Система оценки эффективности сублингвальной иммунотерапии аллергенами клещей домашней пыли у детей с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом

Полный текст

Актуальность

Для респираторных аллергических заболеваний — бронхиальной астмы (БА) и аллергического ринита (АР) — характерно вариабельное течение. Нередко с годами наблюдается прогрессирование заболевания: нарастают частота и тяжесть обострений, потребность в фармакопрепаратах, необходимых для поддержания контроля заболевания [5, 7, 9]. В связи невозможностью устранить контакт с аллергенами, пациенты применяют многомесячные курсы фармакотерапии, но даже в этом случае у известной части пациентов сохраняются выраженные симптомы и обострения [5]. Сублингвальная иммунотерапия (СЛИТ) показана как в случаях недостаточной эффективности фармакотерапии, так и при более легком проявлении заболевания. Важной целью СЛИТ является изменение естественного течения заболевания: уменьшение частоты обострений, в том числе у пациентов, снижающих объем фармакотерапии [5]. Для достижения стойкого эффекта требуется проводить СЛИТ на протяжении 3–5 лет [13].

Одна из нерешенных проблем — это методика оценки эффективности проводимого лечения.

Для оценки эффекта СЛИТ изучают лабораторные маркеры: иммуноглобулины [общий IgE, аллерген-специфический IgE, IgG (субкласс G₄)] в сыворотке крови; инактивирующую активность сыворотки для IgE; активацию базофилов; цитокины, преимущественно интерлейкин-10; количество и функции регуляторных Т- и В-лимфоцитов. Оценивают также динамику тканевой чувствительности (in vivo) к аллергену: кожные пробы с аллергеном, провокационные тесты. Ни один из потенциальных биомаркеров пока что не может быть рекомендован для повседневной клинической практики [14].

Оценка динамики БА на основании критерия контроля не эффективна, потому что к началу СЛИТ допускают только пациентов, у которых достигнуто контролируемое течение БА. Динамическая оценка параметров функции внешнего дыхания может быть не показательной, так как СЛИТ можно начать лишь при отсутствии нарушений (объем форсированного выдоха за первую секунду — ОФВ₁ — не менее 80 % нормы у детей [5]). С годами объем форсированного выдоха за первую секунду нарастает сообразно росту тела и размера легких у детей, получающих СЛИТ, и у детей, не получающих ее. В исследованиях по СЛИТ не показано выраженное влияние на контроль астмы, функцию легких и на степень неспецифической бронхиальной гипервосприимчивости [8].

В клинических исследованиях по СЛИТ при АР рассчитывают валидированные индексы, учитывающие выраженность симптомов заболевания, вызванных аллергеном, с которым проводится лечение, и необходимый объем фармакотерапии [10, 12]. Федеральными клиническими рекомендациями по лечению АР [1] рекомендована к применению международная шкала оценки назальных симптомов с учетом потребности в медикаментах [12]. Ежедневно оценивают выраженность симптомов АР (заложенность носа, чихание, зуд, ринорея) в баллах от 0 до 3 и высчитывают сумму баллов за симптомы. К баллу за симптомы прибавляют балл за медикаменты [1 — за использование препаратов первой линии терапии: гистаминоблокаторов, 2 — за использование топических глюкокортикостероидов (ГКС), 3 — за потребность в системном ГКС]. Рассчитывают интегральный показатель за период. Значение индекса коррелирует с тяжестью заболевания, с качеством жизни, с частотой обращения за медицинской помощью. Индексы симптомов и медикаментов позволяют объективно оценить течение заболевания у пациента, получить количественные показатели, пригодные для статистической обработки. Учитывается ситуация, в которой пациент не испытывает выраженных обострений только благодаря приему фармакопрепаратов. С другой стороны, длительный сбор информации и необходимость последующей обработки данных снижают вероятность внедрения таких индексов в практическую работу амбулаторных врачей.

В отношении БА отсутствует консенсус, какие именно показатели следует оценивать. Предлагается для формирования оценочных шкал использовать: симптомы дневные, ночные, количество дней без симптомов, различные типы и комбинации медикаментов, интегральные оценки течения заболевания по визуальной аналоговой шкале, время до первого обострения, показатели спирометрии, оксид азота выдыхаемого воздуха, эозинофилы мокроты, гипервосприимчивость бронхов к метахолину и др.

Поиск валидных параметров для оценки результата лечения — насущная задача в области СЛИТ при лечении БА [5]. Разнородность оценочных систем приводит к трудностям в сравнении результатов разных исследований. В результате этого роль СЛИТ при БА до сих пор остается недостаточно обоснованной в мировом масштабе [8].

В вышедших в 2019 г. рекомендациях Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (EAACI) по иммунотерапии при астме клещевой этиологии [4] приведен «Перечень положительных изменений при проведении иммунотерапии с клещами домашней пыли (КДП)». К значимым признакам отнесли обострения, контроль астмы, возможность снижения стероидной терапии на фоне лечения; к малозначимым признакам — показатели функции внешнего дыхания и бронхиальной гипервосприимчивости (к метахолину или гистамину).

Преимуществом данного перечня является возможность оценки течения БА за длительный отчетный период (например, 1 год). В приведенной системе оценки не определен количественный вес каждого признака; не указано, как делать заключение о наличии или отсутствии эффекта иммунотерапии.

У детей дошкольного и младшего школьного возраста с АР, получавших иммунотерапию различными аллергенами, обнаружено снижение частоты острых респираторных инфекций. У детей, получавших СЛИТ, снижалась также вероятность использования антибиотикотерапии по поводу острых респираторных инфекций [6, 11]. Таким образом, имеется потребность в разработке системы оценки эффективности СЛИТ, пригодной для использования практикующими врачами. Система должна включать значимые для оценки эффекта СЛИТ симптомы и особенности течения аллергического заболевания; охватывать значительные периоды времени на фоне проводимого лечения.

Цель исследования — разработка и апробация системы оценки эффективности СЛИТ с аллергенами КДП у детей с бронхиальной астмой в сочетании с аллергическим ринитом.

Материалы и методы

Проведено открытое проспективное контролируемое исследование.

Критерии включения:

1. Мальчики и девочки в возрасте от 5 до 15 лет.
2. БА, вызванная сенсибилизацией к КДП, выявленная не менее чем за 6 мес. до обследования, в сочетании с АР. Устанавливали диагноз БА и АР и определяли степень тяжести согласно клиническим рекомендациям [1, 2].
3. Сенсибилизация к КДП, доказанная методами аллергологического обследования и признанная значимой в генезе заболевания.

Критерии исключения:

1. Тяжелое и неконтролируемое течение БА.
2. Пыльцевая аллергия с манифестными сезонными обострениями.

Дети основной группы получали СЛИТ с применением стандартизованных сублингвальных капель с экстрактами Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae по методике, рекомендованной производителем. Поддерживающую дозу определяли индивидуально, максимально — 240 ИР/сут, ежедневно (ИР — индексы реактивности, единица стандартизации препарата).

Для каждого пациента основной группы подбирали пару-копию по совпадению пола, возраста (±6 мес.), степени тяжести БА. В группу пар-копий включали пациентов с сенсибилизацией к КДП, которые не планировали лечение методом СЛИТ.

График наблюдения включал визиты с частотой 1 раз в 3 мес., на протяжении 1 года до начала СЛИТ и 1 года лечения. На каждом визите по исследованию (1 раз в 3 мес.) проводили сбор жалоб, анамнеза, осмотр и клиническую оценку контроля заболевания и достаточности терапии.

Собирали сведения о проводимой терапии БА и АР. В завершение каждого года наблюдения проводили этапную оценку течения БА и АР у пациента и составляли эпикриз (табл. 1) [3]. Эпикриз состоял из блока симптомов БА и АР и блока препаратов, применявшихся за год.

 

Таблица 1 / Table 1 Этапный эпикриз курса сублингвальной иммунотерапии с балльной оценкой выраженности симптомов и потребности в фармакопрепаратах A staged epicrisis of a course of sublingual immunotherapy with a score assessment of the severity of symptoms and the need for pharmacopreparations
Признак / Sign	До / Before	1 год / 1 year	2 года / 2 years
Блок симптомов / Symptoms
Реакция на уборку, укладывание в постель и т. д. (контакт с пылью) в виде чихания, зуда в носу, заложенности носа (симптомы АР). Есть = 2 балла, нет = 0 баллов / Sneezing, nasal itch, nasal congestion when cleaning the room or going to bed. Present = 2 points, none = 0 points
Прямая реакция на пыль (уборка, укладывание в постель и т. д.) в виде кашля, свистящего дыхания, одышки (симптомы БА). Есть = 2 балла, нет = 0 баллов / Cough, wheezing, dyspnea when cleaning the room or going to bed. Present = 2 points, none = 0 points
Обострения БА, месяцев в год. 1 месяц = 2 балла / Asthma exacerbations, months per year. 1 month = 2 points
Обострения АР, месяцев в год. 1 месяц = 1 балл / Rhinitis exacerbations, months per year. 1 month = 1 point
Пропуски детского учреждения / нетрудоспособность, вызванные обострениями АР или БА. 1 неделя = 1 балл / Absenteeism due to allergic disease exacerbation. 1 week = 1 point
Госпитализации, с обострениями, осложнениями АР или БА. 1 неделя = 2 балла / Inpatient hospitalization due to allergic disease exacerbation. 1 week = 2 points
Инфекции верхних или нижних дыхательных путей (синуситы, отиты, аденоидит, пневмонии, бронхиты). 1 неделя = 1 балл / Upper or lower respiratory tract infections (sinusitis, otitis, adenoiditis, pneumonia, bronchitis). 1 week = 1 point
Обструктивный бронхит у пациента с АР. 1 неделя = 2 балла / Wheezing in a child with allergic rhinitis. 1 week = 2 points
Фоновые симптомы: неполный контроль БА, заложенность носа и т. д., иногда не требующие терапии. 1 месяц = 0,5 балла / Mild persistent symptoms: incomplete asthma control, nasal congestion, etc., sometimes not requiring therapy. 1 month = 0.5 points
Экстренные посещения оториноларинголога (с манипуляциями). Каждое = 4 балла / Unscheduled visit to Ear and Nose department. Each = 4 points
Итого: баллы за симптомы / In total, points for Symptoms
Блок препаратов / Medications
иГКС, низкая доза. 1 месяц = 0,5 балла / ICS low dose. 1 month = 0.5 points
иГКС, средняя доза. 1 месяц = 1 балл / ICS medium dose. 1 month = 1 point
иГКС, низкая доза + ДДБА. 1 месяц = 1 балл / ICS low dose + LABA. 1 month = 1 point
иГКС, средняя доза + ДДБА. 1 месяц = 1,5 балла / ICS medium dose + LABA. 1 month = 1.5 points
Монтелукаст. 1 месяц = 1 балл / Montelukast. 1 month = 1 point
Интраназальные ГКС. 1 месяц = 1 балл / Intranasal CS. 1 month = 1 point
Антигистаминные препараты. 1 месяц = 0,5 балла / Antihistamines. 1 month = 0.5 points
Деконгестанты. 1 месяц = 2 балла / Decongestants. 1 month = 2 points
Антибиотики при инфекциях дыхательных путей. 1 курс = 4 балла / Antibiotic for respiratory infection. 1 course = 4 points
Системные ГКС (по показанию АР, либо БА). 1 день = 1 балл / Systemic CS (for allergic rhinitis or bronchial asthma treatment). 1 day = 1 point
Итого: баллы за препараты / In total, points for Medications
Сумма: баллы за симптомы + баллы за препараты / Total Score for symptoms and medications
Примечание. АР — аллергический ринит; БА — бронхиальная астма; ГКС — глюкокортикостероиды; иГКС — ингаляционные глюкокортикостероиды; ДДБА — длительно действующие β2-агонисты. Note. CS – corticosteroids; ICS – inhaled corticosteroids; LABA – long acting beta-agonists.

 

Каждому признаку присваивали вес в баллах. Рассчитывали: 1) суммарный балл симптомов БА, АР; 2) суммарный балл за применение препаратов базисной и экстренной терапии; 3) общий индекс симптомов и препаратов за каждый год наблюдения. Минимальный суммарный индекс симптомов и препаратов составляет 0 баллов (соответствует полной ремиссии БА и АР в течение года и отсутствию потребности в фармакотерапии).

Полученные результаты обрабатывали с использованием пакета Statistica for Windows 10.0 (StatSoft Inc., США). Данные с нормальным распределением представлены в виде среднего (М) и его среднеквадратичного отклонения (±σ); остальные — в виде медианы (Ме) с указанием первого и третьего квартилей [Q₂₅; Q₇₅]. Для оценки различий количественных показателей выборок, учитывая вероятность отклонений от нормальности распределения, использовали непараметрический критерий Манна – Уитни (U-критерий). При сравнении долей пациентов в разных группах использовали критерий хи-квадрат. Различия считали статистически значимыми при р < 0,05.

Результаты

Исследование проведено в период 2015–2019 г. В соответствии с критериями включения и исключения в основную группу и группу пар-копий вошли по 30 пациентов. За время наблюдения были исключены из исследования: 2 пациента основной группы (причины: некомплаентность лечения — 1, переезд семьи — 1). В случае исключения пациента из исследования его пару-копию также исключали из анализа. Таким образом, в статистический анализ принято 56 пациентов: 28 пациентов основной группы, которые прошли предварительный год наблюдения и лечение СЛИТ на протяжении 1 года, и 28 пар-копий.

28 пациентов основной группы включали 18 мальчиков (64,3 %), 10 девочек (35,7 %), в возрасте на момент включения от 5 лет 7 мес. до 13 лет 2 мес., медиана (Me) и крайние квартили [Q₂₅; Q₇₅] — 8,6 [6, 7; 11, 6] года.

У всех детей был установлен диагноз БА, в том числе средней степени тяжести (19 детей, 67,9 %) и легкой степени тяжести (9 детей, 32,1 %).

У всех детей БА протекала в сочетании с персистирующим АР, в том числе средней степени тяжести / тяжелого течения (17 детей, 60,7 %) и легкой степени тяжести (11 детей, 39,3 %).

Демографические характеристики включенных пациентов представлены в табл. 2.

 

Таблица 2 / Table 2 Демографические характеристики пациентов основной группы и группы пар-копий, включенных в исследование Demography of enrolled patients in the main group and pair-copy control group
Группа / Group	Основная группа / Main group	Пары-копии / Pairs-copies	р
Количество пациентов, чел. / Number of patients	28	28	НП / NA
Возраст, годы, Me [Q25; Q75] / Age, years, Me [Q25; Q75]	8,4 [6, 3; 11, 9]	8,6 [6, 9; 11, 3]	0,69
Доля мальчиков, n (%) / Boys, n (%)	18 (64,3)	18 (64,3)	НП / NA
Давность постановки диагноза бронхиальной астмы, годы, Me [Q25; Q75] / Years from asthma diagnosis, Me [Q25; Q75]	1,9 [1, 2; 2, 3]	2,4 [1, 5; 5, 1]	0,062
Сопутствующий аллергический ринит, n (%) / Concomitant allergic rhinitis, n (%)	28 (100)	28 (100)	НП / NA
Примечание. НП — не применимо. Note. NA – not applicable

 

Базисная терапия у детей с БА проводилась в соответствии с клиническими рекомендациями [2]. Сведения о видах базисной терапии БА в течение первого года наблюдения (до начала СЛИТ у детей основной группы) представлены в табл. 3.

 

Таблица 3 / Table 3 Базисная терапия бронхиальной астмы у пациентов основной группы и группы пар-копий за первый год наблюдения Maintenance therapy of asthma in patients of the main group and pair-copy control group in the first year of observation
Виды базисной терапии / Maintenance asthma therapy	Основная группа / Main group		Группа пар-копий / Pairs-copies group
	n	%	n	%
Бронхиальная астма легкой степени тяжести, n = 9 / Mild asthma, n = 9
Не было / None	5	55,6	4	44,4
Монтелукаст натрия / Montelukast	2	22,2	2	22,2
иГКС, низкие дозы / ICS, low doses	2	22,2	3	33,3
иГКС, средние дозы / ICS, medium doses	0	0	0	0
иГКС, низкие дозы + ДДБА / ICS, low doses + LABA	0	0	0	0
Всего / In total	9	100	9	100
Бронхиальная астма средней степени тяжести, n = 19 / Moderate asthma, n = 19
Не было / None	1	5,3	0	0
Монтелукаст натрия / Montelukast	2	10,5	1	5,3
иГКС, низкие дозы / ICS, low doses	2	10,5	3	15,8
иГКС, средние дозы / ICS, medium doses	2	10,5	6	31,6
иГКС, низкие дозы + ДДБА / ICS, low doses + LABA	12	63,2	9	47,4
Всего / In total	19	100	19	100
Средний балл за препараты для лечения бронхиальной астмы и аллергического ринита за первый год наблюдения, баллы, М ± σ / Average medication score for the first year of observation, score, М ± σ	23,32 ± 1,21	–	23,99 ± 1,2	–
Примечание. иГКС — ингаляционные глюкокортикостероиды; ДДБА — длительно действующие β2-агонисты. Note. ICS – inhaled corticosteroids, LABA – long acting beta-agonists.

 

Таким образом, за первый год наблюдения (до начала лечения) группы пациентов не различались значимо по объему проводимой терапии БА.

За последующий год (в группе СЛИТ — 1 год лечения; в группе пар-копий — наблюдение) у каждого пациента определили личное изменение суммарного балла симптомов и суммарного балла препаратов, а также общего индекса в процентах от исходного. Данные об исходном уровне симптомов и потребности в медикаментах, о динамике показателей представлены в табл. 4 и 5.

 

Таблица 4 / Table 4 Исходные уровни симптомов и потребности в терапии у пациентов основной группы и группы пар-копий за первый год наблюдения Baseline symptom levels and treatment needs in patients of the main group and pair-copy control group in the first year of observation
Группа / Group	Основная группа, n = 28 / Main group, n = 28	Группа пар-копий, n = 28 / Pairs-copies group, n = 28	р
Суммарный балл симптомов, М ± σ / Symptom, score, М ± σ	10,88 ± 1,3	11,26 ± 1,64	0,38
Суммарный балл препаратов, М ± σ / Medication, score, М ± σ	12,33 ± 0,91	12,69 ± 0,72	0,6
Общий индекс симптомов и препаратов, баллы, М ± σ / Total symptom and medication, score, М ± σ	23,32 ± 1,21	23,99 ± 1,2	0,68

 

Таблица 5 / Table 5 Динамика балльной оценки симптомов, лекарственной нагрузки и общего индекса симптомов и препаратов у пациентов основной группы и группы пар-копий за первый год лечения Dynamics of symptom scores, medication scores and general score of symptoms and medications in patients of the main group and pair-copy control group for 1 year of treatment
Группа / Group	Основная группа, n = 28 / Main group, n = 28	Группа пар-копий, n = 28 / Pairs-copies group, n = 28	р
Исходный балл симптомов, М ± σ / Initial Symptom score, М ± σ	10,88 ± 1,3	11,26 ± 1,64	0,38
1 год терапии, баллы симптомов, М ± σ / 1 year of treatment, Symptom score, М ± σ	6,29 ± 1,06	8,83 ± 1,39	0,063
Исходный балл препаратов, М ± σ / Initial Medication score, М ± σ	12,33 ± 0,91	12,69 ± 0,72	0,6
1 год терапии, баллы препаратов, М ± σ / 1 year of treatment, Medication score, М ± σ	9,92 ± 1,07	12,84 ± 1,16	0,041
Исходный общий индекс, баллы, М ± σ / Initial Total symptom and medication score, М ± σ	23,32 ± 1,21	23,99 ± 1,2	0,68
1 год терапии, баллы общего индекса, М ± σ / 1 year of treatment, Total symptom and medication score, М ± σ	16,21 ± 1,77	20,92 ± 2,09	0,028

 

Обсуждение

Результаты пациентов, получающих СЛИТ с аллергенами КДП, и пациентов контрольной группы, получающих только стандартную фармакотерапию, через 1 год лечения существенно различаются в пользу лечения методом СЛИТ.

Суммарный балл симптомов в первый год лечения несколько снизился в обеих группах. В группе СЛИТ это снижение выражено заметнее, однако различия между группами не достигли статистической значимости. При этом в основной группе улучшение по симптомам достигнуто на фоне существенного снижения медикаментозной терапии. В группе пар-копий пациенты за год наблюдения практически не снизили объем фармакотерапии. Таким образом, ключевое различие групп наблюдается по показателю медикаментозной нагрузки, в пользу группы СЛИТ (различие статистически значимо). Этот эффект нашел отражение в изменении суммарного индекса симптомов и медикаментов — различие между группами статистически значимо, в пользу группы СЛИТ.

Таким образом, система подсчета признаков позволяет документировать различия групп на сроке лечения 1 год.

Разработанная система комплексной оценки динамики течения БА и АР у детей имеет следующие преимущества:

1) не требует многодневного сбора информации; признаки, оцениваемые в системе, входят в структуру обычно собираемого анамнеза у пациента с хроническим заболеванием: это сроки обострений, фармакотерапия с учетом сроков и дозировок;

2) бланк эпикриза содержит минимальную область для заполнения, что экономит время врача;

3) оценка охватывает длительный промежуток времени — 1 год, что позволяет оценить динамику при заболеваниях с изменчивым характером течения, длительными ремиссиями и/или затяжными обострениями;

4) система обеспечивает комплексную оценку течения аллергических заболеваний, благодаря учету основных симптомов, обострений, осложнений и всех видов базисной терапии.

В систему оценки включены острые респираторные инфекции, а также бактериальные инфекции (отит, синусит и др.). Данные признаки не учитываются в валидированных вопросниках [10, 12], но являются принципиально важными в работе с пациентами детского возраста с БА и АР.

Выводы

1. Разработанная система оценки симптомов заболевания и потребности в медикаментах позволяет показать разницу между группами пациентов в пользу группы, получающей СЛИТ.
2. Показатель, который наиболее заметно изменяется на первом году СЛИТ — уровень медикаментозной терапии. В связи с ним в группе СЛИТ также значимо снижается общий индекс симптомов и медикаментов.
3. Предложенная система оценки позволяет комплексно оценить особенности течения аллергического заболевания (БА и АР) у пациента педиатрического возраста и включает наиболее важные клинические признаки и все виды фармакотерапии.
4. Предложенная система оценки рекомендована для дальнейшего изучения (на более длительных отрезках времени, таких как 2–3 года от начала лечения методом СЛИТ с аллергенами КДП) у детей.

Дополнительная информация

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Об авторах

Д. С. Коростовцев

Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: dsk552@mail.ru

д-р мед. наук, профессор кафедры педиатрии им. профессора И.М. Воронцова ФП и ДПО

Россия, Санкт-Петербург

О. В. Трусова

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Email: o-tru@mail.ru

канд. мед. наук, доцент кафедры терапии госпитальной с курсом аллергологии и иммунологии им. акад. М.В. Черноруцкого с клиникой

Россия, Санкт-Петербург

А. В. Камаев

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Email: andykkam@mail.ru

канд. мед. наук, доцент кафедры общей врачебной практики

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы