Prospects of hydroxyapatite-based nanomaterials application synthesized by layer-by-layer method for pediatric traumatology and orthopedics

Cover Page
  • Authors: Meleshko A.A.1, Tolstoy V.P.1, Afinogenov G.E.2, Levshakova A.S.3, Afinogenova A.G.2,4, Muldiyarov V.P.5, Vissarionov S.V.5, Linnik S.A.6
  • Affiliations:
    1. Institute of Chemistry St. Petersburg State University
    2. Saint Petersburg State University
    3. Institute of Chemistry, Saint Petersburg State University
    4. Saint Petersburg Pasteur Research Institute of Epidemiology and Mictobiology
    5. H. Turner National Medical Research Center for Сhildren’s Orthopedics and Trauma Surgery
    6. North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov
  • Issue: Vol 8, No 2 (2020)
  • Pages: 217-230
  • Section: Review
  • URL: https://journals.eco-vector.com/turner/article/view/33824
  • DOI: https://doi.org/10.17816/PTORS33824
  • Cite item

Abstract


The present brief review focuses on the features of the Layer-by-Layer (LbL) synthesis of coatings containing hydroxyapatite nanoparticles and assesses their use in solving several biomedical problems. This work provides the state-of-art of this field. This method is based on the sequential chemical adsorption of reagents on the substrate surface that makes it possible to apply nanolayers of the specified composition on the surface of a wide range of substrates of complex shape, to control the thickness of the synthesized layers accurately at the nanometer level. It also enables the modification of surface characteristics, including roughness, hydrophilicity, and surface charge, and allows “artificially” constructed multilayers consisting of hybrid organic and inorganic substances to be obtained. The experimental material presented in the review demonstrates the effectiveness of LbL synthesis for creating new 3D scaffolds as bone substitutes, coatings on the surface of metal implants, and drug delivery systems. A promising direction for the development of LbL synthesis is the creation of methods that involve ion-substituted hydroxyapatites as reagents. Success in this area can pave the way for significant advances in biomedicine and open new opportunities for creating a new generation of structures that mimic the structural, compositional, and mechanical properties of the bone mineral phase.


Full Text

Гидроксиапатит является частью группы керамических материалов, называемых «апатит», с химической формулой Ca10(PO4)6(OH)2. В основном гидроксиапатит кристаллизуется в гексагональной сингонии (пространственная группа Р63/m), а также в моноклинной сингонии (Р21) [1].

Кристалл гидроксиапатита состоит из двух структурных подсистем. Одной из них являются Ca-каналы с группами ОН, другая представлена остовым каркасом, в который могут внедряться ионы F, Cl, OH, CO32–, способные изоморфно замещать группы PO43– [2].

Гидроксиапатит бывает природного и синтетического происхождения. Биологический гидроксиапатит — основа минеральной составляющей костей (около 50 % общей массы кости) и зубов (96 % в эмали). Это нестехиометрическое соединение с дефицитом кальция, замещенного различными ионами. Нестехиометричность состава — одно из уникальных свойств гидроксиапатита. Она характеризуется соотношением концентраций Са/P, которое может задаваться в пределах от 1,5 до 1,67, что позволяет проводить ряд анионных и катионных замещений [3].

Одна из серьезных проблем, существующих в детской ортопедической практике, — это замещение костных дефектов в ходе оперативного вмешательства. Ранее для этого использовали различные гетеро- и аутотрансплантаты. В последнее время широкое применение нашли гетеротрансплантаты, или синтетические заменители костной ткани. Данная группа включает особый материал, максимально близкий по минеральному составу к кости человека и обладающий сходной морфологической структурой на гистологическом уровне. Заменители костной ткани доказали свою необходимость и высокую эффективность при проведении различных оперативных вмешательств в детской травматологии и ортопедии [4].

К числу таких материалов относится BoneMedik-S (INTRAROS CO., LTD, Республика Корея). Данный препарат представляет собой кремнийсодержащий костный заменитель на основе кораллового гидроксиапатита. Коралл — это скелет морских организмов, растущий на протяжении многих поколений, являющийся уникальной аналогией на уровне микроструктур человеческих костей и костей млекопитающих. Благодаря пористой структуре в коралл с легкостью могут врастать кровеносные сосуды и прилежащие ткани. После замещения дефекта со временем коралл становится частью кости. Костный заменитель BoneMedik-S используют в качестве губчатого костного заменителя с целью восстановления повреждений структур костной ткани. Результаты различных клинических исследований показали, что кремний, входящий в состав препарата, очень важен для нормального остеокондуктивного процесса [5]. Кремний играет важнейшую роль на первоначальном этапе формирования кости и стимулирует процесс кальцификации, что способствует более быстрому и прочному образованию кости на месте гранул и блоков препарата. После имплантации кремний вступает в химическую реакцию, высвобождая частицы заменителя кости в окружающую микросреду. Ионы кремния стимулируют остеобласты, притягиваясь к каркасу гидроксиапатита, воздействуя на процесс интенсивности роста кости. В целом ионы кремния в сочетании с гидроксиапатитом заполняют каркас на молекулярном уровне и делают структуру более плотной. По данным литературы, препарат применяли при всех оперативных вмешательствах, при которых необходим костно-пластический материал. К таким оперативным вмешательствам относились корригирующие остеотомии с использованием металлоостеосинтеза, экскохлеация и пластика костных кист, пластика ложных суставов и аппаратное удлинение сегментов конечностей, сопровождающееся недостаточной состоятельностью регенератов, замещение обширных дефектов костной ткани после удаления очагов фиброзной дисплазии, гигантоклеточных опухолей, остеобластокластом, остеоид-остеом, энхондром, первичного хронического остеомиелита. Данный препарат показал высокую остеокондуктивную эффективность и безопасность в детской практике, позволяя одномоментно замещать обширные костные дефекты и избегая проведения этапных хирургических вмешательств в виде дополнительной костной пластики [6].

Синтетический гидроксиапатит является химическим аналогом костного минерала. Существуют различные типы замещения минеральной составляющей естественной кости — катионное (замещение Ca2+) и анионное (замещение гидроксильных и фосфатных групп), которые приводят к изменению химических, физических, биологических и механических свойств. Фактически легирование или замещение в апатите представляет одну из стратегий устранения недостатков биокерамических имплантатов. Согласно многим исследованиям Ca2+ в гидроксиапатите может быть замещен различными одно- (K+, Na+, Ag+), двух- (Cd2+, Zn2+, Eu2+, Sr2+, Mg2+, Ga2+ и т. д.), трех- (Bi3+, La3+, Y3+, Al3+), четырех- (Zr4+) и пятизарядными (Ta5+, V5+, Nb5+) катионами, которые контролируют взаимодействие между имплантатом и окружающими тканями. Анионное замещение возможно одно- и двухзарядными анионами (например, F, Cl, HPO42–, CO32– , SO42–, SeO32–, SeO42–). Помимо анионного и катионного известно и многоионное замещение (например, Na+/Mg2+, Zn2+/Mg2+/Sr2+, Ag+/Mg2+), что обеспечивает новые свойства по сравнению с чистым или моноионно замещенным гидроксиапатитом [2, 3].

Разработаны различные методы получения частиц гидроксиапатита, среди них различают жидкофазные, твердофазные, высокотемпературные и др. (рис. 1).

 

Рис. 1. Методы получения гидроксиапатита

 

В целом наиболее популярные методы основаны на химическом осаждении, в которых используют соли нитрата кальция или хлорида кальция с гидрофосфатом аммония при значении pH более 4,2, которое регулируется гидроксидом аммония. Химическая реакция может происходить следующим образом [7]:

10Ca(NO3)2 + 6(NH4)2HPO4 + 8NH4OH → → Ca10(PO4)6(OH)2 + 20NH4NO3 + 6H2O

Благодаря своему химическому сходству с минеральными компонентами костей человека и твердых тканей зубов гидроксиапатит обладает превосходной биосовместимостью и биологической активностью, обеспечивающей адгезию и пролиферацию различных типов клеток [7]. Особый интерес вызывает наноструктурированный гидроксиапатит, в основном в виде наночастиц гидроксиапатита [8], с размерами кристаллитов менее 100 нм, который характеризуется ультратонкой структурой и высокой поверхностной активностью, аналогичной минералам в костной ткани. Такие размеры могут способствовать остеоинтеграции и последующей регенерации кости. Высвобождение Ca2+ из наноструктурированного гидроксиапатита сходно с биологическим апатитом и происходит быстрее, чем из более крупных кристаллов [2].

Таким образом, уникальные свойства гидроксиапатита вызывают большой интерес для различного применения в области биомедицины, в том числе для изготовления имплантатов или протезов в ортопедии, челюстно-лицевой области и стоматологии с целью восстановления или замены твердых тканей [7].

Гидроксиапатит в биомедицине может использоваться в качестве материала для имплантата (например, биополимерные 3D-каркасы) при замещении крупных дефектов кости [9], наполнителя в виде порошка при небольших переломах кости [9], компонентов имплантата [10–12], покрытия на имплантатах (в том числе металлических) [13]. Его также применяют при создании мембраны для направленной костной регенерации (например, при зубной регенерации) [14], пасты/гидрогеля для инъекций, в том числе в косметологии [15] и в качестве системы транспорта лекарственных препаратов [16, 17] (рис. 2).

 

Рис. 2. Схематическое изображение примеров использования гидроксиапатита в биомедицине

 

Особенности применения методик послойного синтеза для создания 3D-каркасов

Применение трехмерных (3D) каркасов с целью восстановления утраченной или поврежденной костной ткани — перспективная стратегия в тканевой костной инженерии. В этой ситуации они выступают в роли временного искусственного внеклеточного матрикса. Идеальный 3D-каркас может имитировать характеристики естественного внеклеточного матрикса и должен обладать следующими свойствами: биосовместимостью, механической прочностью, пористостью [18]. Пористость является одним из важных свойств 3D-каркаса. Структура открытых пор позволяет улучшить транспорт питательных веществ в клетки, обеспечивая лучшую биоинтеграцию и механическую стабильность имплантата. Поры должны быть взаимосвязаны и иметь размеры от 100 до 500 мкм [9]. Эти показатели особенно важны для пациентов детского возраста.

Рассматривая вопрос о материалах для имплантатов, следует отметить, что биомедицинские материалы нового поколения конструируют таким образом, чтобы они обладали способностью к биологическому разложению. Это позволяет избежать повторного хирургического вмешательства для удаления этих материалов [10]. Наиболее частое применение находят натуральные (коллаген, альгина, хитозан, фибрин, желатин, гиалуроновая кислота) и синтетические полимеры (полимолочная кислота (PLA), полигликолевая кислота (PGA), поликапролактон (PCL), сополимер молочной и гликолевой кислот, неорганические материалы (гидроксиапатит)).

Применение биоразлагаемых полимерных материалов (PLA, PGA, PCL) и их сополимеров сопряжено с такой проблемой, как разложение до кислых продуктов внутри живого организма, что может приводить к небактериальным воспалениям. Для решения этой проблемы разрабатывают органические/неорганические гибридные материалы, состоящие из биоразлагаемых полимеров и биологически активных частиц. Включение в состав таких материалов гидроксиапатита позволяет устранить существующие недостатки. Так, например, входящий в состав композиционного материала PLA/гидроксиапатит биоразлагаемый PLA способен рассасываться и может быть легко переработан, а биоактивный гидроксиапатит способствует срастанию костей [10]. Это свойство особенно актуально и необходимо для растущей костной ткани.

Биосовместимость, биоактивность, нетоксичность, пористая структура, остеоинтеграция, а также сходство гидроксиапатита с минеральным составом кости делают его перспективным в качестве биоматериала для имплантата в тканевой костной инженерии.

Однако, несмотря на эти свойства, 3D-каркасы из чистого гидроксиапатита характеризуются низкими биомеханическими свойствами — слабой прочностью на разрыв и хрупкостью, что ограничивает их применение в качестве материала с высокой несущей способностью [9].

Для получения имплантата, в состав которого будет входить гидроксиапатит, с необходимыми свойствами используют следующие стратегии — модификацию поверхности 3D-каркаса, изготовленного из гидроксиапатита [19, 20], или интеграцию гидроксиапатита в 3D-каркасы из других материалов [21–23].

Среди существующих методов модификации поверхности, в частности интеграции гидроксиапатита в 3D-каркасы, методики послойной химической сборки (ПХС) позволяют избежать некоторых недостатков, в частности гравитационного осаждения и неравномерного осаждения в трехмерном масштабе [24–26]. Эти факторы приводят к неоднородной и непоследовательной интеграции гидроксиапатита в архитектуру каркасов.

При модификации поверхности 3D-каркасов с помощью методик ПХС применяют, как правило, водные растворы полиэлектролитов, полианионы и поликатионы которых могут взаимодействовать между собой на поверхности подложки с образованием труднорастворимых слоев. Так, процесс ПХС начинают со стадии обработки подложки с определенным зарядом поверхности в растворе полиэлектролита, содержащего полиионы с противоположным зарядом. Благодаря этому на поверхности за счет, например, электростатических сил данные полиионы адсорбируются. Затем, с целью создания условий для прецизионного роста синтезируемого слоя, подложку промывают растворителем, чтобы удалить избыток реагента и продукты реакций, и потом обрабатывают в растворе, содержащем ионы с противоположным зарядом. Избыток этого раствора также удаляют промывкой растворителем и, таким образом, завершают один цикл химической сборки, число которых зависит от задачи синтеза. Как правило, в процессе многократной обработки после каждого цикла наслаивания подложку с нанесенным слоем высушивают в потоке инертного газа. Это необходимо для удаления из слоя относительно слабо связанных молекул растворителя (воды) и увеличения сцепления длинноцепочечных молекул полиэлектролита между собой и подложкой [27].

Гидроксиапатит при модификации поверхности каркасов играет роль так называемого анионного раствора, то есть раствора, который содержит отрицательно заряженные наночастицы. В качестве полиэлектролитов в катионной форме используют полиэтиленимин (PEI), хитозан, коллаген. Более подробно составы модифицированных каркасов и достигнутые эффекты описаны в табл. 1.

 

Таблица 1

3D-каркасы с нанесенными на поверхность покрытиями с применением методики послойной химической сборки

Материал 3D-каркаса

Состав покрытия 3D-каркаса

Эффект от покрытия

Источник

Сополимер молочной и гликолевой кислот (PLGA)

Полиэтиленимин (PEI), гидроксиапатит, хитозан

Улучшение регенерации кости, механических свойств

[19]

Гидроксиапатит

Коллаген, гепарин

Улучшение механической прочности каркаса, большая интенсивность ангиогенеза

[20]

Композит из частиц гидроксиапатита, желатина и гиалуроновой кислоты, изготовлен методом 3D-печати

Хитозан, гиалуроновая кислота

Увеличение прочности на сжатие, снижение скорости разрушения, уменьшение коэффициента набухания

[21]

Полимолочная кислота (PLA)

Хитозан, альгинат натрия, гидроксиапатит

Стимулирование миграции и пролиферации костных клеток

[22]

Трубчатый поликарбонат

Альгинат натрия, гидроксиапатит (гидрогель)

Улучшение механических свойств, биоактивности каркаса

[28]

Матрица из наночастиц целлюлозы и гидроксиапатита

Хитозан, гиалуроновая кислота

Увеличение гидрофильности и шероховатости, что способствует лучшей адгезии, миграции и пролиферации костных клеток. Стабильность покрытия в течение длительного времени

[29]

PLGA

Коллаген (Col), окисленный хондроитин сульфат (oCS), биоминерализованный гидроксиапатит

Предварительное послойное покрытие Col-oCS ускоряет и улучшает последующее осаждение гидроксиапатита, а также способствует его однородному распределению. Улучшение механических и остеокондуктивных свойства каркаса

[30]

PLGA и гидроксиапатит

Полиаллиламин гидрохлорид, поли(натрий 4-стиролсульфонат)

Улучшение биосовместимости каркаса

[31]

Пористый полимер polyHIPE и гидроксиапатит

Желатин, альгиновая кислота, поли(натрий 4-стиролсульфонат)

Увеличение адгезии клеток на полимерной подложке

[32]

Углеродный композит

Коллаген, гидроксиапатит

Увеличение гидрофильности, усиление механических свойств. Биосовместимость

[33]

Стеклянная подложка

Хитозан, ксантан, биоминерализованный гидроксиапатит

Биоминерализованные пленки, способствующие адгезии и росту клеток. Потенциальное применение в качестве биоматериала для усиления регенерации тканей

[34]

Кварц

Полилизин, гидроксиапатит

Пленки для покрытия имплантатов, обладающие остеокондуктивными свойствами, поддерживают адгезию, распространение и жизнеспособность клеток

[35]

 

Ряд исследователей изготавливали 3D-каркас из композитной смеси желатина, гиалуроновой кислоты и наночастиц гидроксиапатита по методу 3D-печати [21]. В последующем с целью улучшения механических характеристик поверхность 3D-каркаса была модифицирована с помощью методики ПХС и растворов хитозана и гиалуроновой кислоты (рис. 3). Применение послойного синтеза также позволило уменьшить коэффициент набухания каркаса. Другие авторы использовали для поверхности 3D-каркаса из гидроксиапатита покрытие из коллагена и гепарина, полученное в условиях ПХС, что улучшило его механические свойства [20].

 

Рис. 3. Процесс изготовления композитного 3D-каркаса из смеси гидроксиапатита (HAp) с желатином (Gel) с последующей модификацией поверхности послойным синтезом с применением растворов хитозана (CHI) и гиалуроновой кислоты (HA)

 

Другие авторы использовали ПХС для улучшения свойств поверхности полимера PLA, который погружали сначала в водный раствор поликатионного хитозана, затем в полианионный раствор альгината натрия с диспергированным в нем гидроксиапатитом [22]. Отрицательные заряды на поверхности PLA обусловлены наличием карбоксильных групп (СOO) на концах цепи полимера PLA, а положительный заряд на поверхности PLA, покрытой хитозаном, связан с наличием аминогрупп в этом материале, которые приобретают положительные заряды в кислотном растворе при протонировании (от NH2 до NH3+) (рис. 4).

 

Рис. 4. Схема послойного осаждения хитозана и альгината с гидроксиапатитом (HAp) на волокнах из полимолочной кислоты (PLA)

 

Chen Huang et al. [29] продемонстрировали осаждение хитозана и гиалуроновой кислоты методом ПХС на твердой матрице СNC–HAр–стекло, где CNC — нанокристаллы целлюлозы. Полученные многослойные пленки сохраняли стабильную структуру в течение более двух недель после погружения в имитируемую жидкость организма (SBF). При этом наблюдалось увеличение гидрофильности и шероховатости покрытия, что способствовало лучшей адгезии, миграции и пролиферации костных клеток и, таким образом, стимуляции восстановления костной ткани.

Другие исследователи провели работы по созданию гибридного наноструктурированного коллагена — гидроксиапатитового композитного покрытия с помощью метода ПХС [36]. Процесс заключался в последовательной обработке подложек в растворе катионного полиэлектролита — полиаллиламин гидрохлорида (РAH) и анионного полиэлектролита — суспензии коллаген – гидроксиапатит. Синтез проводили в сходных c физиологической средой условиях — в присутствии раствора NaCl. Это способствовало увеличению шероховатости покрытий. В качестве подложек в данном исследовании использовали кварцевое стекло. Однако необходимо учитывать, что данные покрытия могут наноситься на различные типы материалов благодаря методике ПХС. Авторы отмечают, что разработанные композитные покрытия обладают потенциалом для биомедицинского применения, где контроль взаимодействия клеток с материалом имеет решающее значение.

Некоторые авторы сообщают о разработке и изготовлении нового биотехнологического каркаса спиральной формы, состоящего из полимерных нановолокон и равномерно нанесенного пористого наноразмерного гидроксиапатита [19]. Несмотря на то что наиболее часто биомиметические каркасы имеют цилиндрическую или трубчатую структуру, что придает им взаимосвязанную пористость и механическую прочность, они часто не обладают достаточной клеточной проницаемостью, не обеспечивают транспорт питательных веществ и метаболического обмена в центр каркасов в связи с их закрытой формой конструкции. Спиральная форма выбрана в качестве стратегии по изменению конфигурации каркаса и улучшению процесса его внедрения. Кроме того, спиральная структура воспроизводит пористость губчатой костной ткани человека. Для однородного осаждения гидроксиапатита была использована методика ПХС, которая позволила контролировать толщину и количество адсорбируемого гидроксиапатита в наноразмерном масштабе не только на поверхности, но и на многослойной глубине. Надлежащее включение гидроксиапатита является критическим, поскольку он высвобождает неорганические ионы кальция и фосфата и приводит к повторному осаждению кристаллов, что способствует процессу биоминерализации в теле человека.

Синтез заключался в осаждении на каркас из PLGA с отрицательным зарядом катионного PEI в качестве основного слоя, при этом на поверхности каркаса создавался равномерный положительный заряд. После промывки деионизованной водой и сушки образец обрабатывали раствором гидроксиапатита в дубильной кислоте. Затем после отмывки проводили катионное осаждение хитозана. Процедуру повторяли для образования бислоев, содержащих гидроксиапатит и хитозан (рис. 5).

 

Рис. 5. Схематичное изображение послойного осаждения на спиральный каркас из PLGA катионного хитозана (обозначен красным) и анионного гидроксиапатита (обозначен синим)

 

Результаты исследований показали, что спиральный каркас обладает механическими свойствами, сходными по значениям с параметрами человеческой кости. Открытая архитектура спиральных каркасов способствовала прикреплению и пролиферации клеток по сравнению с закрытыми цилиндрическими структурами, а нановолокна еще больше увеличивали прикрепление и пролиферацию клеток.

Таким образом, методика ПХС универсальна и лежит в основе эффективной технологии, с помощью которой можно изготовить несколько ультратонких однородных слоев из различных материалов, в том числе гидроксиапатита, по всей поверхности 3D-каркаса. Основные преимущества этого метода заключаются в следующем: во-первых, он обеспечивает равномерное нанесение биокерамики на поверхность каркасов, во-вторых, позволяет точно контролировать скорость роста пленки в нанометровом масштабе и, в-третьих, дает возможность модифицировать характеристики поверхности, включая шероховатость, гидрофильность и поверхностный заряд, с целью улучшения формирования костной ткани при использовании 3D-каркаса в качестве имплантата [19].

Послойный синтез покрытий на поверхности металлических имплантатов

Металлические биоматериалы широко применяют в качестве ортопедических и зубных имплантатов. Это связано с их высокой прочностью и длительным использованием. Наиболее распространенные металлические материалы, входящие в состав имплантатов, — нержавеющая сталь, сплавы на основе кобальта, титана, магния. Наиболее частыми конструкциями для имплантатов являются пластины, стержни, винты и штифты. При этом необходимо отметить, что металлы не обладают необходимой биофункциональностью, а именно биосовместимостью, биоактивностью и антибактериальными свойствами [13]. Так, например, магний и сплавы на его основе чрезвычайно чувствительны к коррозии при воздействии физиологических сред. Проблемы, связанные с высокой скоростью коррозии, приводят к отторжению имплантата, воспалительным процессам и потере им механической прочности [37]. Титановые имплантаты, напротив, характеризуются высокой коррозионной стойкостью. Однако существует проблема их интеграции в ткани. Это связано с образованием биоинертного слоя оксида титана на поверхности имплантата в физиологических условиях, что приводит к ослаблению их остеоиндуктивности [38]. Еще одна критическая проблема связана с адгезионной прочностью между металлической подложкой и слоем покрытия имплантата, что обусловливает его разрушение и делает непригодным для несущих нагрузок [39]. Ингибирование бактериальной адгезии актуально для всех типов металлических имплантатов.

С целью минимизации этих проблем модифицируют поверхности имплантатов, а именно наносят биосовместимые покрытия. Гидроксиапатит — один из керамических биоматериалов, считающихся идеальным материалом для нанесения покрытий на металлические имплантаты. В последнее время покрытия на основе гидроксиапатита привлекают все больше внимания для улучшения механических свойств, адгезии в металлических биоматериалах, обеспечения быстрой и контролируемой интеграции имплантата в костную ткань [13]. С целью защиты от коррозии и бактериальной инфекции используют также покрытия из гидроксиапатита. Однако белки, аминокислоты и другие органические вещества легко адсорбируются на поверхности из чистого гидроксиапатита, способствуя адгезии и росту бактерий. Для решения этой проблемы применяют различные подходы, такие как легирование гидроксиапатита ионами серебра [38], включение в поверхность гидроксиапатита антибиотиков [40].

Методики ПХС являются универсальными при получении биоактивных и антибактериальных покрытий. Применение данных методик для нанесения покрытий из гидроксиапатита позволяет влиять на морфологию поверхности и толщину получаемой пленки [40]. Ряд статей на эту тему представлен в табл. 2. Важно, что при выполнении подобных синтезов могут быть использованы водные растворы полиэлектролитов.

 

Таблица 2

Модификация поверхности металлических имплантатов с использованием методик послойной химической сборки

Материал покрытия

Способ получения

Практически значимое свойство

Источник

PLGA–PCL–HAp–Lev на поверхности магниевого сплава (AZ31), где PLGA — поли(молочная согликолевая) кислота, PCL — поликапролактон, HАр — гидроксиапатит, Lev — левофлоксацин

Методика послойной химической сборки с использованием растворов PLGA и PCL, модифицированных HАр и Lev

Улучшение коррозионной стойкости подложки, биосовместимости и кинетики высвобождения антибиотиков.

Загрузка антибиотика Lev обеспечивает антибактериальные свойства

[37]

PDA/HAр/Ag/CS на Ti, где PDA — полидопамин, Chi — хитозан

Методика послойной химической сборки: PDA–Ti, SFS (смоделированная жидкость организма), раствор хитозана, раствор AgNO3

Высокий антимикробный эффект, а также покрытие эффективно увеличивает долгосрочную остеогенную способность

[38]

PDOA-HAр на Ti, где PDOA — полидопамин

Методика послойной химической сборки с использованием раствора полидопамина (pH = 8,5) и раствора HAр (pH = 7,2)

Высокая биоактивность и адгезия

[39]

(PAA/GS)20/PAA–HAр на поверхности магниевого сплава (AZ31), где PAA — полиакриловая кислота, GS — гентамицин сульфат, HAр — гидроксиапатит

Методика послойной химической сборки с использованием раствора PEI (полиэтиленимин, pH = 10), PAA (pH = 7), GS. 20 циклов.

Гидротермальный метод с растворами Ca(NO3)2, NaH2PO4, NaHCO3, T = 140 °C, 4 ч

Высокая коррозионная стойкость, биосовместимость с остеобластами, цитосовместимость. Загрузка антибиотика GS обеспечивает хорошие антибактериальные свойства.

Адгезионная прочность покрытия, полученного с помощью методики послойной химической сборки и дальнейшей гидротермической обработки, были выше, чем прочность покрытия, полученного путем прямой гидротермальной обработки

[40]

Chi–C/Gel/HAр нановолокна на Ti, где Сhi–С — хитозан-катехин, Gel — желатин, HAр — гидроксиапатит

Нановолокна HAр синтезированы гидротермальным методом, раствор Ca6(Si6O17)(OH)2, Na3PO4, T = 120 °C, 24 ч.

Покрытие Chi–C/Gel/HAр на Ti. Методика послойной химической сборки с использованием растворов HAр, Gel и Сhi–С (pH = 5)

Модификация поверхности Тi для имплантатов — антиоксидантная эффективность и повышение клеточно-адгезивных свойств

[41]

MgA–MgO–PEI–[Ge(HAр)/Lzm]50, где PEI — полиэтиленимин, Ge — желатин, Lzm — лизоцим HAр — наночастицы гидроксиапатита

Синтез MgA–MgO–PEI–[Ge(HAр)/Lzm]50 по методике послойной химической сборки с использованием раствора PEI, Lzm, суспензии Ge(HAр)

Отличная коррозионная стойкость, антибактериальная активность, адгезия

[42]

(CIP/PAH)10/CIP–HАр на поверхности магниевого сплава (AZ31), где CIP — ципрофлоксацин, PAH — полиаллиламин гидрохлорид, HАр — гидроксиапатит

Методика послойной химической сборки с использованием растворов PEI (полиэтиленимин, pH = 10), CIP (pH = 6), РАН (pH = 4). 10 циклов.

Гидротермальный метод с растворами Ca(NO3)2, NaH2PO4, NaHCO3, T = 150 °C, 4 ч

Улучшение коррозионной стойкости подложки, долгосрочный эффект за счет плотного и ровного покрытия, биосовместимость с остеобластами, цитосовместимость.

Загрузка антибиотика CIP обеспечивает антибактериальные свойства, кроме того покрытие характеризуется пролонгированным действием высвобождения лекарственного средства

[43]

 

В качестве катионных полиэлектролитов, применяемых при модификации поверхности металлических имплантатов, можно отметить полиэтиленимин (PEI), гентамицин сульфат, хитозан, лизоцим. Из анионных полиэлектролитов используют полиакриловую кислоту (PAA), гидроксиапатит.

Система доставки лекарственных препаратов в условиях послойного синтеза

Идеальная система доставки лекарств должна обладать такими свойствами, как биосовместимость, высокая коллоидная стабильность, улучшенная фармакокинетика, а также способностью эффективно захватывать химико-терапевтические препараты [16]. Гидроксиапатит широко применяют в качестве носителя для систем доставки терапевтических агентов (например, лекарства, ферменты, гены, антигены, белки). Лекарственные средства могут загружаться в микрокапсулы со стенками, содержащими гидроксиапатит, или входить в состав композитных биопокрытий с ним [17].

В случае чистого гидроксиапатита вещества вначале быстро высвобождаются, что ограничивает его применение для систем доставки лекарств. Как показывает анализ литературы, методики ПХС хорошо отработаны для включения многослойных полиэлектролитов в пористые микрокапсулы или биопокрытия из гидроксиапатита, благодаря чему устраняется быстрый выброс лекарственных средств [16].

Были разработаны и получены гибридные микрокапсулы HAр/Chi/HA/AuNRs (AuNRs — наностержни золота) [16]. В качестве лекарства для загрузки был выбран антибиотик — доксорубицина гидрохлорид. Сначала гидротермальным методом были получены частицы гидроксиапатита. С помощью методики ПХС частицы гидроксиапатита были покрыты полиэлектролитными слоями хитозана и гиалуроновой кислоты. Гидроксиапатит и природные полиэлектролиты наделяют системы доставки свойствами биосовместимости и биоразлагаемости, а также обеспечивают начальное высвобождение лекарственного средства и улучшают pH-чувствительность гибридных микрокапсул. Полые гибридные микрокапсулы HAр/Chi/HA были получены путем удаления CaCO3 из ядра с помощью уксусной кислоты. Затем антибиотик загружали в микрокапсулу, которую на последнем этапе окончательно закрывали частицами AuNRs. Эти частицы препятствуют утечке лекарственного средства, а также наделяют гибридные микрокапсулы свойством инфракрасно-чувствительного высвобождения лекарства. Полученные микрокапсулы характеризуются высокой эффективностью загрузки лекарственного средства и могут применяться для дистанционно запускаемого высвобождения лекарств путем изменения внешних условий, таких как ИК-излучение или рH. Таким образом, был разработан экологически чистый и простой метод получения гибридных носителей лекарственных средств — объединение неорганических полых микрокапсул HAр, природных полиэлектролитов и AuNRs, которые обладают большим потенциалом в области дистанционно контролируемой доставки лекарств.

В работе других авторов продемонстрировано сочетание остеокондуктивных свойств (инициирование нового образования костей) гидроксиапатита и терапевтического эффекта алендроната — вещества, которое является бисфосфонатом с признанным терапевтическим эффектом против остеопороза и способно подавлять резорбцию кости путем ингибирования активности остеокластов [44]. Это было достигнуто путем реакции сопряжения алендроната с наночастицами гидроксиапатита, предварительно покрытых полиаллиламином (PAA) и альгинатом натрия (ALG) с использованием методики ПХС (рис. 6). Процесс заключался в том, что в дисперсию наночастиц гидроксиапатита последовательно добавляли водные растворы PAA (поликатион), который покрывал отрицательно заряженные наночастицы гидроксиапатита, и ALG (полианион). После образования каждого из слоев наночастицы промывали водой. Процесс повторяли три раза. Затем проводили реакцию сопряжения алендроната с верхним слоем покрытых наночастиц гидроксиапатита. Таким образом, получали модифицированные наночастицы, способные к двойной доставке — алендроната и гидроксиапатита, обладающие большим потенциалом для лечения заболеваний, связанных с патологией костной ткани.

 

Рис. 6. Схематическое изображение стадий послойной химической сборки наночастиц с морфологией ядро – оболочка, содержащих гидроксиапатит (HАр), альгинат натрия (ALG), полиаллиламин (PAA) и алендронат

 

Методика ПХС может также применяться для получения противовоспалительных композитных биопокрытий. Благодаря этой методике в композитные пленки можно включать противовоспалительные лекарственные средства, в результате чего активно подавляется локальное воспаление посредством контролируемого высвобождения лекарства во время разложения имплантата. Это актуально при использовании биоразлагаемых полимерных материалов в качестве имплантатов. Включение щелочного гидроксиапатита, который частично нейтрализует кислоту, вырабатываемую полимерами, предотвращает снижение pH. С целью устранения колебаний pH, вызванных деградацией имплантированных полимеров, разрабатываются интеллектуальные противовоспалительные поверхности для материалов имплантатов с включенными лекарственными средствами [10].

В качестве лекарственного противовоспалительного средства может быть выбран индометацин (IND). Исследователи загружали его в композит PLA/гидроксиапатит с помощью методики ПХС [10]. При деградации в организме человека имплантированный материал PLA/гидроксиапатит образует кислые продукты распада и вызывает снижение рН в микроокружении. В этом случае пленки, созданные с использованием методики ПХС, демонстрируют чувствительный к деградации материала профиль высвобождения IND для подавления местного воспаления.

Пористая нанокомпозитная пленка из оксида графена/хитозана/гидроксиапатита, загруженная аспирином, была получена путем комбинации методики ПХС и биомиметической минерализации, которая позволила создать противовоспалительное биопокрытие [12].

Y. Wu et al. разработали покрытие (PAA/GS)20/PAA–HAр на магниевом сплаве, где GS — загруженный в пленку антибиотик широкого спектра действия — гентамицин сульфат [40]. Многослойное покрытие, загруженное антибиотиком, было получено в условиях ПХС и состояло из отрицательно заряженного PAA и положительно заряженного GS. Гидроксиапатит осаждали гидротермальным методом. Такая пленка обладает превосходными противовоспалительными свойствами и пролонгированным профилем выпуска антибиотика.

Кроме лекарственных средств загрузочным агентом для систем доставки могут выступать белки. Некоторые исследователи использовали костный морфогенный белок-2 (BMP-2) и сосудистые эндотелиальные факторы роста (VEGF) [45]. В качестве носителя веществ применяли композитный 3D-каркас, изготовленный с помощью трехмерной печати из смеси желатина, хитозана и гидроксиапатита и дополнительно покрытый слоями хитозана и гиалуроновой кислоты по методике ПХС. Такие покрытия улучшают механические характеристики каркаса и уменьшают коэффициент его набухания. Загрузку BMP-2 и VEGF осуществляли путем простой адсорбции. Комбинация указанных агентов, встроенных в пористый 3D-каркас, и их одновременное высвобождение способствовали регенерации новых костных тканей благодаря стимулирующему действию белка BMP-2 и важной роли VEGF в формировании новых кровеносных сосудов.

Заключение

В последние десятилетия в области биомедицины наблюдается повышенный спрос на различные каркасы, имплантаты, трансплантаты, эндопротезы для травматологии и ортопедии, а также на новые средства адресной доставки лекарственных препаратов. В настоящее время разрабатывают материалы с расширенными функциями, при этом выбор эффективного и недорогого метода их синтеза имеет большое значение. В связи с этим новый импульс получило применение наноструктурированного гидроксиапатита. Биосовместимость и биоактивность делают его привлекательным для различных областей биомедицины: в качестве материала для имплантатов с целью регенерации костной ткани либо в качестве покрытий на металлических или полимерных имплантатах (улучшает их биологическую активность и способствует остеоинтеграции). Более того, гидроксиапатит рассматривают как подходящий материал для контролируемого и замедленного адресного высвобождения лекарств.

Слабые механические свойства гидроксиапатита ограничивают его автономное использование в качестве имплантата, поэтому большинство исследований сосредоточено на разработке гибридных материалов и соединений этого материала с полимерами с целью уменьшения его структурной хрупкости или создания покрытий для металлических имплантатов. Это позволяет сочетать уникальные механические характеристики имплантата с превосходными биологическими свойствами гидроксиапатита.

Существует множество способов модификации поверхности имплантатов. Методы ПХС активно применяют в этой области в силу того, что они обладают рядом преимуществ: позволяют сравнительно равномерно наносить слоя на поверхность, контролировать скорость роста пленки в нанометровом масштабе, изменять характеристики поверхности. Благодаря ПХС удается снижать скорость высвобождения лекарств.

В данной статье были рассмотрены варианты использования ПХС с участием гидроксиапатита для получения покрытий с целью биомедицинского применения. Несмотря на это, разработка оптимальных каркасов, покрытий и систем высвобождения все еще остается актуальной проблемой. Дальнейшим направлением в этой области является применение гидроксиапатита с целью улучшения механических и биологических аспектов имплантатов на основе гидроксиапатита и оптимизация их эффективности и безопасности. Одно из перспективных направлений — создание методик ПХС с помощью ион-замещенных гидроксиапатитов.

Рост костной ткани во многом зависит от пола, возраста и сопутствующих заболеваний и по-разному происходит у каждого пациента. Эта ситуация, особенно у больных детского возраста, определяет необходимость разработки линейки изделий с разной репаративной способностью. В связи с этим актуальны исследования в области физиологически активных имплантатов с контролируемой скоростью замещения костной ткани и биодеградацией. В настоящее время с учетом концепции персонализированной медицины для разработки и создания универсального имплантата необходим поиск компромиссов с точки зрения состава материала, его формы, структуры, механических характеристик, биосовместимости и адресной доставки лекарственных препаратов.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Отсутствует.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов

А.А. Мелешко — поиск литературных источников и изложение материала.

В.П. Толстой — изложение методик ПХС биомедицинских покрытий.

Г.Е. Афиногенов — анализ эффективности применения ПХС для создания бактерицидных покрытий.

А.С. Левшакова — участие в поиске литературных источников и подготовка рукописи для опубликования.

А.Г. Афиногенова — анализ эффективности применения методик ПХС для создания систем доставки лекарств.

В.П. Мульдияров — поиск и анализ литературных источников.

С.В. Виссарионов — обсуждение особенностей применения методик ПХС в медицинской практике, редактирование текста статьи.

С.А. Линник — анализ эффективности применения методик ПХС для создания новых биорастворимых 3D-каркасов.

Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

About the authors

Aleksandra A. Meleshko

Institute of Chemistry St. Petersburg State University

Author for correspondence.
Email: alya_him@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7010-5209

Russian Federation, 198504, St. Petersburg, Petergof, Universitetskii prospect 26

PhD in Technical Sciences, Researcher

Valeri P. Tolstoy

Institute of Chemistry St. Petersburg State University

Email: v.tolstoy@spbu.ru
ORCID iD: 0000-0003-3857-7238

Russian Federation, 198504, St. Petersburg, Petergof, Universitetskii prospect 26

D.Sc. in Chemistry, senior researcher, Professor

Gennady E. Afinogenov

Saint Petersburg State University

Email: gennady-afinogenov@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1273-7651

Russian Federation, 7/9, Universitetskaya embankment, Saint-Petersburg, 199034

MD, PhD, D.Sc., Professor, Professor of the Department of Oral and Maxillofacial Surgery and Surgical Dentistry

Aleksandra S. Levshakova

Institute of Chemistry, Saint Petersburg State University

Email: sashkeens@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8164-5174

Russian Federation, 198504, St. Petersburg, Petergof, Universitetskii prospect 26

graduate student

Anna G. Afinogenova

Saint Petersburg State University; Saint Petersburg Pasteur Research Institute of Epidemiology and Mictobiology

Email: spbtestcenter@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8175-0708

Russian Federation, 7/9, Universitetskaya embankment, Saint-Petersburg, 199034; 14, Mira street, Saint Petersburg, 197101

Professor of the Department of Oral and Maxillofacial Surgery and Surgical Dentistry; D.Sc. in Biology, Senior Research Associate

Vladislav P. Muldiyarov

H. Turner National Medical Research Center for Сhildren’s Orthopedics and Trauma Surgery

Email: Muldiyarov@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-3988-7193

Russian Federation, 64, Parkovaya str., Saint-Petersburg, Pushkin, 196603

MD, Clinical Resident

Sergei V. Vissarionov

H. Turner National Medical Research Center for Сhildren’s Orthopedics and Trauma Surgery

Email: vissarionovs@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4235-5048

Russian Federation, 64, Parkovaya str., Saint-Petersburg, Pushkin, 196603

MD, PhD, D.Sc., Professor, Corresponding Member of RAS, Deputy Director for Research and Academic Affairs, Head of the Department of Spinal Pathology and Neurosurgery

Stanislav A. Linnik

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: stanislavlinnik@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4840-6662

Russian Federation, 41, Kirochnaya street, Saint-Petersburg, 191015

MD, PhD, D.Sc., Professor, Professor of the Department of traumatology and orthopedics

References

  1. Al Bejinaru Mihoc, Mitu L. Characteristics of hydroxyapatite: a review. In: Proceedings of the 7th International conference on computational mechanics and virtual engineering COMEC; Brasov, Romania, 16-17 Nov 2017. 2017. P. 144-147.
  2. Basirun WJ, Nasiri-Tabrizi B, Baradaran S. Overview of hydroxyapatite–graphene nanoplatelets composite as bone graft substitute: mechanical behavior and in-vitro biofunctionality. Critical Reviews in Solid State and Materials Sciences. 2017;43(3):177-212. https://doi.org/10.1080/10408436.2017.1333951.
  3. Tite T, Popa AC, Balescu LM, et al. Cationic substitutions in hydroxyapatite: current status of the derived biofunctional effects and their in vitro interrogation methods. Materials (Basel). 2018;11(11). https://doi.org/10.3390/ma11112081.
  4. Дроздецкий А.П., Овсянкин А.В., Кузьминова Е.С., и др. Собственный опыт применения костнопластических материалов при хирургическом лечении костных кист у детей // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. – 2019. – Т. 18. – № 3. – С. 74–82. [Drozdetskiy AP, Ovsyankin AV, Kuzminova ES, et al. Our experience of the use of osteoplastic materials in the surgical treatment of bone cysts in children. Vestnik Smolenskoy gosudarstvennoy meditsinskoy akademii. 2019;18(3):74-82. (In Russ.)]
  5. Gotz W, Tobiasch E, Witzleben S, Schulze M. Effects of silicon compounds on biomineralization, osteogenesis, and hard tissue formation. Pharmaceutics. 2019;11(3). https://doi.org/10.3390/pharmaceutics11030117.
  6. Фохтин В.В., Кузнечихин Е.П., Кузин А.С., Махров Л.А. Костная гетеропластика у детей биосовместимым материалом // Российский вестник детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии. – 2014. – Т. 14. – № 4. – С. 58–63. [Fokhtin VV, Kuznechikhin EP, Kuzin AS, Makhrov LA. Osseous heteroplasty with biocompatible materials in children. Russian Journal of Pediatric Surgery, Anesthesia and Intensive Care. 2014;4(4):58-63. (In Russ.)]
  7. Gomes DS, Santos AMC, Neves GA, Menezes RR. A brief review on hydroxyapatite production and use in biomedicine. Cerâmica. 2019;65(374):282-302. https://doi.org/10.1590/0366-69132019653742706.
  8. Panchali B, Anam M, Jahirul M, et al. Nanoparticles and their Applications in Orthodontics. Adv Dent Oral Health. 2016;2(2):555-584.
  9. Krishnamurithy G. A review on hydroxyapatite — based scaffolds as a potential bone graft substitute for bone tissue engineering applications. Journal of Health and Translational Medicine. 2013;16(2):22-27.
  10. Wu D, Chen X, Chen T, et al. Substrate-anchored and degradation-sensitive anti-inflammatory coatings for implant materials. Sci Rep. 2015;5:11105. https://doi.org/10.1038/srep11105.
  11. Ilie A, Andronescu E, Ficai D, et al. New approaches in layer by layer synthesis of collagen/hydroxyapatite composite materials. Central European Journal of Chemistry. 2011;9(2):283-289. https://doi.org/10.2478/s11532-011-0002-1.
  12. Ji M, Li H, Guo H, et al. A novel porous aspirin-loaded (GO/CTS-HA) n nanocomposite films: Synthesis and multifunction for bone tissue engineering. Carbohydr Polym. 2016;153:124-132. https://doi.org/10.1016/ j.carbpol.2016.07.078.
  13. Harun WSW, Asri RIM, Alias J, et al. A comprehensive review of hydroxyapatite-based coatings adhesion on metallic biomaterials. Ceram Int. 2018;44(2):1250-1268. https://doi.org/10.1016/j.ceramint.2017.10.162.
  14. Jo Y-Y, Oh J-H. New resorbable membrane materials for guided bone regeneration. Appl Sci. 2018;8(11):2157. https://doi.org/10.3390/app8112157.
  15. Aletaha M, Salour H, Yadegary S, et al. Orbital volume augmentation with calcium hydroxyapatite filler in anophthalmic enophthalmos. J Ophthalmic Vis Res. 2017;12(4):397-401. https://doi.org/10.4103/jovr.jovr_201_16.
  16. Zhu X, Shi J, Ma H, et al. Hierarchical hydroxyapatite/polyelectrolyte microcapsules capped with AuNRs for remotely triggered drug delivery. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. 2019;99:1236-1245. https://doi.org/10.1016/j.msec.2019.02.078.
  17. Turon P, del Valle L, Alemán C, Puiggalí J. Biodegradable and biocompatible systems based on hydroxyapatite nanoparticles. Appl Sci. 2017;7(1):60. https://doi.org/10.3390/app7010060.
  18. Wang J, Wang H, Wang Y, et al. Alternate layer-by-layer assembly of graphene oxide nanosheets and fibrinogen nanofibers on a silicon substrate for a biomimetic three-dimensional hydroxyapatite scaffold. J Mater Chem B. 2014;2(42):7360-7368. https://doi.org/10.1039/c4tb01324g.
  19. Manoukian OS, Aravamudhan A, Lee P, et al. Spiral layer-by-layer micro-nanostructured scaffolds for bone tissue engineering. ACS Biomater Sci Eng. 2018;4(6):2181-2192. https://doi.org/10.1021/acsbiomaterials.8b00393.
  20. Jin K, Ye X, Li S, et al. A biomimetic collagen/heparin multi-layered porous hydroxyapatite orbital implant for in vivo vascularization studies on the chicken chorioallantoic membrane. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2016;254(1):83-89. https://doi.org/10.1007/s00417-015-3144-6.
  21. Chen S, Shi Y, Luo Y, Ma J. Layer-by-layer coated porous 3D printed hydroxyapatite composite scaffolds for controlled drug delivery. Colloids Surf B Biointerfaces. 2019;179:121-127. https://doi.org/10.1016/j.colsurfb.2019.03.063.
  22. Houdali A, Behary N, Hornez J-C, et al. Immobilizing hydroxyapatite microparticles on poly(lactic acid) nonwoven scaffolds using layer-by-layer deposition. Text Res J. 2016;87(16):2028-2038. https://doi.org/10.1177/0040517516663154.
  23. Виссарионов С.В., Асадулаев М.С., Шабунин А.С., и др. Экспериментальная оценка эффективности хитозановых матриц в условиях моделирования костного дефекта in vivo // Ортопедия, травматология и восстановительная хирургия детского возраста. – 2020. – Т. 8. – № 1. – С. 53–62. [Vissarionov SV, Asadulaev MS, Shabunin AS, et al. Experimental evaluation of the efficiency of chitosan matrixes under conditions of modeling of bone defect in vivo (preliminary message). Pediatric traumatology, orthopaedics and reconstructive surgery. 2020;8(1):53-62. (In Russ.)]. https://doi.org/10.17816/PTORS16480.
  24. Tolstoy VP, Kodintsev IA, Reshanova KS, Lobinsky AA. A brief review of metal oxide (hydroxide)-graphene nanocomposites synthesis by layer-by-layer deposition from solutions and synthesis of CuO nanorods-graphene nanocomposite. Rev Adv Mater Sci. 2017;49(1):28-37.
  25. Ermakov SS, Nikolaev KG, Tolstoy VP. Novel electrochemical sensors with electrodes based on multilayers fabricated by layer-by-layer synthesis and their analytical potential. Russian Chemical Reviews. 2016;85(8):880-900. https://doi.org/10.1070/rcr4605.
  26. Korotcenkov G, Cho BK, Gulina LB, Tolstoy VP. Synthesis of metal oxide-based nanocomposites and multicomponent compounds using layer-by-layer method and prospects for their application. Jurnal Teknologi. 2015;75(7). https://doi.org/10.11113/jt.v75.5165.
  27. Бурулев В.В., Толстой В.П. Нано- и микроконтейнеры для доставки лекарств, получаемые в условиях послойного синтеза // Исследование, технология и использование нанопористых носителей лекарств в медицине / под ред. В.Я. Шевченко, О.И. Киселева, В.Н. Соколова. – СПб.: Химиздат, 2015. [Burulev VV, Tolstoy VP. Nano- i mikrokonteynery dlya dostavki lekarstv, poluchaemye v usloviyakh posloynogo sinteza. In: Issledovanie, tekhnologiya i ispol’zovanie nano-poristykh nositeley lekarstv v meditsine. Ed. by V.Y. Shevchenko, O.I. Kiselev, V.N. Sokolov. Saint Petersburg: Khimizdat; 2015. (In Russ.)]
  28. Du M, Song W, Cui Y, et al. Fabrication and biological application of nano-hydroxyapatite (nHA)/alginate (ALG) hydrogel as scaffolds. J Mater Chem. 2011;21(7):2228-2236. https://doi.org/10.1039/c0jm02869j.
  29. Huang C, Fang G, Zhao Y, et al. Bio-inspired nanocomposite by layer-by-layer coating of chitosan/hyaluronic acid multilayers on a hard nanocellulose-hydroxyapatite matrix. Carbohydr Polym. 2019;222:115036. https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2019.115036.
  30. Kong J, Wei B, Groth T, et al. Biomineralization improves mechanical and osteogenic properties of multilayer-modified PLGA porous scaffolds. J Biomed Mater Res A. 2018;106(10):2714-2725. https://doi.org/10.1002/jbm.a.36487.
  31. Gentile P, Ferreira AM, Callaghan JT, et al. Multilayer nanoscale encapsulation of biofunctional peptides to enhance bone tissue regeneration in vivo. Adv Healthc Mater. 2017;6(8). https://doi.org/10.1002/adhm.201601182.
  32. Preechawong J, Noulta K, Dubas ST, et al. Nanolayer film on poly(styrene/ethylene glycol dimethacrylate) high internal phase emulsion porous polymer surface as a scaffold for tissue engineering application. J Nanomater. 2019;2019:1-10. https://doi.org/10.1155/2019/7268192.
  33. Cao S, Li H, Li K, et al. In vitro mineralization of MC3T3-E1 osteoblast-like cells on collagen/nano-hydroxyapatite scaffolds coated carbon/carbon composites. J Biomed Mater Res A. 2016;104(2):533-543. https://doi.org/10.1002/jbm.a.35593.
  34. Aguiar AE, de OSM, Rodas ACD, Bertran CA. Mineralized layered films of xanthan and chitosan stabilized by polysaccharide interactions: A promising material for bone tissue repair. Carbohydr Polym. 2019;207:480-491. https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2018.12.006.
  35. Rial R, Costa RR, Reis RL, et al. Mineralization of layer-by-layer ultrathin films containing microfluidic-produced hydroxyapatite nanorods. Cryst Growth Des. 2019;19(11):6351-6359. https://doi.org/10.1021/acs.cgd.9b00831.
  36. Colaco E, Brouri D, Aissaoui N, et al. Hierarchical collagen-hydroxyapatite nanostructures designed through layer-by-layer assembly of crystal-decorated fibrils. Biomacromolecules. 2019;20(12):4522-4534. https://doi.org/10.1021/acs.biomac.9b01299.
  37. Zomorodian A, Ribeiro IA, Fernandes JCS, et al. Biopolymeric coatings for delivery of antibiotic and controlled degradation of bioresorbable Mg AZ31 alloys. Int J Polym Mater. 2017;66(11):533-543. https://doi.org/ 10.1080/00914037.2016.1252347.
  38. Li M, Liu X, Xu Z, et al. Dopamine modified organic-inorganic hybrid coating for antimicrobial and osteogenesis. ACS Appl Mater Interfaces. 2016;8(49):33972-33981. https://doi.org/10.1021/acsami.6b09457.
  39. Wu Y, Liu X, Li Y, Wang M. Surface-adhesive layer-by-layer assembled hydroxyapatite for bioinspired functionalization of titanium surfaces. RSC Adv. 2014;4(84):44427-44433. https://doi.org/10.1039/c4ra07907h.
  40. Ji X-J, Gao L, Liu J-C, et al. Corrosion resistance and antibacterial properties of hydroxyapatite coating induced by gentamicin-loaded polymeric multilayers on magnesium alloys. Colloids Surf B Biointerfaces. 2019;179:429-436. https://doi.org/10.1016/j.colsurfb.2019.04.029.
  41. Chen W, Shen X, Hu Y, et al. Surface functionalization of titanium implants with chitosan-catechol conjugate for suppression of ROS-induced cells damage and improvement of osteogenesis. Biomaterials. 2017;114:82-96. https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2016.10.055.
  42. Peng M, Zhang X, Xiao X, et al. Polyelectrolytes fabrication on magnesium alloy surface by layer-by-layer assembly technique with antiplatelet adhesion and antibacterial activities. J Coat Technol Res. 2019;16(3):857-868. https://doi.org/10.1007/s11998-018-00162-6.
  43. Ji X-J, Gao L, Liu J-C, et al. Corrosion resistance and antibacterial activity of hydroxyapatite coating induced by ciprofloxacin-loaded polymeric multilayers on magnesium alloy. Prog Org Coat. 2019;135:465-474. https://doi.org/10.1016/j.porgcoat.2019.06.048.
  44. Hwang S-J, Lee J-S, Ryu T-K, et al. Alendronate-modified hydroxyapatite nanoparticles for bone-specific dual delivery of drug and bone mineral. Macromol Res. 2016;24(7):623-628. https://doi.org/10.1007/s13233-016-4094-5.
  45. Chen S, Shi Y, Zhang X, Ma J. Evaluation of BMP-2 and VEGF loaded 3D printed hydroxyapatite composite scaffolds with enhanced osteogenic capacity in vitro and in vivo. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. 2020;112:110893. https://doi.org/10.1016/ j.msec.2020.110893.

Supplementary files

Supplementary Files Action
1.
Fig. 1. Methods of producing hydroxyapatite

View (181KB) Indexing metadata
2.
Fig. 2. Schematic representation of examples of the use of hydroxyapatite in biomedicine

View (190KB) Indexing metadata
3.
Fig. 3. The process of manufacturing a composite 3D framework from a mixture of hydroxyapatite (HAp) with gelatin (Gel), followed by surface modification by layer-by-layer synthesis using solutions of chitosan (CHI) and hyaluronic acid (HA)

View (95KB) Indexing metadata
4.
Fig. 4. Scheme of the layered deposition of chitosan and alginate with hydroxyapatite (HAp) on fibers from polylactic acid (PLA)

View (142KB) Indexing metadata
5.
Fig. 5. Schematic representation of layered deposition on a spiral framework of PLGA cationic chitosan (indicated in red) and anionic hydroxyapatite (indicated in blue)

View (174KB) Indexing metadata
6.
Fig. 6. Schematic diagram of the stages of layer-by-layer chemical assembly of nanoparticles with core-shell morphology containing hydroxyapatite (HAP), sodium alginate (ALG), polyallylamine (PAA) and alendronate

View (120KB) Indexing metadata

Statistics

Views

Abstract - 5

PDF (Russian) - 0

Cited-By


PlumX

Dimensions


Copyright (c) 2020 Meleshko A.A., Tolstoy V.P., Afinogenov G.E., Levshakova A.S., Afinogenova A.G., Muldiyarov V.P., Vissarionov S.V., Linnik S.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies