Динамика VEGF у лабораторных грызунов с трансплантированными экспериментальными новообразованиями различного гистологического типа

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) является одним из наиболее важных цитокинов, обеспечивающих пролиферацию, миграцию и дифференцировку эндотелиоцитов в норме и при патологии. Это обусловливает его вовлеченность в патогенез опухолевого процесса, в частности в механизмы неоангиогенеза — развитие сети кровеносных сосудов в опухоли и прилегающих к ней участках неизмененных тканей. Подавляющее большинство современных антиангиогенных препаратов имеют в качестве мишени VEGF и/или рецепторы к нему. Вместе с тем общепринятые, детально описанные и рекомендованные к внедрению в практику доклинических исследований модели онкологических заболеваний in vivo в настоящее время отсутствуют. В исследовании на экспериментальных опухолях различного гистологического типа, интенсивности опухолевого процесса и локализации была изучена динамика VEGF на различных стадиях заболевания. Продемонстрировано, что развитие экспериментальных трансплантируемых опухолей различных гистологического типа и локализации, как правило, сопровождается увеличением содержания VEGF в крови подопытных животных, динамика которого зависит от интенсивности опухолевого процесса. У мышей-самцов линии BALB/c с трансплантированной подкожно экспериментальной аденокарциномой толстой кишки на фоне активного развития опухоли на 45-е сутки эксперимента наблюдалось статистически значимое снижение уровня VEGF по сравнению со значением в предыдущей контрольной точке исследования (30-е сутки). Полученные данные указывают на необходимость проведения специального исследования для уточнения механизмов такой динамики VEGF. Показано, что наиболее оптимальными для исследования фармакологической активности препаратов, нацеленных на элиминацию VEGF, являются лимфосаркома Плисса и лимфоцитарная лейкемия Р-388.

Полный текст

Развитие широкой сети кровеносных сосудов в тканях опухоли и перитуморальной области и поддержание высокой скорости этого процесса, эквивалентной темпу нарастания массы опухолевого узла, являются важными компонентами патогенеза злокачественных новообразований любых локализации и исходного гистологического типа. Накоплено большое количество результатов экспериментальных и клинических исследований, указывающих на большое значение неоангиогенеза в процессах роста и метастазирования опухолей и в развитии осложнений онкологических заболеваний (геморрагический и гиперкоагуляционный синдромы, анемия) [2, 3, 5, 15, 22].

Важная роль кровеносных сосудов в развитии новообразований прежде всего обусловлена внушительными метаболическими, пролиферативными и миграционными потребностями опухолей. Даже несмотря на способность опухолевых клеток длительное время существовать в условиях ограниченного притока кислорода и питательных соединений, обеспечивая синтез макроэргических молекул за счет активации анаэробных механизмов получения энергии, любая неопластическая клетка для быстрой и полной реализации программы клеточного цикла все-таки нуждается в адекватной доставке кислорода [4, 7, 8]. Неоангиогенез необходим для прогрессивного нарастания опухолевой массы, сдерживаемой естественными ограничениями, накладываемыми законами диффузии: без инициации прорастания кровеносных сосудов в формирующуюся опухоль последняя не сможет достичь размеров, превышающих 1–3 мм в диаметре, что было показано в изящных экспериментах Джудом Фолкманом более 45 лет назад [16].

В настоящее время выделены и достаточно подробно охарактеризованы несколько сотен различных про- и антиангиогенных факторов, оказывающих влияние на функциональную активность различных клеток, входящих в состав сосудистой стенки — эндотелиоцитов, фибробластов, гладкомышечных клеток и перицитов, а также вызывающих деградацию или организацию базальной мембраны эндотелия и интерстициального матрикса [14, 19]. В значительной степени эти соединения продуцируются непосредственно опухолевыми клетками, но сходный спектр веществ, обладающих ангиогенной и провоспалительной активностью, характерен и для активированных клетками опухоли мигрирующих эндотелиоцитов, фибробластов, паравазальных макрофагов и клеток нейроглии, в результате чего формируется двойная система инициации и регуляции неоангиогенеза.

Несмотря на большое количество описанных ангиогенных соединений, в патофизиологии и клинической онкологии традиционно основное внимание уделяется цитокинам семейства сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) [1, 9, 11, 17]. VEGF был открыт в 1989 г. Наполеоном Фаррара (N. Ferrara) как селективный гепаринзависимый фактор пролиферации эндотелиоцитов. За это открытие, положившее начало целенаправленному поиску методов антиангиогенной терапии в онкологии, Н. Фаррара в 2010 г. был удостоен премии Ласкера – Дебейки в области клинических исследований. Следует отметить, что предшественником Н. Фаррара в вопросе изучения VEGF является профессор Гарольд Дворак (H. Dvorak), в 1983 г. описавший это соединение в качестве фактора, усиливающего проницаемость кровеносных сосудов.

VEGF, основной вклад в продукцию которого в норме вносят эндотелиоциты [12], стимулирует митоз, хемотаксис и локомоторную активность эндотелиоцитов и обладает возможностью блокировать механизмы апоптоза этих клеток [10]. Кроме того, одно из важных свойств этого соединения — способность усиливать транскапиллярный обмен, увеличивая проницаемость сосудов микроциркуляторного русла.

Ключевая роль неоангиогенеза в патогенезе онкологических заболеваний делает этот компонент опухолевого процесса привлекательной мишенью для целенаправленного терапевтического воздействия. При этом подавляющее большинство разрабатываемых лекарственных препаратов направлены на элиминацию VEGF или блокирование его рецепторов [6, 18]. Вместе с тем, несмотря на большой объем проведенных исследований и детальное патогенетическое обоснование, использование антиангиогенных препаратов в онкологии до сих пор ограничено и в ряде случаев носит эмпирический характер. Ряд исследователей указывают также на недостаточную клиническую эффективность применения антиангиогенной терапии с одновременным увеличением токсичности химиопрепаратов при некоторых онкологических заболеваниях [21], сокращение длительности безрецидивного периода, усиление динамики развития новообразований и их инвазивного и метастатического потенциала [13, 20]. Очевидно, что эти вопросы требуют более глубокого изучения и пристального внимания к доклиническому этапу испытаний перспективных ангиогенных препаратов.

Учитывая все вышеизложенное, а также тот факт, что тест-системы in vivo для экспериментальных и доклинических исследований лекарственных средств, предназначенных для таргетной терапии опухоль-ассоциированного неоангиогенеза, детально не описаны и не включены в соответствующие руководства и методические рекомендации, нам представлялось интересным изучить динамику содержания VEGF в крови подопытных животных при развитии злокачественных новообразований различного гистологического типа и скорости развития патологического процесса.

Материалы и методы

В исследование включено 60 самцов-альбиносов и 42 самки-альбиноса серых крыс (Rattus norvegicus; John Berkenhout, 1769), массой тела 190–220 г, 48 самцов мышей линии BALB/c массой тела 22–24 г и 42 самца мышей CDF1 (BALB/с (самка) × DBA/2 (самец)) массой тела 26–28 г. Животные были получены из специализированного питомника — ФГУП ПЛЖ «Рапполово» (Ленинградская область).

Содержание, питание, выведение животных из эксперимента и утилизация биологических отходов проводились в соответствии с российскими и международными нормативными актами, регламентирующими работу с лабораторными животными, и правилами биоэтики.

Для моделирования опухолевого процесса были использованы следующие штаммы злокачественных новообразований, полученные в лаборатории канцерогенеза и старения (НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова): лимфосаркома Плисса (ЛФС), перевиваемая асцитная опухоль яичника крыс (ОЯ), аденокарцинома толстой кишки (АКАТОЛ) и лимфоцитарная лейкемия Р-388 (Р-388). Выбор штаммов опухолей обусловлен их различным гистологическим типом, темпами развития и распространения в организме животного с вовлечением в патологический процесс различных органов и систем, а также высокой биологической эквивалентностью с онкологическими заболеваниями, регистрируемыми у человека (новообразования крови и кроветворных органов, рак яичника, колоректальный рак).

Воспроизведение опухолевого процесса осуществляли общепринятым способом путем прямой трансплантации злокачественных клеток, полученных от животных-опухоленосителей:

  • лимфосаркома Плисса — в объеме 103 клеток в 0,2 мл 0,9 % раствора натрия хлорида на животное, подкожно в область правого бока крыс;
  • перевиваемая асцитная опухоль яичника крыс — в объеме 0,5 мл смеси асцитной жидкости с 0,9 % раствором натрия хлорида в соотношении 1 : 4, интраперитонеально;
  • аденокарцинома толстой кишки — в объ еме 0,2 мл взвеси опухолевой массы в 0,9 % растворе натрия хлорида в соотношении 1 : 10, подкожно в область правого бока;
  • лимфоцитарная лейкемия Р-388 — в объ еме 0,2 мл смеси асцитной жидкости с 0,9 % раствором натрия хлорида в соотношении 1 : 4, интраперитонеально.

Были выделены следующие экспериментальные группы.

  1. Контроль (крысы-самцы) — здоровые интактные животные (n = 12).
  2. Контроль (крысы-самки) — здоровые интактные животные (n = 12).
  3. Контроль (мыши линии BALB/c) — здоровые интактные животные (n = 12).
  4. Контроль (мыши CDF1 (BALB/с (самка) × DBA/2 (самец)) — здоровые интактные животные (n = 12).
  5. Лимфосаркома Плисса — животные с трансплантированной лимфосаркомой Плисса (n = 48).
  6. Опухоль яичника — животные с трансплантированной перевиваемой асцитной опухолью яичника крыс (n = 30).
  7. АКАТОЛ — животные с трансплантированной аденокарциномой толстой кишки (n = 36).
  8. Р-388 — животные с трансплантированной лимфоцитарной лейкемией Р-388 (n = 30).

Взятие крови производили путем транскутанной пункции сердца животных в условиях общего наркоза (золетил — 2,0 мл/кг массы тела) в вакуумные системы Monovette в объеме 6,0 и 1,5 мл для крыс и мышей соответственно. Обработку крови осуществляли сразу после ее взятия. Для получения обогащенной тромбоцитами плазмы кровь центрифугировали с ускорением 240 g в течение 7 минут и последующим перенесением плазмы в другую пробирку. Обедненную тромбоцитами плазму получали из обогащенной путем повторного центрифугирования с ускорением 1200 g в течение 15 минут. Полученный материал переносили в эппендорф и замораживали при температуре минус 20–22 °C до проведения анализа. Максимальный срок криоконсервации не превышал 4 месяца.

Концентрацию VEGF в крови животных оценивали методом иммуноферментного анализа при помощи наборов реактивов компании Cusabio (Китай) в соответствии с инструкцией фирмы-производителя.

Учитывая среднюю продолжительность жизни подопытных животных и динамику развития экспериментальных новообразований, установленных в ходе предварительных исследований, уровень VEGF определяли у животных с лимфосаркомой Плисса на 5, 10, 15 и 20-е сутки от момента трансплантации новообразования, с аденокарциномой толстой кишки — на 15, 30 и 45-е сутки, с перевиваемой опухолью яичника крыс — на 4-е и 8-е сутки и с лимфоцитарной лейкемей Р-388 — на 5-е и 8-е сутки.

Статистический анализ полученных результатов производили при помощи пакета программ SPSS. Характер распределения данных проверяли путем расчета критерия Колмогорова – Смирнова. Средние данные независимых выборок сравнивали при помощи t-критерия Стьюдента (при нормальном характере распределения вариант в выборочной совокупности) и U-критерия Манна – Уитни (при распределении вариант, отличном от нормального). Средние данные зависимых выборок сравнивали при помощи χ2-критерия Фридмана. Точные доверительные интервалы (ДИ) для долей вычисляли по методу Клоппера – Пирсона с помощью программы CONFINT. Достоверным уровнем отличий считали вероятность не менее 95 % (р < 0,05), что является стандартом в медико-биологических исследованиях.

Результаты и обсуждение

Трансплантация всех изучаемых штаммов опухолей была успешной в 100 % случаев. Средняя продолжительность жизни крыс с лимфосаркомой Плисса составляла 27,4 ± 1,15 сут (медиа на — 28,0 сут), у крыс с асцитной опухолью яичника — 11,3 ± 2,02 сут (медиана — 7,0 сут), у мышей с аденокарциномой толстой кишки — 62,4 ± 4,45 сут (медиана — 60 сут), у мышей с лимфоцитарной лейкемией Р-388–10,0 ± 0,51 сут (медиана — 9,0 сут).

Анализ содержания VEGF в крови подопытных животных установил существенные отличия динамики этого показателя при развитии опухолей различного гистологического типа и активности патологического процесса.

Уровень VEGF у крыс с солидной лимфосаркомой Плисса медленно нарастал по мере роста первичного опухолевого узла и распространения ЛФС в организме животного (χ2 = 10,571; p = 0,005; рис. 1). К 15-м суткам от момента перевивки новообразования концентрация VEGF в крови крыс-опухоленосителей была достоверно в среднем в 2,6 раза выше, чем у контрольных животных (p = 0,009). В дальнейшем у крыс с ЛФС наблюдалось незначительное увеличение содержания VEGF, статистически значимо не отличающееся от показателей, регистрируемых на 15-е сутки (см. рис. 1). Такое резкое снижение темпов роста уровня исследуемого фактора может быть объяснено общим ухудшением состояния подопытных животных к 20-м суткам эксперимента вследствие опухолевой интоксикации.

 

Рис. 1. Динамика содержания VEGF (а) в сыворотке крови крыс-самцов на различных этапах развития и увеличения размеров (b) трансплантированной подкожно лимфосаркомы Плисса. Примечание: *отличие от группы «Контроль» достоверно на принятом уровне значимости (p < 0,05)

 

Динамика VEGF в крови животных на модели аденокарциномы толстой кишки, медленно растущей солидной опухоли (рис. 2), имела существенно иной характер, чем в группе «Лимфосаркома Плисса» (см. рис. 1). Высокие, статистически значимо отличающиеся от контрольных показателей значения этого фактора регистрировались на всем протяжении исследования уже с 15-х суток — периода начала выявления единичных опухолевых узлов (у 11 % мышей; 4 из 36 особей). К 30-м суткам отмечалось максимальное содержание VEGF в крови мышей, которое затем резко снижалось к 45-м суткам от начала эксперимента (р = 0,031, рис. 2).

 

Рис. 2. Динамика содержания VEGF (a) в сыворотке крови мышей-самцов линии BALB/c на различных этапах развития трансплантированной подкожно экспериментальной аденокарциномы толстой кишки (b). Примечание: *отличия от группы «Контроль» достоверно на принятом уровне значимости (p < 0,05)

 

Причины такого изменения концентрации VEGF в крови мышей BALB/c с аденокарциномой толстой кишки в рамках нашего исследования остаются непонятными. На 45-е сутки от момента трансплантации АКАТОЛ сохранялась достаточная, сопоставимая с аналогичным показателем на 30-е сутки эксперимента скорость увеличения объема опухолевого узла (см. рис. 2). При этом клинически значимых признаков опухолевой интоксикации у подопытных животных не отмечалось.

Уровень VEGF у животных с высокоинвазивными, исходно генерализованными (асцитными) опухолями быстро повышался и достигал максимальных значений к моменту их гибели. Кривые концентрации VEGF и у мышей CDF1 с лейкозом Р-388, и у крыс с опухолью яичника имели сходный вид (рис. 3, 4). При этом у мышей с перевитым лейкозом Р-388 наблюдались статистически значимые отличия от контрольных значений изучаемого показателя на всем протяжении эксперимента (см. рис. 3). У животных с асцитной опухолью яичника отмечалась умеренная тенденция к нарастанию содержания VEGF по мере развития новообразования (см. рис. 4).

 

Рис. 3. Динамика содержания VEGF в сыворотке крови мышей самцов CDF1 (BALB/с (самка) × DBA/2 (самец)) с трансплантированной внутрибрюшинно лимфоцитарной лейкемией Р-388. Примечание: *отличия от группы «Контроль» достоверно на принятом уровне значимости (p < 0,05)

 

Рис. 4. Динамика содержания VEGF в сыворотке крови крыс самок с трансплантированной внутрибрюшинно опухолью яичников

 

Результаты исследования у крыс этой экспериментальной группы отличались большой вариативностью, особенно на поздних сроках наблюдения, что можно объяснить высокой инвазивностью и тропностью этой опухоли к кровеносным сосудам. В 93 % случаев непосредственной причиной гибели подопытных животных являлось массивное кровотечение в брюшную полость.

Выводы

  1. Развитие экспериментальных трансплантируемых опухолей различных гистологического типа и локализации, как правило, сопровождается увеличением содержания VEGF в крови подопытных животных, динамика которого зависит от интенсивности опухолевого процесса.
  2. У мышей-самцов линии BALB/c с трансплантированной подкожно экспериментальной аденокарциномой толстой кишки на фоне активного развития опухоли на 45-е сутки эксперимента наблюдалось статистически значимое снижение уровня VEGF по сравнению со значением в предыдущей контрольной точке исследования (30-е сутки). Полученные данные указывают на необходимость проведения специального исследования для уточнения механизмов такой динамики VEGF.
  3. Результаты исследования позволяют рекомендовать трансплантируемые опухоли «лимфосаркома Плисса» и «лимфоцитарная лейкемия Р-388» в качестве тест-систем для проведения экспериментальных и доклинических исследований таргетных антиангиогенных препаратов как наиболее оптимальные по срокам развития новообразований и достоверным изменениям содержания VEGF, сопряженных с интенсивностью опухолевого процесса.
×

Об авторах

Александр Петрович Трашков

ФГБУ «Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова Национального исследовательского центра „Курчатовский институт“»

Автор, ответственный за переписку.
Email: alexandr.trashkov@gmail.com

канд. мед. наук, заведующий, Испытательный центр радиофармпрепаратов

Россия, Гатчина

Николай Александрович Верлов

ФГБУ «Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова Национального исследовательского центра „Курчатовский институт“»

Email: virlov@gmail.com

канд. биол. наук, старший научный сотрудник, Испытательный центр радиофармпрепаратов

Россия, Гатчина

Маргарита Радиевна Артеменко

ФГБУ «Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова Национального исследовательского центра „Курчатовский институт“»

Email: shadow_ii@list.ru

аспирант, Испытательный центр радиофармпрепаратов

Россия, Гатчина

Валерия Антоновна Печатникова

ФГБУ «Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова Национального исследовательского центра „Курчатовский институт“»

Email: floluttrell@gmail.com

научный сотрудник, Испытательный центр радиофармпрепаратов

Россия, Гатчина

Мария Александровна Зелененко

ФГБУН «Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова» РАН

Email: magu56110@gmail.com

научный сотрудник, отдел экспериментальной фармакологии

Россия, Санкт-Петербург

Мария Александровна Пахомова

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России

Email: mariya.pahomova@mail.ru

старший научный сотрудник, Научно-исследовательский центр

Россия, Санкт-Петербург

Андрей Глебович Васильев

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России

Email: avas7@mail.ru

д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой патологической физиологии с курсом иммунопатологии

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Герштейн Е.С., Щербаков А.М., Алиева С.К., и др. Фактор роста эндотелия сосудов в опухолях и сыворотке больных раком молочной железы: связь с клинико-морфологическими факторами // Вестник РОНЦ имени Н.Н. Блохина РАМН. - 2005. - Т. 16. - № 1-2. - С. 26-30. [Gershteyn ES, Shcherbakov AM, Alieva SK, et al. Vascular endothelial growth factor in tumors and serum of breast cancer patients: relation to clinicomorphological factors. Journal of N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center RAMS. 2005;16(1-2): 26-30. (In Russ.)]
  2. Жуков Б.Н. Фотодинамическая терапия в комплексном лечении и реабилитации больных с острыми тромбозами глубоких вен нижних конечностей на фоне онкопатологии / Сборник тезисов Всероссийской научно-практической конференции «Посттромботическая болезнь»; Санкт-Петербург; 2009 г. - СПб.: СПбГУ, 2009. - С. 14-16. [Zhukov BN. Photodynamic therapy in the complex treatment and rehabilitation of patients with lower exteremities deep veins acute thrombosis on the background of oncopathology. In: Proceedings of the All-Russian scientific-practical conference «Post-thrombotic disease»; Saint Petersburg; 2009. Saint Petersburg: SPbGU; 2009. p. 14-16. (In Russ.)]
  3. Зубаиров Д.М., Адрушко И.А., Зубаирова Л.Д., Свинтенок Г.Ю. Пертурбация эндотелия - причина острой гиперкоагулемии // Казанский медицинский журнал. - 2002. - Т. 83. - № 5. - С. 327-333. [Zubairov DM, Andrushko IA, Zubairova LD, Svintenok GY, et al. Pertubation of endothelium the cause of acute hypercoagulemia. Kazan Med Zh. 2002;83(5):327-333. (In Russ.)]
  4. Мнихович М.В. Межклеточные и клеточно-матриксные взаимодействия в карциномах молочной железы: современное состояние проблемы // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. - 2014. - № 2. - С. 152-161. [Mnihovich MV. Cell and cell-matrix interactions in breast carcinoma: the present state of problems. Rossiiskii mediko-biologicheskii vestnik imeni akademika I.P. Pavlova. 2014;(2):153-162. (In Russ.)]
  5. Степанова Е.В. Характеристика ангиогенной активности опухолей человека in vivo // Российский биотерапевтический журнал. - 2007. - Т. 6. - № 1. - С. 6-7. [Stepanova EV. Characteristic of angiogenic activity of human tumors in vivo. Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal. 2007;6(1):6-7. (In Russ.)]
  6. Степанова Е.В. Антиангиогенная терапия: новые возможности лечения злокачественных заболеваний // Практическая онкология. - 2002. - Т. 3. - № 4. - С. 246-252. [Stepanova EV. Angiogenic therapy: novel opportunities in the treatment of malignancies. Practical oncology. 2002;3(4):246-252. (In Russ.)]
  7. Трапезникова М.Ф., Глыбин П.А., Морозов А.П., и др. Ангиогенные факторы при почечно-клеточном раке // Онкоурология. - 2008. - № 4. - С. 82-87. [Trapeznikova MF, Glybin PA, Morozov AP, et al. Angiogenic factors in renal cell carcinoma. Onkourologiia. 2008;(4):82-87. (In Russ.)]
  8. Трашков А.П., Васильев А.Г., Цыган Н.В. Антитромботическая терапия в онкологии: современное состояние проблемы и нерешенные вопросы // Педиатр. - 2012. - Т. 3. - № 2. - С. 3-19. [Trashkov AP, Vasiliev AG, Tsygan NV. Antithrombotic therapy in oncology: contemporary concepts and pending problems. Pediatrician (St. Petersburg). 2012;3(2):3-19. (In Russ.)]
  9. Трашков А.П., Панченко А.В., Каюкова Е.С., и др. Лейкемия Р-388 у мышей линии CDF1 как тест-система опухоль-ассоциированного неоангиогенеза и гиперкоагуляции // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2014. - Т. 158. - № 10. - С. 500-502. [Trashkov AP, Panchenko AV, Kayukova ES, et al. R-388 leukemia in СВА1 mice as tumor associated angiogenesis and hypercoagulation test system. Biull Eksp Biol Med. 2014;158(10):500-502. (In Russ.)]
  10. Шурыгин М.Г., Шурыгин И.А., Дремина Н.Н. Влияние фактора роста эндотелия сосудов на выраженность цитолиза при экспериментальном инфаркте миокарда // Acta biomedical scientifica. - 2008. - № 1. - С. 68-71. [Shurigin MG, Shurigina IA, Dremina NN. The influence of vessels endothelium growth factor on the cytolysis intensity at experimental cardiac infarction. Acta biomedica scientifica. 2008;(1):68-71. (In Russ.)]
  11. Anisimov VN, Popovich IG, Zabezhinski MA, et al. Sex differences in aging, life span and spontaneous tumorigenesis in 129/Sv mice neonatally exposed to metformin. Cell Cycle. 2015;14(1):46-55. doi: 10.4161/15384101.2014.973308.
  12. Cao Y, Ji WR, Qi P, et al. Placenta growth factor: identification and characterization of a novel isoform generated by RNA alternative splicing. Biochem Biophys Res Commun. 1997;235(3):493-498. doi: 10.1006/bbrc.1997.6813.
  13. Ebos JM, Lee CR, Cruz-Munoz W, et al. Accelerated metastasis after short-term treatment with a potent inhibitor of tumor angiogenesis. Cancer Cell. 2009;15(3):232-239. doi: 10.1016/j.ccr.2009.01.021.
  14. Fagiani E, Christofori G. Angiopoietins in angiogenesis. Cancer Lett. 2013;328(1):18-26. doi: 10.1016/j.canlet.2012.08.018.
  15. Folberg R, Hendrix MJC, Maniotis AJ. Vasculogenic Mimicry and Tumor Angiogenesis. Am J Pathol. 2000;156(2):361-381. doi: 10.1016/s0002-9440(10)64739-6.
  16. Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl J Med. 1971;285(21):1182-1186. doi: 10.1056/NEJM197111182852108.
  17. García-Román J, Zentella-Dehesa A. Vascular permeability changes involved in tumor metastasis. Cancer Lett. 2013;335(2):259-269. doi: 10.1016/j.canlet.2013.03.005.
  18. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus Irinotecan, Fluorouracil, and Leucovorin for Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2004;350(23):2335-2342. doi: 10.1056/NEJMoa032691.
  19. Liekens S, De Clercq E, Neyts J. Angiogenesis: regulators and clinical applications. Biochem Pharmacol. 2001;61(3):253-270. doi: 10.1016/s0006-2952(00)00529-3.
  20. Paez-Ribes M, Allen E, Hudock J, et al. Antiangiogenic therapy elicits malignant progression of tumors to increased local invasion and distant metastasis. Cancer Cell. 2009;15(3):220-231. doi: 10.1016/j.ccr.2009.01.027.
  21. Poveda A, Selle F, Hilpert F, et al. Weekly paclitaxel (PAC), pegylated liposomal doxorubicin (PLD) or topotecan (TOP)±bevacizumab (BEV) in platinum (PT)-resistant recurrent ovarian cancer (OC): analysis by chemotherapy (CT) cohort in the GCIG AURELIA randomised phase III trial. Ann Oncol. 2012;23(Suppl 9):LBA26.
  22. Takano S, Yoshii Y, Kondo S, et al. Concentration of vascular endothelial growth factor in the serum and tumor tissue of brain tumor patients. Cancer Res. 1996;56(9):2185-2190.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Динамика содержания VEGF (а) в сыворотке крови крыс-самцов на различных этапах развития и увеличения размеров (b) трансплантированной подкожно лимфосаркомы Плисса. Примечание: *отличие от группы «Контроль» достоверно на принятом уровне значимости (p < 0,05)

Скачать (57KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Динамика содержания VEGF (a) в сыворотке крови мышей-самцов линии BALB/c на различных этапах развития трансплантированной подкожно экспериментальной аденокарциномы толстой кишки (b). Примечание: *отличия от группы «Контроль» достоверно на принятом уровне значимости (p < 0,05)

Скачать (57KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Динамика содержания VEGF в сыворотке крови мышей самцов CDF1 (BALB/с (самка) × DBA/2 (самец)) с трансплантированной внутрибрюшинно лимфоцитарной лейкемией Р-388. Примечание: *отличия от группы «Контроль» достоверно на принятом уровне значимости (p < 0,05)

Скачать (15KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Динамика содержания VEGF в сыворотке крови крыс самок с трансплантированной внутрибрюшинно опухолью яичников

Скачать (21KB)
Метаданные

© Трашков А.П., Верлов Н.А., Артеменко М.Р., Печатникова В.А., Зелененко М.А., Пахомова М.А., Васильев А.Г., 2018

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 69634 от 15.03.2021 г.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах