О влиянии гена TBX6 на развитие врожденных деформаций позвоночника у детей

Обложка


Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

Обоснование. Врожденные деформации позвоночника представляют собой группу серьезных врожденных дефектов позвонков, которые могут проявляться в клинической картине как изолированной патологией осевого опорно-двигательного аппарата, так и состояниями, ассоциированными с врожденными дефектами внутренних органов и других систем. В последнее время ген TBX6 был идентифицирован как генетическая причина врожденного сколиоза примерно в 11 % случаев. Данный подтип сколиоза выделяют как TBX6-ассоциированный врожденный сколиоз. Для его фенотипа характерны бабочковидные позвонки и полупозвонки в нижнем грудном и поясничном отделах без выраженных пороков развития спинного мозга.

Цель — изучение и оценка данных зарубежных и отечественных научных публикаций, посвященных исследованию гена-кандидата врожденного сколиоза TBX6.

Материалы и методы. Научные публикации для написания литературного обзора были получены из научных электронных баз данных PubMed, Cochrane Library, Web of Science, SCOPUS, MEDLINE, eLibrary, Cyberleninka. Критерии включения: систематические обзоры, метаанализы, мультицентровые исследования, контролируемые когортные исследования, неконтролируемые когортные исследования пациентов с врожденными деформациями позвоночника. Критерии исключения: клинические случаи, наблюдения, материалы конференций, врожденный сколиоз при генетических синдромах, врожденный сколиоз, ассоциированный с пороками нервной системы.

Результаты. Для достижения поставленной цели было изучено 70 научных публикаций, касающихся оценки и анализа данных по исследованию гена-кандидата врожденного сколиоза TBX6. Было выделено 49, из них отечественных — 2, остальные — зарубежные публикации, в которых приведены сведения о молекулярном анализе генов, вызывающих врожденную деформацию позвоночника у людей и животных.

Заключение. Анализ изученных исследовательских работ по данной теме свидетельствует о наличии значимого влияния мутаций гена TBX6, приводящих к появлению врожденного сколиоза. Успехи в выяснении генетического вклада в развитие врожденной деформации позвоночника и молекулярную этиологию клинических фенотипов открывают возможности для дальнейшего уточнения классификации признаков врожденного сколиоза в соответствии с лежащей в его основе генетической этиологией.

Полный текст

ОБОСНОВАНИЕ

Врожденные деформации позвоночника (ВДП) у детей относят к наиболее тяжелой и инвалидизирующей патологии осевого скелета. Распространенность ВДП составляет около 0,5–1,0 на 1000 новорожденных [1–2]. Аномалии позвонков возникают из-за сбоев в процессах формирования или сегментации, которые происходят в первые 6 нед. эмбриогенеза в результате воздействия тератогенных факторов и мутационных повреждений генома [3–4]. Среди ВДП наиболее часто встречается врожденный сколиоз — один из наиболее сложных типов раннего сколиоза [5]. Самый распространенный порок развития позвоночника, способствующий прогрессирующему характеру течения врожденной деформации, — нарушение формирования позвонков. Дефекты позвонков могут привести к значительной деформации, неврологическим нарушениям и ограничению роста органов грудной клетки, что может быть причиной синдрома кардиопульмональной недостаточности [6]. С целью профилактики неврологического дефицита и предотвращения развития грубых врожденных деформаций позвоночника у детей необходимы своевременное выявление прогрессирующих форм искривлений и раннее хирургическое лечение [7].

Врожденный сколиоз преимущественно носит спорадический характер и редко развивается как моногенное заболевание. Отягощенный семейный анамнез врожденных деформаций позвоночника выявляют в 1–3,4 % случаев врожденного сколиоза. Наличие у больного множественных дефектов позвоночника увеличивает риск порока развития у его сибсов до 2,5–3 % [8–9]. До 17 % пациентов с врожденным сколиозом сообщают о наличии ВДП у ближайших родственников, что свидетельствует о генетической предрасположенности к деформациям позвоночника [10].

Выявление генетических факторов этиологии врожденных деформаций позвоночника позволит лучше понять патогенез и прогнозировать развитие деформаций. Недавние успехи в понимании этиологии и прогрессирования деформаций позвоночника обусловлены данными генетических исследований. Так, например, мутации в сигнальном пути Notch, включая гены DLL3, MESP2, LFNG, HES7, RIPPLY2 и NOTCH2, и варианты других генов, таких как PAX1, SLC35A3, TBXT, FBN1, PTK7, SOX9, FLNB и HSPG2, вызывают врожденные деформации позвоночника [11–14]. В последнее время гетерозиготные варианты мутации TBX6 также были идентифицированы как генетическая причина врожденного сколиоза примерно у 11 % пациентов [15].

Исследование генетических предпосылок возникновения врожденных пороков развития представляет собой важную и актуальную задачу. Понимание биологической природы этого явления позволяет вести целенаправленную профилактику и разрабатывать диагностические мероприятия, которые дают возможность уже на первых годах жизни ребенка выявлять деформации позвоночника, характеризующиеся прогрессирующим течением, на фоне аномалий развития тел позвонков [16]. В свою очередь это позволит провести раннее хирургическое вмешательство.

Цель — изучение и оценка данных зарубежных и отечественных научных публикаций, посвященных исследованию гена-кандидата врожденного сколиоза TBX6.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Для достижения поставленной цели было изучено 70 научных публикаций, касающихся оценки и анализа данных по исследованию гена-кандидата врожденного сколиоза TBX6. Среди них было выделено 49, отечественных — 2, остальные — зарубежные публикации, в которых приведены сведения о молекулярном анализе генов, вызывающих ВДП у людей и животных. Научные публикации для написания литературного обзора были получены из научных электронных баз данных PubMed, Cochrane Library, Web of Science, SCOPUS, MEDLINE, eLibrary, Cyberleninka. Рассматриваемый период — с 2008 по январь 2021 г. Несколько литературных источников, опубликованных ранее 2008 г., включены в настоящий обзор, так как содержали важные сведения, не нашедшие отражения в более поздних публикациях.

Поиск литературных источников проводили по следующим ключевым словам: «врожденный сколиоз» (congenital scoliosis), «врожденный порок развития позвоночника» (congenital vertebral malformation), «ген TBX6» (gene TBX6), «хромосома 16p11.2» (chromosome 16p11.2), «TBX6-опосредованные гены» (TBX6-mediated genes), «биаллельная мутация» (bi-allelic mutation), «сегментация позвоночника» (vertebrate segmentation), «сомитогенез» (somitogenesis).

Критерии включения: систематические обзоры, метаанализы, мультицентровые исследования, контролируемые когортные исследования, неконтролируемые когортные исследования пациентов с врожденными деформациями позвоночника.

Критерии исключения: клинические случаи, наблюдения, материалы конференций, врожденный сколиоз при генетических синдромах, врожденный сколиоз, ассоциированный с пороками нервной системы.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Информация об основных публикациях, соответствующих критериям включения, представлена в таблице.

 

Таблица. Информация об основных публикациях

Авторы

Год публикации

Страна

Объем выборки

Количество пациентов с мутациями

Тип мутации

Патология позвоночника

Shimojima et al. [41]

2009

Япония

3

2

Делеция 16p11.2

Полупозвонки

Ghebranious et al. [33]

2008

США

50

3

Миссенс-мутация

Нарушение формирования и сегментации позвоночника

Fei Qi et al. [38]

2010

Китай

254

17

Делеция области 16p11.2 + TCA-гаплотип

Нарушение формирования и сегментации позвоночника

Sparrow D.B. et al. [37]

2013

Австралия

5

3

Стоп-кодон

Спондило-костальный дизостоз

Al-Kateb et al. [43]

2014

США

15

-

Делеция и дупликация области 16p11.2

Нарушение формирования и сегментации позвоночника

Wu N. et al. [45]

2015

Китай

237

23

Нулевые варианты TBX6

Нарушение формирования и сегментации позвоночника

Baschal E.E. et al. [44]

2015

США

42

Семейный идиопатический сколиоз

Lefebvre M. et al. [35]

2017

Франция

56

4

Делеции 16p11.2

Нарушение сегментации позвоночника

Takeda K. et al. [39]

2017

Япония

94

9

Миссенс-мутации

Нарушение формирования и сегментации позвоночника

Otomo N. et al. [36]

2019

Япония

200

10

Делеции 16p11.2, миссенс-мутации

Нарушение формирования и сегментации позвоночника, спондилокостальный дизостоз

Liu J. et al. [46]

2019

Китай

497

58

TBX6 LoF

Нарушение формирования и сегментации позвоночника, аплазия X–XII ребер

Chen W. et al. [47]

2020

Китай

523

43

TBX6 LoF

Нарушение формирования и сегментации позвоночника

Yang Y. et al. [48]

2020

Китай

584

28

MEOX1, MEOX2, Mesp2, MYOD1, Myf5, RIPPLY1 и RIPPLY2

Нарушение формирования и сегментации позвоночника

Feng X. et al. [49]

2020

Китай

67

4

16p11.2/TBX6

делеция

Нарушение формирования и сегментации позвоночника

 

У человека позвонки происходят от сомитов посредством процесса, называемого сомитогенезом, который представляет собой гармоничную работу множества сигнальных путей, родственных генов [17]. Мутации в генах, связанные с сомитогенезом или нарушением симметричной генной модуляции, могут в конечном счете способствовать возникновению ВДП [18].

В эмбриогенезе позвоночных параксиальная мезодерма происходит от предшественников, первоначально расположенных в поверхностном слое эмбриона, которые позже интернализуются при гаструляции и образуют пресомитическую мезодерму (ПСМ). Впоследствии параксиальная мезодерма подвергается сегментации и располагается на боковых сторонах нервной трубки [19]. Первичная полоска дифференцируется в массу клеток, называемых хвостовой почкой [20]. Хвостовая почка, расположенная на заднем конце зародыша, содержит предшественники ПСМ, способствующие последующему образованию тканей [21]. В этом процессе структура сомита постепенно формируется синхронно и ритмично. Сомиты дают начало позвонкам, мышцам, сухожилиям и связкам позвоночника [22]. Эмбриональное развитие сомитов из ПСМ регулируется целым рядом факторов. Детальные механизмы, лежащие в основе взаимодействий этих факторов, были проиллюстрированы несколькими моделями, в том числе широко принятой моделью тактового волнового фронта [23]. В модели тактового волнового фронта ПСМ постепенно сегментируется на повторяющиеся сомиты, управляемые периодической активацией сигнальных путей Notch, WNT и FGF [24]. В сомитогенезе сегментация происходит после образования сомитов, когда образовавшиеся сомиты получают тактовый сигнал [25]. Например, MESP2 активируется NICD (Notch путь) и TBX6. MESP2 первоначально экспрессируется в ограниченной области сомита (длине одного сегмента), а затем RIPPLY1 и RIPPLY2 экспрессируются в области задней половины сегмента, таким образом определяя будущие границы сомита в соответствии с областью действия сигнала [26, 27]. Активируется нисходящий целевой ген RIPPLY2, который, как полагают, является ингибитором отрицательной обратной связи MESP2 и TBX6. Этот процесс способствует определению передней границы новообразованного сегмента. Инактивация MESP1 и MESP2 приводит к нарушению формирования параксиальной мезодермы [28].

Гены Т-box кодируют транскрипционные факторы, участвующие в регуляции процессов развития. Ген TBX6, расположенный в области 16p11.2, является членом филогенетически консервативного семейства генов [29, 30]. Как мы можем видеть, ген TBX6 необходим для формирования задних сомитов, а также как незаменимый компонент для правильной параксиальной дифференцировки и сегментации мезодермы [31, 32].

Ghebranious и соавт. предположили, что мутации в генах T и/или TBX6 могут приводить к возникновению врожденных пороков развития позвоночника [33].

White и соавт. (2005) на основе анализа результатов генотипирования модели мыши и человека предположили, что TBX6 может быть потенциальным геном-кандидатом, ассоциированным с врожденным сколиозом [34]. При взаимодействии TBX6 с лигандом Notch данные фенотипы сходны с фенотипами некоторых врожденных дефектов человека, таких как спондилокостальный дизостоз и врожденный сколиоз [35, 36].

Sparrow и соавт. (2013) использовали полноэкзомное секвенирование для исследования трех поколений македонской семьи со спондилокостальным фенотипом. Из пяти членов семьи трое имели клинические признаки и рентгенологические свидетельства спондилокостального дизостоза, а двое не имели клинических проявлений. Было подтверждено, что у троих больных членов семьи была гетерозиготная нонсенс-мутация в гене TBX6, в то время как двое без клинических проявлений были гомозиготны по дикому типу, что указывает на сегрегацию с заболеванием в семье, где была выявлена мутация с полной пенетрантностью [37].

Сообщалось, что некоторые однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) гена TBX6 были связаны с врожденными пороками позвоночника. Fei и соавт. генотипировали их в гене TBX6 среди 254 этнических китайцев (включая 127 пациентов с врожденным сколиозом и 127 пациентов из контрольной группы). Два анализа SNP rs2289292 (SNP1, экзон 8) и rs3809624 (SNP2,5’-нетранслируемая область) значительно различаются между случаями и контролем (p = 0,017 и p = 0,033 соответственно). Анализ гаплотипов показал значительную связь между случаями SNP1/SNP2 и врожденным сколиозом (p = 0,017) [38].

Исследование ассоциации случай – контроль было впервые проведено в китайской популяции [39]. В исследовании были выявлены два однонуклеотидных полиморфизма TBX6, связанных с врожденным сколиозом. В 2015 г. проведено молекулярно-генетическое исследование гена TBX6 и идентифицировано сложное гетерозиготное наследование вариантов нуклеотидной последовательности в когорте больных врожденным сколиозом среди жителей Южного Китая [39, 40]. У 10 % пациентов была обнаружена гетерозиготная делеция в хромосоме 16p11.2, которая включала ген TBX6 или мутация со сдвигом рамки считывания в гене TBX6. Интересно, что по другому аллелю все пациенты с гетерозиготными нулевыми мутациями в гене TBX6 имели общий гаплотип. Данная причина врожденного сколиоза, вызванного сложным наследованием редких нулевых мутаций и гипоморфного гаплотипа, была дополнительно подтверждена после исследований в японских и европейских когортах. Эти исследования также определили аналогичные двуаллельные варианты в гене TBX6 у 9 из 94 и 4 из 56 пациентов с врожденным сколиозом [40].

Shimojima и соавт. (2009) сообщили о 3-летнем мальчике с задержкой развития, паховой грыжей, полупозвонками T10, T12 и L3; отсутствующим правым XII ребром и гипоплазией левого XII ребра. У пациента была делеция 16p11.2 в 593 тыс. пар нуклеотидов, и у матери была такая же делеция, идентифицированная хромосомным микроматричным анализом [41, 42].

Al-Kateb и соавт. (2014) проанализировали рентгенологические данные, полученные от 10 пациентов с делецией в хромосоме 16p11.2 с ВДП. У 8 из них был врожденный сколиоз, а у остальных — идиопатический сколиоз. Они дополнительно рассмотрели 5 пациентов, о которых ранее сообщалось, с перестройкой региона хромосомы 16p11.2 и подобными скелетными аномалиями и заключили, что 2 из них имели врожденный сколиоз, в то время как остальные — идиопатический сколиоз [43].

Baschal и соавт. (2015) провели секвенирование по Сенгеру у 42 пациентов с семейным идиопатическим сколиозом и не выявили связи заболевания с геном TBX6 [44].

Впоследствии Wu и соавт. уточнили, что TBX6-нулевые варианты и общие гипоморфные аллели TBX6 вместе вносят вклад в развитие врожденного сколиоза. В группе из 161 пациента с ВДП обнаружили 17 гетерозиготных TBX6-нулевых мутаций у лиц, страдающих врожденным сколиозом. В эту группу входили 12 случаев рецидивирующей делеции хромосомы 16p11.2, включающей ген TBX6, и 5 однонуклеотидных вариантов (1 нонсенс-мутация и 4 мутации со сдвигом рамки считывания). Идентификация фенотипически нормальных особей с микроделецией хромосомы 16p11.2 и диссонирующими им семейными фенотипами врожденного сколиоза у носителей данной микроделеции позволила предположить, что наличия гетерозиготных нулевых мутаций в одном из аллелей гена TBX6 недостаточно для того, чтобы вызвать врожденный сколиоз [45].

Liu и соавт. (2019) провели масштабное молекулярно-генетическое исследование 497 больных с врожденным сколиозом, в результате которого было установлено, что мутации гена TBX6 встречаются у 10 % (n = 52). Авторы выделяют генетически новый тип врожденного сколиоза — TBX6-ассоциированный врожденный сколиоз (TAВС). Для фенотипа ТАВС характерны бабочковидные позвонки и полупозвонки в нижнем грудном и поясничном отделах без выраженных пороков развития спинного мозга [46].

Liu и соавт. (2019) разработали модель TACScore для прогнозирования TABC на основе фенотипических данных и клинически измеримых эндофенотипов. TACScore включает следующие критерии: сегментированные полупозвонки / бабочковидные позвонки, располагающиеся в нижнем грудном и поясничном отделах позвоночника (T8–S5), количество пороков развития позвонков, наличие интраспинальных дефектов и тип пороков ребер [46].

Chen и соавт. (2020) на основе молекулярно-генетических исследований создали модель дозирования генов TAВС. В предполагаемой модели фенотипы пациентов с TAВС различаются наряду с характерными мутациями гена TBX6. Незначительную потерю функции TBX6, вызванную гетерозиготным гипоморфным гаплотипом или биаллельным гипоморфным гаплотипом, можно рассматривать как допустимую дозу мутации, не приводящую к фенотипу ВДП. Тем не менее один гетерозиготный тяжелый гипоморфный или нулевой аллель все равно будет приводить к врожденному сколиозу. Тяжелый гипоморфный или нулевой аллель в сочетании с легким гипоморфным гаплотипом вызывает высокую пенетрантность врожденного сколиоза, приводящую к наиболее распространенному фенотипу TAВС [47].

Yang и соавт. (2020) у 584 больных с врожденным сколиозом провели генетическое исследование TBX6-опосредованных генов-кандидатов MEOX1, MEOX2, MESP2, MYOD1, MYF5, RIPPLY1 и RIPPLY2. Установлено, что единичная мутация в данных генах не определяет фенотип врожденного сколиоза, однако комбинированный эффект мутантных вариантов в нескольких генах может синергически привести к заболеванию [48].

Feng и соавт. (2021) проанализировали группу больных с врожденным сколиозом и обнаружили, что у 3 из 67 пациентов (4,5 %) гетерозиготные варианты TBX6 ассоциированы с врожденным сколиозом [49].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленные в настоящем обзоре научные публикации отечественных и зарубежных авторов позволяют в сконцентрированной форме получить современную информацию об основных аспектах такой актуальной для детской ортопедии проблемы, как генетические факторы риска врожденного сколиоза. Анализ работ по данной теме свидетельствует о наличии значимого влияния мутаций гена TBX6, приводящих к появлению врожденного сколиоза.

Успехи в выяснении генетического вклада в развитие ВДП и молекулярной этиологии клинических фенотипов открывают возможности для дальнейшего уточнения классификации признаков врожденного сколиоза в соответствии с лежащей в его основе генетической этиологией. Такая генетическая классификация может привести к созданию моделей для прогнозирования прогрессирования врожденных деформаций позвоночника у детей.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Отсутствует.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с настоящей публикацией.

Вклад авторов. С.Е. Хальчицкий — концепция и дизайн исследования, анализ литературных источников, написание текста статьи. С.В. Виссарионов — концепция и дизайн исследования, редактирование текста статьи. Д.Н. Кокушин, В.П. Мульдияров, Н.О. Хусаинов — анализ литературных источников, обобщение информации, написание текста статьи.

Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

×

Об авторах

Сергей Егорович Хальчицкий

Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии им. Г.И. Турнера

Email: s_khalchitski@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1467-8739
SPIN-код: 2143-7822

канд. биол. наук

Россия, 196603, Санкт-Петербург, Пушкин, ул. Парковая, д. 64–68

Сергей Валентинович Виссарионов

Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии им. Г.И. Турнера

Email: vissarionovs@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4235-5048
SPIN-код: 7125-4930
Scopus Author ID: 6504128319

д-р мед. наук, профессор, чл.-корр. РАН

Россия, 196603, Санкт-Петербург, Пушкин, ул. Парковая, д. 64–68

Дмитрий Николаевич Кокушин

Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии им. Г.И. Турнера

Email: partgerm@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2510-7213
SPIN-код: 9071-4853

канд. мед. наук

Россия, 196603, Санкт-Петербург, Пушкин, ул. Парковая, д. 64–68

Владислав Павлович Мульдияров

Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии им. Г.И. Турнера

Автор, ответственный за переписку.
Email: muldiyarov@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-3988-7193
SPIN-код: 5352-4041

аспирант

Россия, 196603, Санкт-Петербург, Пушкин, ул. Парковая, д. 64–68

Никита Олегович Хусаинов

Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии им. Г.И. Турнера

Email: nikita_husainov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3036-3796
SPIN-код: 8953-5229

канд. мед. наук

Россия, 196603, Санкт-Петербург, Пушкин, ул. Парковая, д. 64–68

Список литературы

  1. Wang X., Yu Y., Yang N., Xia L. Incidence of intraspinal abnormalities in congenital scoliosis: a systematic review and meta-analysis // J. Orthop. Surg. Res. 2020. Vol. 15. No. 1. P. 485. doi: 10.1186/s13018-020-02015-8
  2. Tikoo A., Kothari M.K., Shah K., Nene A. Current concepts − congenital scoliosis // Open Orthop. J. 2017. Vol. 11. P. 337−345. doi: 10.2174/1874325001711010337
  3. Hensinger R.N. Congenital scoliosis: etiology and associations // Spine (Phila. Pa. 1976). 2009. Vol. 34. No. 17. P. 1745−1750. doi: 10.1097/BRS.0b013e3181abf69e
  4. Turnpenny P.D., Alman B., Cornier A.S., et al. Abnormal vertebral segmentation and the notch signaling pathway in man // Developmental Dynamics. 2007. Vol. 236. No. 6. P. 1456–1474. DOI: 10.1002/ dvdy.21182
  5. Cunin V. Early-onset scoliosis: current treatment // Orthop. Traum. Surg. Res. 2015. Vol. 101. Suppl. P. S109−118. doi: 10.1016/j.otsr.2014.06.032
  6. Виссарионов С.В., Кокушин Д.Н., Белянчиков С.М. Хирургическое лечение детей с врожденной деформацией верхнегрудного отдела позвоночника // Хирургия позвоночника. 2011. № 2. С. 35−40. doi: 10.14531/ss2011.2.35-40
  7. Виссарионов С.В., Картавенко К.А., Кокушин Д.Н. Естественное течение врожденной деформации позвоночника у детей с изолированным нарушением формирования позвонка в поясничном отделе // Хирургия позвоночника. 2018. Т. 15. № 1. С. 6−17. doi: 10.14531/ss2018.1.6-17
  8. Pahys J.M., Guille J.T. What’s new in congenital scoliosis? // J. Pediatr. Orthop. 2018. Vol. 38. No. 3. P. e172−e179. doi: 10.1097/bpo.0000000000000922
  9. Giampietro P.F., Raggio C.L., Blank R.D., et al. Clinical, genetic and environmental factors associated with congenital vertebral malformations // Mol. Syndromol. 2013. Vol. 4. No. 1−2. P. 94−105. doi: 10.1159/000345329
  10. Takeda K., Kou I., Mizumoto S., et al. Screening of known disease genes in congenital scoliosis // Mol. Genet. Genomic. Med. 2018. Vol. 6. No. 6. P. 966−974. doi: 10.1002/mgg3.466
  11. Giampietro P.F., Raggio C.L., Reynolds C.E., et al. An analysis of PAX1 in the development of vertebral malformations // Clin. Genet. 2005. Vol. 68. No. 5. P. 448−453. doi: 10.1111/j.1399-0004.2005.00520.x
  12. Bayrakli F., Guclu B., Yakicier C., et al. Mutation in MEOX1 gene causes a recessive Klippel-Feil syndrome subtype // BMC Genet. 2013. Vol. 14. P. 95. doi: 10.1186/1471-2156-14-95
  13. Dias A.S., de Almeida I., Belmonte J.M., et al. Somites without a clock // Science. 2014. Vol. 343. No. 6172. P. 791−795. doi: 10.1126/science.1247575
  14. Thomsen B., Horn P., Panitz F., et al. A missense mutation in the bovine SLC35A3 gene, encoding a UDP-N-acetylglucosamine transporter, causes complex vertebral malformation // Genome Res. 2006. Vol. 16. No. 1. P. 97−105. doi: 10.1101/gr.3690506
  15. Turnpenny P.D., Sloman M., Dunwoodie S. Spondylocostal dysostosis, autosomal recessive // GeneReviews®. Seattle: University of Washington, 2009.
  16. Казарян И.В., Виссарионов С.В. Прогнозирование течения врожденных деформаций позвоночника у детей // Хирургия позвоночника. 2014. № 3. С. 38–44. doi: 10.14531/ss2014.3.38-44
  17. Bagnat M., Gray R.S. Development of a straight vertebrate body axis // Development. 2020. Vol. 147. No. 21. P. dev175794. doi: 10.1242/dev.175794
  18. Wopat S., Bagwell J., Sumigray K.D., et al. Spine patterning is guided by segmentation of the notochord sheath // Cell. Rep. 2018. Vol. 22. No. 8. P. 2026−2038. doi: 10.1016/j.celrep.2018.01.084
  19. Dequéant M.L., Pourquié O. Segmental patterning of the vertebrate embryonic axis // Nat. Rev. Genet. 2008. Vol. 9. No. 5. P. 370−382. doi: 10.1038/nrg2320
  20. Gamer L.W., Wolfman N.M., Celeste A.J. A novel BMP expressed in developing mouse limb, spinal cord, and tail bud is a potent mesoderm inducer in Xenopus embryos // Dev. Biol. 1999. Vol. 208. No. 1. P. 222–232. doi: 10.1006/dbio.1998.9191
  21. Beck C. Development of the vertebrate tailbud // Wiley Interdisciplinary Reviews: Developmental Biology. 2015. Vol. 4. No. 1. P. 33−44. doi: 10.1002/wdev.163
  22. Christ B., Wilting J. From somites to vertebral column // Ann. Anat. 1992. Vol. 174. P. 23–32. doi: 10.1016/s0940-9602(11)80337-7
  23. Baker R.E., Schnell S., Maini P.K. A clock and wavefront mechanism for somite formation // Dev. Biol. 2006. Vol. 293. No. 1. P. 116−126. doi: 10.1016/j.ydbio.2006.01.018
  24. Aulehla A., Herrmann B.G. Segmentation in vertebrates: clock and gradient finally joined // Genes. Dev. 2004. Vol. 18. No. 17. P. 2060−2067. doi: 10.1101/gad.1217404
  25. Dubrulle J., McGrew M.J., Pourquie O. FGF signaling controls somite boundary position and regulates segmentation clock control of spatiotemporal Hox gene activation // Cell. 2001. Vol. 106. P. 219–232. doi: 10.1016/s0092-8674(01)00437-8
  26. Takahashi Y., Koizumi K., Takagi A., et al. Mesp2 initiates somite segmentation through the Notch signalling pathway // Nat. Genet. 2000. Vol. 25. No. 4. P. 390−396. doi: 10.1038/78062
  27. Oginuma M., Niwa Y., Chapman D.L., Saga Y. Mesp2 and Tbx6 cooperatively create periodic patterns coupled with the clock machinery during mouse somitogenesis // Development. 2008. Vol. 135. No. 15. P. 2555−2562. doi: 10.1242/dev.019877
  28. Zhao W., Ajima R., Ninomiya Y., Saga Y. Segmental border is defined by Ripply2-mediated Tbx6 repression independent of Mesp2 // Dev. Biol. 2015. Vol. 400. No. 1. P. 105−117. doi: 10.1016/j.ydbio.2015.01.020
  29. Chapman D.L., Agulnik I., Hancock S., et al. Tbx6, a mouse T-Box gene implicated in paraxial mesoderm formation at gastrulation // Dev. Biol. 1996. Vol. 180. No. 2. P. 534−542. doi: 10.1006/dbio.1996.0326
  30. Papapetrou C., Putt W., Fox M., et al. The human TBX6 gene: cloning and assignment to chromosome 16p11.2 // Genomics. 1999. Vol. 55. P. 238–241. doi: 10.1006/geno.1998.5646
  31. Chen W., Liu J., Yuan D., et al. Progress and perspective of TBX6 gene in congenital vertebral malformations // Oncotarget. 2016. Vol. 7. No. 35. P. 57430−57441. doi: 10.18632/oncotarget.10619
  32. Yang N., Wu N., Zhang L., et al. TBX6 compound inheritance leads to congenital vertebral malformations in humans and mice // Hum. Mol. Genet. 2019. Vol. 28. No. 4. P. 539−547. doi: 10.1093/hmg/ddy358
  33. Ghebranious N., Blank R.D., Raggio C.L., et al. A missense T (Brachyury) mutation contributes to vertebral malformations // J. Bone Miner. Res. 2008. Vol. 23. No. 10. P. 1576−1583. doi: 10.1359/jbmr.080503
  34. White P.H., Farkas D.R., Chapman D.L. Regulation of Tbx6 expression by Notch signaling // Genesis. 2005. Vol. 42. No. 2. P. 61−70. doi: 10.1002/gene.20124
  35. Lefebvre M., Duffourd Y., Jouan T., et al. Autosomal recessive variations of TBX6, from congenital scoliosis to spondylocostal dysostosis // Clin. Genet. 2017. Vol. 91. No. 6. P. 908−912. doi: 10.1111/cge.12918
  36. Otomo N., Takeda K., Kawai S., et al. Bi-allelic loss of function variants of TBX6 causes a spectrum of malformation of spine and rib including congenital scoliosis and spondylocostal dysostosis // J. Med. Genet. 2019. Vol. 56. No. 9. P. 622−628. doi: 10.1136/jmedgenet-2018-105920
  37. Sparrow D.B., McInerney-Leo A., Gucev Z.S., et al. Autosomal dominant spondylocostal dysostosis is caused by mutation in TBX6 // Hum. Mol. Genet. 2013. Vol. 22. No. 8. P. 1625–1631. doi: 10.1093/hmg/ddt012
  38. Fei Q., Wu Z., Wang H., et al. The association analysis of TBX6 polymorphism with susceptibility to congenital scoliosis in a Chinese Han population // Spine (Phila Pa 1976). 2010. Vol. 35. P. 983–988. doi: 10.1097/brs.0b013e3181bc963c
  39. Takeda K., Kou I., Kawakami N., et al. Compound heterozygosity for null mutations and a common hypomorphic risk haplotype in TBX6 causes congenital scoliosis // Hum. Mutat. 2017. Vol. 38. P. 317−323. doi: 10.1002/humu.23168
  40. Gridley T. The long and short of it: somite formation in mice // Dev. Dyn. 2006. Vol. 235. No. 9. P. 2330−2336. doi: 10.1002/dvdy.20850
  41. Shimojima K., Inoue T., Fujii Y., et al. A familial 593-kb microdeletion of 16p11.2 associated with mental retardation and hemivertebrae // Eur. J. Med. Genet. 2009. Vol. 52. P. 433–435. doi: 10.1016/j.ejmg.2009.09.007
  42. Wu X., Xu L., Li Y., et al. Submicroscopic aberrations of chromosome 16 in prenatal diagnosis // Mol. Cytogenet. 2019. Vol. 12. P. 36. doi: 10.1186/s13039-019-0448-y
  43. Al-Kateb H., Khanna G., Filges I., et al. Scoliosis and vertebral anomalies: additional abnormal phenotypes associated with chromosome 16p11.2 rearrangement // Am. J. Med. Genet. A. 2014. Vol. 164A. P. 1118–1126. doi: 10.1002/ajmg.a.36401
  44. Baschal E.E., Swindle K., Justice C.M., et al. Sequencing of the TBX6 gene in families with familial idiopathic scoliosis // Spine Deformity. 2015. Vol. 3. No. 4. P. 288–296. doi: 10.1016/j.jspd.2015.01.005
  45. Wu N., Ming X., Xiao J., et al. TBX6 null variants and a common hypomorphic allele in congenitalscoliosis // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 372. No. 4. P. 341−350. doi: 10.1056/nejmoa1406829
  46. Liu J., Wu N. TBX6-associated congenital scoliosis (TACS) as a clinically distinguishable subtype of congenital scoliosis: further evidence supporting the compound inheritance and TBX6 gene dosage model // Genet. Med. 2019. Vol. 21. No. 7. P. 1548−1558. doi: 10.1038/s41436-018-0377-x
  47. Chen W., Lin J., Wang L., et al. TBX6 missense variants expand the mutational spectrum in a non-Mendelian inheritance disease // Hum. Mutat. 2020. Vol. 41. No. 1. P. 182−195. doi: 10.1002/humu.23907
  48. Yang Y., Zhao S., Zhang Y., et al. Mutational burden and potential oligogenic model of TBX6-mediated genes in congenital scoliosis // Mol. Genet. Genomic. Med. 2020. Vol. 8. No. 10. P. e1453. doi: 10.1002/mgg3.1453
  49. Feng X., Cheung J.P.Y., Je J.S.H., et al. Genetic variants of TBX6 and TBXT identified in patients with congenital scoliosis in Southern China // J. Orthop. Res. 2021. Vol. 39. No. 5. P. 971−988. doi: 10.1002/jor.24805

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML

© Хальчицкий С.Е., Виссарионов С.В., Кокушин Д.Н., Мульдияров В.П., Хусаинов Н.О., 2021

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-54261 от 24 мая 2013 г.