученую степень доктора медицины. Конечно, 26 лет для защиты диссертации в общем-то рано, но дело не в этом. Дело в главном выводе диссертации. Но вначале о методологии работы. Н.И. Лунин исследовал две группы мышей. Одну он кормил нативным коровьим молоком, вторую — искусственной смесью, содержащей белки, жиры, углеводы и минеральные соли. Состав и соотношение указанных веществ, полностью соответствовали их содержанию в молоке. Все мыши, находящиеся во второй группе, погибли. Какой вывод делает Н. И. Лунин? Наверное, сам читатель может догадаться? Вот он: «…если, как вышеупомянутые опыты учат, невозможно обеспечить жизнь белками, жирами, сахаром, солями и водой, то из этого следует, что в молоке, помимо казеина, жира, молочного сахара и солей, содержатся еще другие вещества, незаменимые для питания. Представляет большой интерес исследовать эти вещества и изучить их значение для питания» [28].

По отзывам современников, члены ученого совета Дерптского университета крайне скептически высказались о научной ценности представленной диссертации. Но тем не менее искомую степень Н.И. Лунину присвоили. Надо отметить, что диссертация не осталась незамеченной зарубежными коллегами. И многие пытались повторить опыты Н.И. Лунина… но не смогли. Какой вывод они сделали, тоже не сложно догадаться. Повторить опыты удалось через 30 лет. В конечном счете за решение этого вопроса Ф.Г. Хопкинс и Х. Эйкман в 1929 году получили Нобелевскую премию. Вероятно, читатель понял, что в своей диссертации описал Н.И. Лунин — он открыл витамины.

А второе, на что хотели бы обратить внимание читателя, — с 1914 по 1920 год Николай Иванович был председателем общества детских врачей. Похоронен Н.И. Лунин в Санкт-Петербурге на Волковском лютеранском кладбище, рядом с его учителем К.А. Раухфусом (рис. 11).

Рис. 11. Могила Н.И. Лунина. Справа плита на могиле К.А. Раухфуса

Возвращаясь к истории изучения витаминов группы К, необходимо отметить, что, как указывает М.С. Мачабели [29], уже в 1945 году И.М. Рцхиладзе описал низкое содержание витамина К у новорожденных детей в первые часы жизни. В том же году академик АМН СССР Юлия Фоминична Домбровская (рис. 12) предположила, что геморрагическая болезнь новорожденных обусловлена дефицитом витамина К.

Рис. 12. Домбровская Ю.Ф. (1890–1976)

О Юлии Фоминичне написано много, поэтому подробную ее биографию приводить в данной статье излишне. Очень интересны воспоминания ее ученика Д.В. Колесова [30]. Отмечу лишь несколько обстоятельств ее биографии. Закончила она Женский медицинский институт в Санкт-Петербурге в 1913 году. Таким образом, она является воспитанницей Санкт-Петербургской педиатрической школы. Она была председателем президиумов Всесоюзного и Московского обществ педиатров. В 1970 году ей «за цикл работ по физиологии и патологии детей раннего возраста, содействующих резкому снижению заболеваемости и смертности среди них», совместно с А.Ф. Туром и Г.Н. Сперанским была присуждена Ленинская премия.

Основные работы Ю.Ф. Домбровской посвящены роли витаминов в норме и при разнообразной патологии у детей, инфекционно-аллергических заболеваний, пневмоний и т. д. Очень известен учебник «Пропедевтика детских болезней», написанный в соавторстве с В.И. Молчановым и Д.Д. Лебедевым. Он выдержал 5 изданий.

В том же 1970 году в Ленинграде была выпущена монография «Геморрагические заболевания у детей» известного детского гематолога А.М. Абез гауза, работавшего в Ленинградском педиатрическом медицинском институте. В ней автор подробно описывает этиологию, патогенез, клинику ГрБН. Приводит подробные клинические наблюдения. Обращает внимание на токсическое действие повышенных доз синтетических препаратов витамина К (викасола). Единственное, что не приводит классификацию данного заболеванию, что, конечно, важно для разработки и внедрения профилактических мероприятий.

Уже в 1961 году эксперты Американской академии педиатрии рекомендовали введение всем новорожденным препаратов витамина К1 (филлохинона) сразу же после рождения. С тех пор многократно, на основании многочисленных исследований, обсуждались вопросы, связанные со способом и режимом профилактики.

До 80-х годов прошлого века выделяли две формы ГрБН — раннюю и классическую. При этом необходимо отметить, что еще в 1966 году в Таиланде была описана поздняя форма геморрагической болезни [31], но, как это часто бывает, данное событие осталось незамеченным для западных коллег. А может, не хотели заметить. Справедливости ради подчеркнем, что в 1983 году в Великобритании появилась статья с символическим названием «Геморрагическая болезнь новорожденных возвращается» [32]. Авторы статьи предположили, что увеличение частоты геморрагического синдрома у детей в постнатальном периоде связано с отказом от искусственного вскармливания и большим количеством младенцев, вскармливаемых исключительно грудью. Это приводит к снижению поступления витамина К со всеми вытекающими клиническими последствиями. Так поздняя форма ГрБН была описана еще раз.

В 1985 году P.A. Lane, W.E. Hathaway [33] предложили новую классификацию (табл. 1), одобренную педиатрической подкомиссией международного общества по тромбозу и гемостазу. В настоящее время понятно, что все обстоит сложнее: необходимо выделять идиопатическую ГрБН и вторичную, возникающую при различных заболеваниях у детей (атрезия желчевыводящих путей, дефицит α1-антитрипсина, гепатитов и т. д.), как правило, не диагностированных. Но тем не менее классификация пока остается прежней, хотя и требует изменений.

Таблица 1. Классификация геморрагической болезни новорожденных [32]

Дальнейшее изучение развития геморрагической болезни новорожденных связано с изучением биохимии патогенеза заболевания, выявлением его различных форм и разработкой методик лечения и профилактики в зависимости от выявленных особенностей.

Об авторах

Дмитрий Олегович Иванов

Автор, ответственный за переписку.
Email: doivanov@yandex.ru

д-р мед. наук, профессор, и. о. ректора

Список литературы

Дополнительные файлы