Лизосомные болезни накопления. Мукополисахаридоз III типа, синдром санфилиппо

Полный текст

В предыдущих номерах журнала была представлена общая классификация лизосомных болезней накопления [2] и более подробная характеристика мукополисахаридозов (МПС) I и II типов [4]. В настоящей статье мы продолжим описание МПС и представим характеристику МПС III типа, или синдрома Санфилиппо. Это генетически гетерогенная группа МПС, состоящая из четырех аутосомно-рецессивных заболеваний IIIA, IIIB, IIIC и IIID типов. Все они обусловлены дефицитом разных лизосомных ферментов, участвующих в деградации гепарансульфата. Первичным биохимическим дефектом при типе МПС IIIА является недостаточность гепаран-N-сульфатазы, или сульфамидазы [1, 3, 14]. МПС IIIВ типа обусловлен присутствием инактивирующих мутаций в гене лизосомной α-N-ацетилглюкозаминидазы [53, 54]. Причиной МПС IIIС типа являются инактивирующие мутации в гене мембранно-связанной лизосомной ацетил-КоA:α-глюкозаминид-N-ацетилтрансферазы, или N-ацетилтрансферазы [21]. В основе МПС IIID лежит недостаточность лизосомной N-ацетилглюкозамин-6-сульфатазы [24].

МПС IIIА встречается с частотой 1 : 100 000 и составляет около 60 % всех случаев заболевания. Второй по частоте (1 : 200 000) — МПС IIIВ. Он составляет около 30 % всех случаев синдрома Санфилиппо. МПС IIIС и IIID составляют 4 и 6 % соответственно и встречаются с частотой 0,7 и 1,0 : 10⁶ [6].

Клиника и эпидемиология

Болезнь характеризуется тяжелой дегенерацией центральной нервной системы в сочетании с мягкими соматическими проявлениями. При рождении дети не имеют аномалий, и в отличие от других форм МПС, грыжи у них редко присутствуют. Уже на втором году жизни может наблюдаться небольшая задержка психического развития, которой редко придают диагностическое значение. Обычно болезнь дебютирует в возрасте 2–6 лет изменением поведения в виде гиперактивности, агрессивности, выраженной задержки психического и речевого развития, нарушением сна в сочетании с относительно мягкими соматическими особенностями — широкими густыми бровями (возможен синофриз), жесткими волосами, гирсутизмом, умеренной гепатоспленомегалией, минимальными изменениями клапанов сердца и частыми инфекциями ЛОР-органов [7]. Наиболее ярко особенности фенотипа проявляются у светловолосых детей, имеющих, как правило, густые, темные брови. При развернутой клинической картине синдром Санфилиппо проявляется прогрессирующей деменцией, гиперактивностью с чертами агрессивного поведения, тяжелыми нарушениями сна (ночной сон менее 2 ч), прогрессирующей нейросенсорной тугоухостью, мягкими скелетными аномалиями, характеризующимися рентгенографически двояковыпуклой формой позвонков, толстым сводом черепа, гидроцефалией, сопровождающейся вентрикуломегалией, а также возможным развитием некроза головки бедренной кости. На компьютерной томографии отмечают признаки атрофии коры головного мозга. У больных редко развивается самостоятельная речь, а иногда она полностью отсутствует. По мере развития заболевания умственная отсталость прогрессирует, больные утрачивают приобретенные ранее навыки, у большинства из них появляются судороги. К 6–10 годам развивается тяжелая деградация с потерей социальных навыков и возможности самообслуживания. На терминальной стадии болезни наблюдаются снижение двигательной активности вплоть до полной обездвиженности, кахексия, отсутствие реакции на окружающее. Летальный исход наступает во второй или третьей декаде жизни от прогрессирующей энцефалопатии [5, 6, 11].

В литературе можно найти описание взрослых пациентов с мягкими формами МПС III с легкими когнитивными нарушениями и даже с нормальным интеллектом. Так, из трех экспертных центров по лизосомным болезням накопления были отобраны 12 пациентов с МПС III (11 — с МПС IIIА и 1 — с МПС IIIВ), у которых средний возраст постановки диагноза составил 43 года [35]. В этой группе больных основными проявлениями в дебюте заболевания были в двух случаях дистрофия сетчатки, по одному — кардиомиопатия и снижение интеллекта, часть пациентов были выявлены по результатам семейного скрининга. В 9 из 12 случаев не было диагностировано нарушение когнитивных функций, в среднем, к возрасту 47 лет (от 19 до 74 лет).

При всех типах МПС III наблюдается накопление высоких концентраций гепарансульфата в лизосомах практически всех клеток организма. Этим объясняется одновременное вовлечение в патологический процесс многих систем, органов и тканей больного, а также сходный характер течения различных генетических вариантов синдрома Санфилиппо. Характерным диагностическим признаком всех типов МПС III является повышенная экскреция с мочой гепарансульфата и других гликозаминогликанов (ГАГ). При этом часто отмечаются случаи ложноотрицательных результатов при определении ГАГ в моче, что требует повторного анализа экскреции ГАГ и проведения ферментной диагностики при соответствующей клинической картине [15]. Ранняя диагностика МПС III основана на исследовании сочетания клинических и биохимических проявлений заболевания [21]. Однако наиболее объективный дифференциальный диагноз различных типов синдрома Санфилиппо возможен только с привлечением данных биохимического и молекулярно-генетического анализа.

Наибольшая частота синдрома Санфилиппо зарегистрирована в Германии и Нидерландах — 1 : 20 000 и 1 : 24 000 соответственно [11, 39, 46]. Из 73 изученных в Нидерландах больных МПС III около половины имели форму IIIА, 30 % — IIIB и 19 % —IIIС. В Австралии частота заболевания составляет 1 : 56 000–58 000 новорожденных [49]. В других популяциях частота синдрома Санфилиппо не превышает 1 : 300 000 новорожденных [32].

Синдром Санфилиппо А является самым тяжелым и наиболее распространенным типом МПС III [6]. Для него характерно более раннее начало заболевания с быстрым прогрессированием симптомов и меньшей продолжительностью жизни. Тип B клинически считается наиболее полиморфным из всех МПС III. Синдром Санфилиппо С по тяжести течения занимает промежуточное положение между МПС IIIА и IIIВ. Эта более редкий тип заболевания. Частота МПС IIIС в Австралии, Нидерландах и Португалии оценивается как 0,07, 0,12 и 0,21 на 100 000 новорожденных соответственно [22]. Синдром Санфилиппо D является самым редким типом МПС III.

Биохимические основы патогенеза МПС III

Сульфамидаза, дефектная при МПС IIIА, — это первый фермент, участвующий в деградации гепарансульфата. Его функцией является отщепление сульфата от аминогруппы терминального остатка глюкозамина в молекуле гепарансульфата [29]. В результате образуются α-глюкозаминидные остатки, отделение которых осуществляется в два этапа. Сначала происходит их N-ацетилирование в присутствии ацетил-КоA:α-глюкозаминид-N-ацетилтрансферазы, дефицитной при МПС IIIC. Затем эти остатки гидролизуются под действием α-N-ацетилглюкозаминидазы, отсутствующей у больных МПС IIIB. При типе заболевания IIID дефектной оказывается N-ацетилглюкозамин-6-сульфатаза, участвующая в высвобождении сульфата из N-ацетилглюкозамин-6-сульфатных связей в гепарансульфат-производных олигосахарах. Зрелая сульфамидаза состоит из 482 аминокислот и содержит 5 потенциальных сайтов N-гликозилирования.

Альфа-N-ацетилглюкозаминидаза, дефектная при МПС IIIВ, катализирует отщепление терминального N-ацетилглюкозамина в молекуле гепарансульфата. Зрелый белок с молекулярной массой около 80 кД состоит из 720 аминокислот [54].

Основная функция дефектной при МПС IIIС ацетил-КоA:α-глюкозаминид-N-ацетилтрансферазы, которая называется также N-ацетилтрансферазой, состоит в ацетилировании аминогруппы терминального остатка глюкозамина в молекуле гепарансульфата после десульфатирования сульфамидазой и перед его гидролизом альфа-N-ацетилглюкозаминидазой. Это единственный лизосомный фермент, не выполняющий функции гидролазы. Реакция может быть разделена на две части: ацетилирование фермента и перенос ацетильной группы на глюкозамин. В этой реакции ацетил-коэнзим A (ацетил-КоA) является донором ацетильной группы, однако мало вероятно, что этот кофактор может устойчиво существовать в кислой и гидролитической среде лизосом. N-ацетилтрансфераза обеспечивает возможность использования клетками при деградации гепарансульфата цитоплазматического кофактора без переноса интактной молекулы через лизосомную мембрану. При этом субстрат и кофактор разделены лизосомной мембраной. Мембранно-ассоциированные белки трудно получать в чистом виде. Предполагается, что N-ацетилтрансфераза — это димер, состоящий из двух субъединиц с молекулярной массой 120 кД, содержащих аспарагин-связанные олигосахариды [21]. При этом только одна из этих субъединиц обладает каталитическими свойствами. N-ацетилтрансфераза не имеет структурного сходства с какими-либо другими известными прокариотическими или эукариотическими ацетилтрансферазами. Предполагается, что фермент принадлежит к новому структурному классу белков, которые способны транспортировать активированные ацетильные остатки через клеточную мембрану. Это трансмембранный белок с предположительной молекулярной массой 73 кД, состоящий из 656 аминокислот, включая N-терминальный сигнальный пептид. Белок содержит 4 сайта N-гликозилирования и 11 трансмембранных доменов. В соответствии с топологическим моделированием N-терминальный участок этого белка находится внутри лизосомы, а С-терминальный — в цитоплазме.

Лизосомная N-ацетилглюкозамин-6-сульфатаза, недостаточность которой лежит в основе МПС IIID, катализирует отщепление сульфата от 6-го углеродного атома терминального остатка глюкозамина в молекуле гепарансульфата [30]. Хотя N-ацетилглюкозамин-6-сульфат входит в состав не только гепарансульфата, но и кератансульфата, при данном заболевании нарушена деградация только гепарансульфата, так как β-гексозаминидаза А обходит блок в деградации кератансульфата. Выделение и очистка N-ацетилглюкозамин-6-сульфатазы из печени человека позволили определить структуру фермента и его каталитические свойства [24]. Идентифицированы 4 изоформы фермента, предположительно различающиеся по характеру процессинга большой субъединицы. N-ацетилглюкозамин-6-сульфатаза с молекулярной массой 72 кД имеет гомологию со стероидными сульфатазами [40]. Фермент содержит несколько сайтов N-гликозилирования и гидрофильный район, богатый основными аминокислотами, в котором может быть локализован внутренний сайт протеолитического расщепления. При процессинге первичный белковый продукт гена расщепляется на две субъединицы — N-терминальную с молекулярной массой 32 кД и С-терминальную — 48 кД.

Картирование и идентификация генов SGSH, NAGLU, HGSNAT и GNS

Полноразмерная кДНК гена cульфамидазы (SGSH) была изолирована из тканеспецифической библиотеки генов почек человека с помощью синтезированных олигонуклеотидных зондов [43]. Методом флуоресцентной гибридизации in situ ген SGSH картирован в области 17q25.3. Он состоит из 8 экзонов, распределенных на площади 11 кб геномной ДНК [28]. Ген SGSH экспрессируется во всех тканях с образованием трех альтернативно сплайсирующихся транскриптов размерами 3,1; 4,3 и 7,1 кб.

Полноразмерная кДНК гена альфа-N-ацетилглюкозаминидазы (NAGLU) была изолирована из различных тканеспецифических библиотек генов человека с помощью синтезированных олигонуклеотидных зондов [48, 54]. Ген NAGLU расположен в области 17q21.2. Он состоит из 6 экзонов, распределенных на площади 8,3 кб геномной ДНК.

Полногеномное сканирование, проведенное с использованием равномерно распределенных по всем хромосомам цитогенетических индексных маркеров в 31 семьях из 10 разных стран, в которых всего было 44 больных синдромом Санфилиппо С, показало, что ген HGSNAT лизосомной ацетил-КоA:α-глюкозаминид-N-ацетилтрансферазы локализован в хромосоме 8 [10]. Методом позиционного клонирования из интервала в 2,6 сМ (сантиМорган), расположенного между двумя ближайшими маркерами, окружающими искомый ген, была выделена кодирующая последовательность, которую авторы назвали TMEM76 [48]. При проведении протеомных исследований мышиных белков лизосомной мембраны был идентифицирован неизвестный белок, гомологичный белку человека, кодируемому геном TMEM76 [21]. Была изолирована полноразмерная экспрессирующаяся последовательность Tmem76, кодирующая этот неизвестный мышиный белок. При введении мышиной последовательности Tmem76 в культивируемые фибробласты больных МПС IIIС наблюдали коррекцию присущего клеткам больных энзиматического дефекта. Таким образом было доказано, что Tmem76 выполняет функции лизосомной ацетил-КоA:α-глюкозаминид-N-ацетилтрансферазы, а гены TMEM76 и HGSNAT идентичны друг другу. Экспрессирующаяся мышиная последовательность Tmem76 была использована в качестве зонда для скрининга тканеспецифических библиотек генов человека и изоляции полноразмерной кДНК. Ген HGSNAT локализован в области 8p11.1 и содержит 18 экзонов [21]. Он повсеместно экспрессируется с образованием двух типов мРНК размерами 4,5 и 2,1 кб и альтернативно сплайсируется с образованием делетированной изоформы белка, не имеющей 64 аминокислот в трансмембранных доменах 3 и 4 за счет альтернативного вырезания из мРНК экзонов 9 и 10 [48]. Эта изоформа белка, по-видимому, каталитически неактивна.

С использованием данных по аминокислотной последовательности N-ацетилглюкозамин-6-сульфатазы были сконструированы олигонуклеотидные зонды, с помощью которых была изолирована кДНК гена G6S (в дальнейшем названного GNS) из тканеспецифической библиотеки генов печени человека [40]. Изолированная кДНК была использована в качестве зонда для картирования гена GNS в области 12q14 методом гибридизации in situ [38]. В дальнейшем данные были подтверждены методом соматической гибридизации. Ген GNS содержит 14 экзонов.

Мутации в генах SGSH, NAGLU, HGSNAT и GNS

У больных МПС IIIА чаще всего обнаруживаются миссенс-мутации в гене SGSH [16, 43]. Среди них замена R245H является наиболее частой и была неоднократно идентифицирована в разных популяциях [14]. Ее частота у больных синдромом Санфилиппо А в Австралии составляет 31 %, в США — 19 %, в Нидерландах превышает 50 % [34, 41]. В европейских популяциях наблюдаются различия по спектру и частотам мутаций в гене SGSH [49]. Так, частота мутации R245H у немецких больных достигает 35 %, в то время как у польских больных она обнаруживается только в 3 % случаев. Миссенс-мутация R74C, изменяющая эволюционно-консервативную аминокислоту в активном сайте сульфамидазы, составляет 56 % среди всех мутантных аллелей у больных польского происхождения и только 21 % мутантных аллелей у больных из Германии. В Италии частой является замена S66W, которая составляет 33 % среди всех мутантных аллелей гена SGSH [18]. Все 6 больных из Сардинии имели эту мутацию, причем у 5 из них она находилась в гомозиготном состоянии, что указывает на ее происхождение от общего предка. Мутации, встречающиеся с высокими частотами в различных популяциях, такие как R245H, Q380R, S66W, 1080delC, ассоциированы с классическим тяжелым фенотипом [45, 46]. В то же время мутация S298P в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии чаще присутствует у больных с более мягким течением МПС IIIА с длительным сохранением психомоторных функций и большей продолжительностью жизни.

У больных МПС IIIВ чаще всего обнаруживаются миссенс-мутации в гене NAGLU. Частой миссенс-мутацией оказывается замена аргинина на цистеин в 674-м положении фермента [50, 55]. Описаны также мутации с преждевременной терминацией трансляции — нонсенс-типа и небольшие делеции и инсерции, сопровождающиеся сдвигом рамки считывания. Две мутации — R643C, ассоциированная с более мягким клиническим фенотипом, и R297X вместе составляют около 20 % всех мутантных аллелей у датских больных. Каждая из четырех мутаций — R297X, P521L, R565W и R626X — у австралийских больных встречается с частотами около 6 %. Синдром Санфилиппо B — наиболее частый тип МПС III в Португалии [33]. Это объясняется распространением в этой популяции за счет «эффекта основателя» миссенс-мутации R234C, составляющей около 32 % всех мутантных аллелей в этой популяции. Анализ гаплотипов показал, что эта мутация имеет относительно недавнее происхождение.

Во многих исследованиях отмечается гетерогенный характер мутаций в гене HGSNAT и отсутствие корреляции между генотипом и характером течения МПС IIIС [21, 22, 26]. В некоторых популяциях распространены специфические мутации в гене HGSNAT. Так, у больных МПС IIIС из Испании и Марокко частыми являются две структурные мутации — 372–2A-G и 234+1G-A [17]. В Дании частота двух миссенс-мутаций — R344C и S518F — составляет 22 и 29 % соответственно [41].

Все мутации, идентифицированные в гене GNS у больных с редким синдромом Санфилиппо D, сопровождаются преждевременной терминацией трансляции, причем каждая из этих мутаций была найдена у больных только в гомозиготном состоянии [19, 27]. Это две нонсенс-мутации и три небольшие структурные перестройки, сопровождающиеся сдвигом рамки считывания.

Экспериментальные модели

Недостаточность гепарансульфата сульфатазы, обусловленная гомозиготной делецией трех нуклеотидов в собачьем гене, гомологичном гену SGSH человека, описана у двух взрослых собак породы жесткошерстная такса из одного помета [9, 23]. У обеих собак в возрасте 3 лет наблюдалась атаксия задних конечностей, которая постепенно прогрессировала в течение 1–2 лет до генерализованной спиноцеребеллярной атаксии. При этом когнитивные способности собак сохранялись в пределах нормы. Но по результатам обследования центральной нервной системы выявлена умеренная атрофия кортикального слоя и расширение боковых желудочков головного мозга. Положительный мочевой тест на ГАГ, накопление гепарансульфата во многих тканях и снижение активности сульфамидазы в фибробластах и печени больных собак указывают на то, что эти животные являются адекватной моделью МПС IIIА у человека.

Описана генетическая линия мышей со спонтанно возникшей миссенс-мутацией D31N в гене Sgsh [12]. Мутантные мыши умирают в возрасте около 10 мес., у них развивается гепатоспленомегалия и растяжение мочевого пузыря. На гистологических препаратах мозга видны крупные лизосомы с накоплениями гепарансульфата. Активность сульфамидазы в экстрактах мозга, печении и почек снижена. При исследовании поведения мутантных животных отмечается снижение локомоторной активности уже в возрасте 3 нед. [25]. Другие поведенческие аномалии, касающиеся походки, болевой чувствительности, ответа на геотаксис, появляются после 15 нед. жизни. Порядок появления этих аномалий поведения проливает свет на хронологию патологических изменений в мозге больных мышей и скорость дегенерации аксонов.

Показано, что в клетках мозга мутантных мышей нарушены процессы слияния аутофагосом и лизосом, снижена способность деградации агрегированных белков, отмечается накопление убиквитин-положительных включений и увеличение количества нефункциональных митохондрий [44]. Сходные нарушения найдены также в мышиной модели множественной сульфатазной недостаточности. Авторы предполагают, что нарушение аутофагии может быть общим механизмом нейродегенеративных процессов при лизосомных болезнях накопления.

Создание трансгенной линии мышей с инактивированным геном Naglu оказало большое влияние на понимание молекулярных механизмов патогенеза МПС IIIB [31, 35]. (Naglu–/–)-мутанты плодовиты, рождаются без видимых фенотипических аномалий. Однако продолжительность жизни у них сокращена до 8–12 мес., при этом в их печени и почках наблюдаются массивные накопления гепарансульфата. Наряду с полным отсутствием активности альфа-N-ацетилглюкозаминидазы происходит вторичное снижение активности некоторых других лизосомных ферментов. Многие клетки мутантных животных, такие как макрофаги, эпителиальные клетки и нейроны, вакуолизированы, причем эти изменения прогрессивно нарастают. В вакуолях, наряду с накоплениями ГАГ, присутствуют большие плейоморфные включения, особенно заметные в нейронах мозга. Гиперактивное поведение мутантов проявляется с 4–5-месячного возраста. Таким образом, линия мышей с инактивированным геном Naglu является адекватной моделью МПС IIIB и активно используется для разработки методов терапии этого тяжелейшего заболевания [35].

В отличие от соматических клеток мутантных мышей, в которых накапливается преимущественно гепарансульфат, в нейронах, наряду с гепарансульфатом, аккумулируются неродственные метаболиты, включая субъединицу С митохондриальной аденозинтрифосфатсинтазы — SCMAS, выявляемую методом пептидных отпечатков [42]. Кроме того, в лизосомах микроглиальных клеток накапливается GM3-ганглиозид. В препаратах, использованных для криоэлектронной микроскопии и подготовленных далее для стандартной процедуры электронной микроскопии, исчезают SCMAS, но в тех же местах появляются «зебра-тела», известные, но недостаточно изученные включения в головном мозге больных МПС.

Лабораторная диагностика и лечение

В настоящее время для диагностики синдрома Санфилиппо у детей с клиническими проявлениями МПС на первoм этапе определяют содержание ГАГ в моче и проводят их качественную оценку. При выявлении аномальной экскреции ГАГ на следующем этапе проводят ферментную диагностику для определения типа МПС III. Подтверждающим тестом служит идентификация мутаций в одном из генов SGSH, NAGLU, HGSNAT или GNS [5, 8].

Важным компонентом помощи детям с МПС III является симптоматическая терапия, включающая психолого-педагогическую и медикаментозную коррекцию поведения, реабилитационные методики, физиотерапию и хирургическую помощь [6, 37].

Во многих медицинских центрах применяли различные подходы для патогенетического лечения МПС III, начиная с трансплантации гематопоэтических стволовых клеток и субстатредуцирующей терапии до гораздо более перспективных методов ферментной замещающей и генной терапии с использованием аденоассоциированных или лентивирусных векторов [36, 47, 51]. Некоторые из этих подходов прошли успешные преклинические испытания.

Субстратредуцирующая терапия МПС III основана на использовании препарата сои (Сойфем, или генистеин). Главный эффект препарата — снижение синтеза ГАГ. Генистеин [4',5,7-trihydroxyisoflavone или 5,7-dihydroxy-3(4-hydroxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-one] — это растительный эстроген. Для синтеза гепарансульфата и дерматансульфата необходимы фолликулостимулирующий гормон или эпидермальный фактор роста. Эпидермальный фактор роста запускает каскад реакций, приводящих к синтезу ГАГ, а генистеин выступает в роли ингибитора этого фактора, снижая, таким образом, продукцию ГАГ. Эффективность этого метода была показана в исследовании на культурах клеток фибробластов пациентов с МПС. В качестве группы контроля были использованы фибробласты больных МПС, получавших ферментную заместительную терапию α-L-идуронидазой. Были получены сходные результаты: в обоих случаях происходило снижение уровня ГАГ [38]. Некоторые пациенты отмечают выраженные прибавки массы тела на фоне приема препарата.

Перспективным препаратом для ферментной заместительной терапии МПС IIIА является созданная с использованием методов генной инженерии рекомбинантная сульфамидаза, имеющая такие же кинетические свойства, как и нативный фермент [13]. В культуре клеток рекомбинантная и нативная сульфамидаза функционируют в качестве 115 кД димера, состоящего из мажорной и минорной субъединиц с молекулярной массой 63 и 57 кД соответственно и идентичными N-терминальными остатками. Их эндоцитоз в культуре фибробластов больных МПС IIIА осуществляется с помощью маннозо-6-фосфатного рецептора [52].

Наряду с этим разрабатываются экспериментальные методы терапии, основанные на стратегии мРНК и генного редактирования. Очевидно, что эффективность лечения МПС III с использованием любых стратегий определяется ранней диагностикой заболевания до начала развития тяжелых неврологических нарушений. Поэтому в последние годы во многих лабораториях мира большое внимание уделяется разработке алгоритмов ранней диагностики МПС III [20] и созданию новых скринирующих программ, направленных на выявление заболевания в период новорожденности или в первый год жизни [51, 52].

Описание клинического случая МПС IIIВ

Из анамнеза: девочка от первой беременности, протекавшей без осложнений, от первых срочных родов. Преждевременное излитие вод. При рождении масса 3050 г, длина 48 см, оценка по шкале Апгар 8/9 баллов. В первые сутки жизни отмечалось постепенное развитие дыхательной недостаточности, в возрасте 4 сут жизни переведена в отделение патологии новорожденных. Диагноз: «Гипоксически-ишемическая энцефалопатия смешанного генеза, синдром двигательных нарушений, вегетовисцеральный синдром, подострый период». Сопутствующий диагноз: «Гемолитическая болезнь новорожденных по резус-фактору, легкое течение, анемическая форма. Ранняя неонатальная гипогликемия. Тимомегалия. Открытое овальное окно».

В первый месяц жизни на нейросонографии выявлено уплотнение перивентрикулярных зон, к трем месяцам — нормализация картины нейросонографии. При осмотре в возрасте 1 мес. отмечались крупные черты лица (рис. 1).

 

Рис. 1. Фото девочки с мукополисахаридозом IIIB типа в возрасте 1 мес.

Fig. 1. Girl with mucopolysaccharidosis type III at the age of 1 month

 

До 1 года психомоторное развитие по возрасту, пошла в 11 мес. В 1 г. 9 мес. мама отмечала повышенную капризность девочки, нарушение ночного сна. Объективно голова гидроцефальной формы (окружность 50 см), легкая асимметрия носогубных складок, вросшие ресницы. Заключение невролога: «Резидуально-органическое поражение центральной нервной системы. Гипертензионно-гидроцефальный синдром. Синдром двигательных нарушений». В возрасте двух лет проведена аденотомия. В 2 г. 2 мес. осмотрена неврологом: речь — отдельные слова (около 10 слов), понимание речи хорошее, но общается только с мамой. Заключение невролога: «Моторная алалия на фоне резидуально-органического поражения центральной нервной системы». В 2,5 года словарный запас около 20 слов, фразовая речь отсутствует. Моторно неловкая, часто спотыкается, падает. В 2 г. 11 мес. регресс речевого развития (не говорит), частичное понимание обращенной речи, вновь появление нарушений ночного сна, навыки самообслуживания развиты частично. В 3 года объективно грубые черты лица, широкие брови, кисть широкая, но контрактур суставов не отмечается (рис. 2).

 

Рис. 2. Фото девочки с мукополисахаридозом IIIB в возрасте 3 лет

Fig. 2. Girl with mucopolysaccharidosis type III at the age of 3 years

 

В 3 г. 9 мес. девочка впервые осмотрена генетиком, заподозрен и подтвержден диагноз МПС на основании повышения экскреции ГАГ мочи (повышение экскреции гепарансульфата), а также типичного для заболевания фенотипа. Проведена энзимодиагностика: выявлен дефицит фермента N-ацетил-α-D-глюкозаминидаза — 17,30 нМ/мл (норма 257,90–611 нМ/мл/24 ч) — результат, характерный для МПС IIIВ. Молекулярно-генетическое исследование не проводили.

После 4,5 лет отмечается дальнейший регресс навыков (перестала самостоятельно одеваться, умываться, ходить в туалет). В 5 лет 2 мес. проведено паховое и пупочное грыжесечение. В 6 лет стала более возбудима, часто кричит, сохраняются нарушения сна. С 6,5 лет периодически отмечаются судороги, неврологом диагностирована симптоматическая эпилепсия. При осмотре сохраняется специфический фенотип, обращает на себя внимание сочетание светлых волос и темных широких бровей, моторно неловкая, эмоционально лабильная, обращенную речь не понимает (рис. 3).

 

Рис. 3. Фото девочки с мукополисахаридозом IIIB в возрасте 6 лет

Fig. 3. Girl with mucopolysaccharidosis type III at the age of 6 years

 

При осмотре в 8 лет (госпитализирована для комплексного обследования в стационар): рост 118 см, вес 19 кг. Контакт с ребенком затруднен, негативно относится к осмотру, на просьбы не реагирует. Психомоторное развитие: ходит, сидит, говорит отдельные слоги и звуки, мать узнает, агрессии нет, поведение полевое. Девочка имеет характерный для МПС фенотип: большая голова гидроцефальной формы, гипертелоризм, широкие брови, высокий лоб, низко расположенные уши, макроглоссия, готическое нёбо, деформация зубов, широкие диастемы, короткая шея; грудная клетка широкая. Отмечаются сгибательно-разгибательные контрактуры в локтевых суставах, минимальные в коленных суставах. Кисть широкая, движения в лучезапястных, межфаланговых суставах не ограничены. Кожные покровы чистые. Тоны сердца ясные, ритмичные. Живот мягкий, имеется пупочная грыжа небольшого размера (1,5 см в диаметре). Печень, селезенка не увеличены. Выписана с диагнозом: «МПС IIIВ типа (синдром Санфилиппо). Смешанная гидроцефалия по атрофическому типу. Coxae valgum. Сгибательные контрактуры локтевых и коленных суставов. Малая аномалия сердца: дополнительная хорда левого желудочка».

В качестве субстратредуцирующей терапии девочке назначен Сойфем по 5 таблеток 1 раз в день, длительно. Рекомендации мама выполняла. На фоне терапии отмечалось медленное прогрессирование заболевания. В возрасте 12 лет ребенок погиб от неврологических нарушений в структуре основного заболевания.

Заключение

МПС III типа является примером орфанного заболевания, стоящего на пороге активной разработки и внедрения специфической и эффективной терапии. Разработанные ранее подходы субстратредуцирующей терапии постепенно отходят на второй план, уступая место более эффективным методам лечения. В настоящее время активное внимание уделяется вопросам ранней диагностики заболевания, разработке скриннинговых программ, распространению знаний о заболевании во врачебной среде, что поможет в дальнейшем более эффективно применять разработанные новые методики терапии и оказывать своевременную и адекватную помощь пациентам с МПС III типа.

Дополнительная информация

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Не указан.

Информированное согласие на публикацию. Авторы получили письменное согласие законных представителей пациента на публикацию медицинских данных и фотографий.

Об авторах

В. Н. Горбунова

Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: vngor@mail.ru

д-р биол. наук, профессор кафедры общей и молекулярной медицинской генетики

Россия, Санкт-Петербург

Н. В. Бучинская

Диагностический центр (медико-генетический)

Email: nbuchinskaia@gmail.com

канд. мед. наук, педиатр, врач-генетик консультативного отделения

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы