О влиянии гена TBX6 на развитие врожденных деформаций позвоночника у детей
- Авторы: Хальчицкий С.Е.1, Виссарионов С.В.1, Кокушин Д.Н.1, Мульдияров В.П.1, Хусаинов Н.О.1
-
Учреждения:
- Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии им. Г.И. Турнера
- Выпуск: Том 9, № 3 (2021)
- Страницы: 367-376
- Раздел: Обзоры литературы
- Статья получена: 19.05.2021
- Статья одобрена: 24.08.2021
- Статья опубликована: 04.10.2021
- URL: https://journals.eco-vector.com/turner/article/view/70797
- DOI: https://doi.org/10.17816/PTORS70797
- ID: 70797
Цитировать
Аннотация
Обоснование. Врожденные деформации позвоночника представляют собой группу серьезных врожденных дефектов позвонков, которые могут проявляться в клинической картине как изолированной патологией осевого опорно-двигательного аппарата, так и состояниями, ассоциированными с врожденными дефектами внутренних органов и других систем. В последнее время ген TBX6 был идентифицирован как генетическая причина врожденного сколиоза примерно в 11 % случаев. Данный подтип сколиоза выделяют как TBX6-ассоциированный врожденный сколиоз. Для его фенотипа характерны бабочковидные позвонки и полупозвонки в нижнем грудном и поясничном отделах без выраженных пороков развития спинного мозга.
Цель — изучение и оценка данных зарубежных и отечественных научных публикаций, посвященных исследованию гена-кандидата врожденного сколиоза TBX6.
Материалы и методы. Научные публикации для написания литературного обзора были получены из научных электронных баз данных PubMed, Cochrane Library, Web of Science, SCOPUS, MEDLINE, eLibrary, Cyberleninka. Критерии включения: систематические обзоры, метаанализы, мультицентровые исследования, контролируемые когортные исследования, неконтролируемые когортные исследования пациентов с врожденными деформациями позвоночника. Критерии исключения: клинические случаи, наблюдения, материалы конференций, врожденный сколиоз при генетических синдромах, врожденный сколиоз, ассоциированный с пороками нервной системы.
Результаты. Для достижения поставленной цели было изучено 70 научных публикаций, касающихся оценки и анализа данных по исследованию гена-кандидата врожденного сколиоза TBX6. Было выделено 49, из них отечественных — 2, остальные — зарубежные публикации, в которых приведены сведения о молекулярном анализе генов, вызывающих врожденную деформацию позвоночника у людей и животных.
Заключение. Анализ изученных исследовательских работ по данной теме свидетельствует о наличии значимого влияния мутаций гена TBX6, приводящих к появлению врожденного сколиоза. Успехи в выяснении генетического вклада в развитие врожденной деформации позвоночника и молекулярную этиологию клинических фенотипов открывают возможности для дальнейшего уточнения классификации признаков врожденного сколиоза в соответствии с лежащей в его основе генетической этиологией.
Ключевые слова
Полный текст
ОБОСНОВАНИЕ
Врожденные деформации позвоночника (ВДП) у детей относят к наиболее тяжелой и инвалидизирующей патологии осевого скелета. Распространенность ВДП составляет около 0,5–1,0 на 1000 новорожденных [1–2]. Аномалии позвонков возникают из-за сбоев в процессах формирования или сегментации, которые происходят в первые 6 нед. эмбриогенеза в результате воздействия тератогенных факторов и мутационных повреждений генома [3–4]. Среди ВДП наиболее часто встречается врожденный сколиоз — один из наиболее сложных типов раннего сколиоза [5]. Самый распространенный порок развития позвоночника, способствующий прогрессирующему характеру течения врожденной деформации, — нарушение формирования позвонков. Дефекты позвонков могут привести к значительной деформации, неврологическим нарушениям и ограничению роста органов грудной клетки, что может быть причиной синдрома кардиопульмональной недостаточности [6]. С целью профилактики неврологического дефицита и предотвращения развития грубых врожденных деформаций позвоночника у детей необходимы своевременное выявление прогрессирующих форм искривлений и раннее хирургическое лечение [7].
Врожденный сколиоз преимущественно носит спорадический характер и редко развивается как моногенное заболевание. Отягощенный семейный анамнез врожденных деформаций позвоночника выявляют в 1–3,4 % случаев врожденного сколиоза. Наличие у больного множественных дефектов позвоночника увеличивает риск порока развития у его сибсов до 2,5–3 % [8–9]. До 17 % пациентов с врожденным сколиозом сообщают о наличии ВДП у ближайших родственников, что свидетельствует о генетической предрасположенности к деформациям позвоночника [10].
Выявление генетических факторов этиологии врожденных деформаций позвоночника позволит лучше понять патогенез и прогнозировать развитие деформаций. Недавние успехи в понимании этиологии и прогрессирования деформаций позвоночника обусловлены данными генетических исследований. Так, например, мутации в сигнальном пути Notch, включая гены DLL3, MESP2, LFNG, HES7, RIPPLY2 и NOTCH2, и варианты других генов, таких как PAX1, SLC35A3, TBXT, FBN1, PTK7, SOX9, FLNB и HSPG2, вызывают врожденные деформации позвоночника [11–14]. В последнее время гетерозиготные варианты мутации TBX6 также были идентифицированы как генетическая причина врожденного сколиоза примерно у 11 % пациентов [15].
Исследование генетических предпосылок возникновения врожденных пороков развития представляет собой важную и актуальную задачу. Понимание биологической природы этого явления позволяет вести целенаправленную профилактику и разрабатывать диагностические мероприятия, которые дают возможность уже на первых годах жизни ребенка выявлять деформации позвоночника, характеризующиеся прогрессирующим течением, на фоне аномалий развития тел позвонков [16]. В свою очередь это позволит провести раннее хирургическое вмешательство.
Цель — изучение и оценка данных зарубежных и отечественных научных публикаций, посвященных исследованию гена-кандидата врожденного сколиоза TBX6.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Для достижения поставленной цели было изучено 70 научных публикаций, касающихся оценки и анализа данных по исследованию гена-кандидата врожденного сколиоза TBX6. Среди них было выделено 49, отечественных — 2, остальные — зарубежные публикации, в которых приведены сведения о молекулярном анализе генов, вызывающих ВДП у людей и животных. Научные публикации для написания литературного обзора были получены из научных электронных баз данных PubMed, Cochrane Library, Web of Science, SCOPUS, MEDLINE, eLibrary, Cyberleninka. Рассматриваемый период — с 2008 по январь 2021 г. Несколько литературных источников, опубликованных ранее 2008 г., включены в настоящий обзор, так как содержали важные сведения, не нашедшие отражения в более поздних публикациях.
Поиск литературных источников проводили по следующим ключевым словам: «врожденный сколиоз» (congenital scoliosis), «врожденный порок развития позвоночника» (congenital vertebral malformation), «ген TBX6» (gene TBX6), «хромосома 16p11.2» (chromosome 16p11.2), «TBX6-опосредованные гены» (TBX6-mediated genes), «биаллельная мутация» (bi-allelic mutation), «сегментация позвоночника» (vertebrate segmentation), «сомитогенез» (somitogenesis).
Критерии включения: систематические обзоры, метаанализы, мультицентровые исследования, контролируемые когортные исследования, неконтролируемые когортные исследования пациентов с врожденными деформациями позвоночника.
Критерии исключения: клинические случаи, наблюдения, материалы конференций, врожденный сколиоз при генетических синдромах, врожденный сколиоз, ассоциированный с пороками нервной системы.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Информация об основных публикациях, соответствующих критериям включения, представлена в таблице.
Таблица. Информация об основных публикациях
Авторы | Год публикации | Страна | Объем выборки | Количество пациентов с мутациями | Тип мутации | Патология позвоночника |
Shimojima et al. [41] | 2009 | Япония | 3 | 2 | Делеция 16p11.2 | Полупозвонки |
Ghebranious et al. [33] | 2008 | США | 50 | 3 | Миссенс-мутация | Нарушение формирования и сегментации позвоночника |
Fei Qi et al. [38] | 2010 | Китай | 254 | 17 | Делеция области 16p11.2 + TCA-гаплотип | Нарушение формирования и сегментации позвоночника |
Sparrow D.B. et al. [37] | 2013 | Австралия | 5 | 3 | Стоп-кодон | Спондило-костальный дизостоз |
Al-Kateb et al. [43] | 2014 | США | 15 | - | Делеция и дупликация области 16p11.2 | Нарушение формирования и сегментации позвоночника |
Wu N. et al. [45] | 2015 | Китай | 237 | 23 | Нулевые варианты TBX6 | Нарушение формирования и сегментации позвоночника |
Baschal E.E. et al. [44] | 2015 | США | 42 | – | – | Семейный идиопатический сколиоз |
Lefebvre M. et al. [35] | 2017 | Франция | 56 | 4 | Делеции 16p11.2 | Нарушение сегментации позвоночника |
Takeda K. et al. [39] | 2017 | Япония | 94 | 9 | Миссенс-мутации | Нарушение формирования и сегментации позвоночника |
Otomo N. et al. [36] | 2019 | Япония | 200 | 10 | Делеции 16p11.2, миссенс-мутации | Нарушение формирования и сегментации позвоночника, спондилокостальный дизостоз |
Liu J. et al. [46] | 2019 | Китай | 497 | 58 | TBX6 LoF | Нарушение формирования и сегментации позвоночника, аплазия X–XII ребер |
Chen W. et al. [47] | 2020 | Китай | 523 | 43 | TBX6 LoF | Нарушение формирования и сегментации позвоночника |
Yang Y. et al. [48] | 2020 | Китай | 584 | 28 | MEOX1, MEOX2, Mesp2, MYOD1, Myf5, RIPPLY1 и RIPPLY2 | Нарушение формирования и сегментации позвоночника |
Feng X. et al. [49] | 2020 | Китай | 67 | 4 | 16p11.2/TBX6 делеция | Нарушение формирования и сегментации позвоночника |
У человека позвонки происходят от сомитов посредством процесса, называемого сомитогенезом, который представляет собой гармоничную работу множества сигнальных путей, родственных генов [17]. Мутации в генах, связанные с сомитогенезом или нарушением симметричной генной модуляции, могут в конечном счете способствовать возникновению ВДП [18].
В эмбриогенезе позвоночных параксиальная мезодерма происходит от предшественников, первоначально расположенных в поверхностном слое эмбриона, которые позже интернализуются при гаструляции и образуют пресомитическую мезодерму (ПСМ). Впоследствии параксиальная мезодерма подвергается сегментации и располагается на боковых сторонах нервной трубки [19]. Первичная полоска дифференцируется в массу клеток, называемых хвостовой почкой [20]. Хвостовая почка, расположенная на заднем конце зародыша, содержит предшественники ПСМ, способствующие последующему образованию тканей [21]. В этом процессе структура сомита постепенно формируется синхронно и ритмично. Сомиты дают начало позвонкам, мышцам, сухожилиям и связкам позвоночника [22]. Эмбриональное развитие сомитов из ПСМ регулируется целым рядом факторов. Детальные механизмы, лежащие в основе взаимодействий этих факторов, были проиллюстрированы несколькими моделями, в том числе широко принятой моделью тактового волнового фронта [23]. В модели тактового волнового фронта ПСМ постепенно сегментируется на повторяющиеся сомиты, управляемые периодической активацией сигнальных путей Notch, WNT и FGF [24]. В сомитогенезе сегментация происходит после образования сомитов, когда образовавшиеся сомиты получают тактовый сигнал [25]. Например, MESP2 активируется NICD (Notch путь) и TBX6. MESP2 первоначально экспрессируется в ограниченной области сомита (длине одного сегмента), а затем RIPPLY1 и RIPPLY2 экспрессируются в области задней половины сегмента, таким образом определяя будущие границы сомита в соответствии с областью действия сигнала [26, 27]. Активируется нисходящий целевой ген RIPPLY2, который, как полагают, является ингибитором отрицательной обратной связи MESP2 и TBX6. Этот процесс способствует определению передней границы новообразованного сегмента. Инактивация MESP1 и MESP2 приводит к нарушению формирования параксиальной мезодермы [28].
Гены Т-box кодируют транскрипционные факторы, участвующие в регуляции процессов развития. Ген TBX6, расположенный в области 16p11.2, является членом филогенетически консервативного семейства генов [29, 30]. Как мы можем видеть, ген TBX6 необходим для формирования задних сомитов, а также как незаменимый компонент для правильной параксиальной дифференцировки и сегментации мезодермы [31, 32].
Ghebranious и соавт. предположили, что мутации в генах T и/или TBX6 могут приводить к возникновению врожденных пороков развития позвоночника [33].
White и соавт. (2005) на основе анализа результатов генотипирования модели мыши и человека предположили, что TBX6 может быть потенциальным геном-кандидатом, ассоциированным с врожденным сколиозом [34]. При взаимодействии TBX6 с лигандом Notch данные фенотипы сходны с фенотипами некоторых врожденных дефектов человека, таких как спондилокостальный дизостоз и врожденный сколиоз [35, 36].
Sparrow и соавт. (2013) использовали полноэкзомное секвенирование для исследования трех поколений македонской семьи со спондилокостальным фенотипом. Из пяти членов семьи трое имели клинические признаки и рентгенологические свидетельства спондилокостального дизостоза, а двое не имели клинических проявлений. Было подтверждено, что у троих больных членов семьи была гетерозиготная нонсенс-мутация в гене TBX6, в то время как двое без клинических проявлений были гомозиготны по дикому типу, что указывает на сегрегацию с заболеванием в семье, где была выявлена мутация с полной пенетрантностью [37].
Сообщалось, что некоторые однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) гена TBX6 были связаны с врожденными пороками позвоночника. Fei и соавт. генотипировали их в гене TBX6 среди 254 этнических китайцев (включая 127 пациентов с врожденным сколиозом и 127 пациентов из контрольной группы). Два анализа SNP rs2289292 (SNP1, экзон 8) и rs3809624 (SNP2,5’-нетранслируемая область) значительно различаются между случаями и контролем (p = 0,017 и p = 0,033 соответственно). Анализ гаплотипов показал значительную связь между случаями SNP1/SNP2 и врожденным сколиозом (p = 0,017) [38].
Исследование ассоциации случай – контроль было впервые проведено в китайской популяции [39]. В исследовании были выявлены два однонуклеотидных полиморфизма TBX6, связанных с врожденным сколиозом. В 2015 г. проведено молекулярно-генетическое исследование гена TBX6 и идентифицировано сложное гетерозиготное наследование вариантов нуклеотидной последовательности в когорте больных врожденным сколиозом среди жителей Южного Китая [39, 40]. У 10 % пациентов была обнаружена гетерозиготная делеция в хромосоме 16p11.2, которая включала ген TBX6 или мутация со сдвигом рамки считывания в гене TBX6. Интересно, что по другому аллелю все пациенты с гетерозиготными нулевыми мутациями в гене TBX6 имели общий гаплотип. Данная причина врожденного сколиоза, вызванного сложным наследованием редких нулевых мутаций и гипоморфного гаплотипа, была дополнительно подтверждена после исследований в японских и европейских когортах. Эти исследования также определили аналогичные двуаллельные варианты в гене TBX6 у 9 из 94 и 4 из 56 пациентов с врожденным сколиозом [40].
Shimojima и соавт. (2009) сообщили о 3-летнем мальчике с задержкой развития, паховой грыжей, полупозвонками T10, T12 и L3; отсутствующим правым XII ребром и гипоплазией левого XII ребра. У пациента была делеция 16p11.2 в 593 тыс. пар нуклеотидов, и у матери была такая же делеция, идентифицированная хромосомным микроматричным анализом [41, 42].
Al-Kateb и соавт. (2014) проанализировали рентгенологические данные, полученные от 10 пациентов с делецией в хромосоме 16p11.2 с ВДП. У 8 из них был врожденный сколиоз, а у остальных — идиопатический сколиоз. Они дополнительно рассмотрели 5 пациентов, о которых ранее сообщалось, с перестройкой региона хромосомы 16p11.2 и подобными скелетными аномалиями и заключили, что 2 из них имели врожденный сколиоз, в то время как остальные — идиопатический сколиоз [43].
Baschal и соавт. (2015) провели секвенирование по Сенгеру у 42 пациентов с семейным идиопатическим сколиозом и не выявили связи заболевания с геном TBX6 [44].
Впоследствии Wu и соавт. уточнили, что TBX6-нулевые варианты и общие гипоморфные аллели TBX6 вместе вносят вклад в развитие врожденного сколиоза. В группе из 161 пациента с ВДП обнаружили 17 гетерозиготных TBX6-нулевых мутаций у лиц, страдающих врожденным сколиозом. В эту группу входили 12 случаев рецидивирующей делеции хромосомы 16p11.2, включающей ген TBX6, и 5 однонуклеотидных вариантов (1 нонсенс-мутация и 4 мутации со сдвигом рамки считывания). Идентификация фенотипически нормальных особей с микроделецией хромосомы 16p11.2 и диссонирующими им семейными фенотипами врожденного сколиоза у носителей данной микроделеции позволила предположить, что наличия гетерозиготных нулевых мутаций в одном из аллелей гена TBX6 недостаточно для того, чтобы вызвать врожденный сколиоз [45].
Liu и соавт. (2019) провели масштабное молекулярно-генетическое исследование 497 больных с врожденным сколиозом, в результате которого было установлено, что мутации гена TBX6 встречаются у 10 % (n = 52). Авторы выделяют генетически новый тип врожденного сколиоза — TBX6-ассоциированный врожденный сколиоз (TAВС). Для фенотипа ТАВС характерны бабочковидные позвонки и полупозвонки в нижнем грудном и поясничном отделах без выраженных пороков развития спинного мозга [46].
Liu и соавт. (2019) разработали модель TACScore для прогнозирования TABC на основе фенотипических данных и клинически измеримых эндофенотипов. TACScore включает следующие критерии: сегментированные полупозвонки / бабочковидные позвонки, располагающиеся в нижнем грудном и поясничном отделах позвоночника (T8–S5), количество пороков развития позвонков, наличие интраспинальных дефектов и тип пороков ребер [46].
Chen и соавт. (2020) на основе молекулярно-генетических исследований создали модель дозирования генов TAВС. В предполагаемой модели фенотипы пациентов с TAВС различаются наряду с характерными мутациями гена TBX6. Незначительную потерю функции TBX6, вызванную гетерозиготным гипоморфным гаплотипом или биаллельным гипоморфным гаплотипом, можно рассматривать как допустимую дозу мутации, не приводящую к фенотипу ВДП. Тем не менее один гетерозиготный тяжелый гипоморфный или нулевой аллель все равно будет приводить к врожденному сколиозу. Тяжелый гипоморфный или нулевой аллель в сочетании с легким гипоморфным гаплотипом вызывает высокую пенетрантность врожденного сколиоза, приводящую к наиболее распространенному фенотипу TAВС [47].
Yang и соавт. (2020) у 584 больных с врожденным сколиозом провели генетическое исследование TBX6-опосредованных генов-кандидатов MEOX1, MEOX2, MESP2, MYOD1, MYF5, RIPPLY1 и RIPPLY2. Установлено, что единичная мутация в данных генах не определяет фенотип врожденного сколиоза, однако комбинированный эффект мутантных вариантов в нескольких генах может синергически привести к заболеванию [48].
Feng и соавт. (2021) проанализировали группу больных с врожденным сколиозом и обнаружили, что у 3 из 67 пациентов (4,5 %) гетерозиготные варианты TBX6 ассоциированы с врожденным сколиозом [49].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Представленные в настоящем обзоре научные публикации отечественных и зарубежных авторов позволяют в сконцентрированной форме получить современную информацию об основных аспектах такой актуальной для детской ортопедии проблемы, как генетические факторы риска врожденного сколиоза. Анализ работ по данной теме свидетельствует о наличии значимого влияния мутаций гена TBX6, приводящих к появлению врожденного сколиоза.
Успехи в выяснении генетического вклада в развитие ВДП и молекулярной этиологии клинических фенотипов открывают возможности для дальнейшего уточнения классификации признаков врожденного сколиоза в соответствии с лежащей в его основе генетической этиологией. Такая генетическая классификация может привести к созданию моделей для прогнозирования прогрессирования врожденных деформаций позвоночника у детей.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Источник финансирования. Отсутствует.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с настоящей публикацией.
Вклад авторов. С.Е. Хальчицкий — концепция и дизайн исследования, анализ литературных источников, написание текста статьи. С.В. Виссарионов — концепция и дизайн исследования, редактирование текста статьи. Д.Н. Кокушин, В.П. Мульдияров, Н.О. Хусаинов — анализ литературных источников, обобщение информации, написание текста статьи.
Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.
Об авторах
Сергей Егорович Хальчицкий
Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии им. Г.И. Турнера
Email: s_khalchitski@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1467-8739
SPIN-код: 2143-7822
канд. биол. наук
Россия, 196603, Санкт-Петербург, Пушкин, ул. Парковая, д. 64–68Сергей Валентинович Виссарионов
Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии им. Г.И. Турнера
Email: vissarionovs@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4235-5048
SPIN-код: 7125-4930
Scopus Author ID: 6504128319
д-р мед. наук, профессор, чл.-корр. РАН
Россия, 196603, Санкт-Петербург, Пушкин, ул. Парковая, д. 64–68Дмитрий Николаевич Кокушин
Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии им. Г.И. Турнера
Email: partgerm@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2510-7213
SPIN-код: 9071-4853
канд. мед. наук
Россия, 196603, Санкт-Петербург, Пушкин, ул. Парковая, д. 64–68Владислав Павлович Мульдияров
Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии им. Г.И. Турнера
Автор, ответственный за переписку.
Email: muldiyarov@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-3988-7193
SPIN-код: 5352-4041
аспирант
Россия, 196603, Санкт-Петербург, Пушкин, ул. Парковая, д. 64–68Никита Олегович Хусаинов
Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии им. Г.И. Турнера
Email: nikita_husainov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3036-3796
SPIN-код: 8953-5229
канд. мед. наук
Россия, 196603, Санкт-Петербург, Пушкин, ул. Парковая, д. 64–68Список литературы
- Wang X., Yu Y., Yang N., Xia L. Incidence of intraspinal abnormalities in congenital scoliosis: a systematic review and meta-analysis // J. Orthop. Surg. Res. 2020. Vol. 15. No. 1. P. 485. doi: 10.1186/s13018-020-02015-8
- Tikoo A., Kothari M.K., Shah K., Nene A. Current concepts − congenital scoliosis // Open Orthop. J. 2017. Vol. 11. P. 337−345. doi: 10.2174/1874325001711010337
- Hensinger R.N. Congenital scoliosis: etiology and associations // Spine (Phila. Pa. 1976). 2009. Vol. 34. No. 17. P. 1745−1750. doi: 10.1097/BRS.0b013e3181abf69e
- Turnpenny P.D., Alman B., Cornier A.S., et al. Abnormal vertebral segmentation and the notch signaling pathway in man // Developmental Dynamics. 2007. Vol. 236. No. 6. P. 1456–1474. DOI: 10.1002/ dvdy.21182
- Cunin V. Early-onset scoliosis: current treatment // Orthop. Traum. Surg. Res. 2015. Vol. 101. Suppl. P. S109−118. doi: 10.1016/j.otsr.2014.06.032
- Виссарионов С.В., Кокушин Д.Н., Белянчиков С.М. Хирургическое лечение детей с врожденной деформацией верхнегрудного отдела позвоночника // Хирургия позвоночника. 2011. № 2. С. 35−40. doi: 10.14531/ss2011.2.35-40
- Виссарионов С.В., Картавенко К.А., Кокушин Д.Н. Естественное течение врожденной деформации позвоночника у детей с изолированным нарушением формирования позвонка в поясничном отделе // Хирургия позвоночника. 2018. Т. 15. № 1. С. 6−17. doi: 10.14531/ss2018.1.6-17
- Pahys J.M., Guille J.T. What’s new in congenital scoliosis? // J. Pediatr. Orthop. 2018. Vol. 38. No. 3. P. e172−e179. doi: 10.1097/bpo.0000000000000922
- Giampietro P.F., Raggio C.L., Blank R.D., et al. Clinical, genetic and environmental factors associated with congenital vertebral malformations // Mol. Syndromol. 2013. Vol. 4. No. 1−2. P. 94−105. doi: 10.1159/000345329
- Takeda K., Kou I., Mizumoto S., et al. Screening of known disease genes in congenital scoliosis // Mol. Genet. Genomic. Med. 2018. Vol. 6. No. 6. P. 966−974. doi: 10.1002/mgg3.466
- Giampietro P.F., Raggio C.L., Reynolds C.E., et al. An analysis of PAX1 in the development of vertebral malformations // Clin. Genet. 2005. Vol. 68. No. 5. P. 448−453. doi: 10.1111/j.1399-0004.2005.00520.x
- Bayrakli F., Guclu B., Yakicier C., et al. Mutation in MEOX1 gene causes a recessive Klippel-Feil syndrome subtype // BMC Genet. 2013. Vol. 14. P. 95. doi: 10.1186/1471-2156-14-95
- Dias A.S., de Almeida I., Belmonte J.M., et al. Somites without a clock // Science. 2014. Vol. 343. No. 6172. P. 791−795. doi: 10.1126/science.1247575
- Thomsen B., Horn P., Panitz F., et al. A missense mutation in the bovine SLC35A3 gene, encoding a UDP-N-acetylglucosamine transporter, causes complex vertebral malformation // Genome Res. 2006. Vol. 16. No. 1. P. 97−105. doi: 10.1101/gr.3690506
- Turnpenny P.D., Sloman M., Dunwoodie S. Spondylocostal dysostosis, autosomal recessive // GeneReviews®. Seattle: University of Washington, 2009.
- Казарян И.В., Виссарионов С.В. Прогнозирование течения врожденных деформаций позвоночника у детей // Хирургия позвоночника. 2014. № 3. С. 38–44. doi: 10.14531/ss2014.3.38-44
- Bagnat M., Gray R.S. Development of a straight vertebrate body axis // Development. 2020. Vol. 147. No. 21. P. dev175794. doi: 10.1242/dev.175794
- Wopat S., Bagwell J., Sumigray K.D., et al. Spine patterning is guided by segmentation of the notochord sheath // Cell. Rep. 2018. Vol. 22. No. 8. P. 2026−2038. doi: 10.1016/j.celrep.2018.01.084
- Dequéant M.L., Pourquié O. Segmental patterning of the vertebrate embryonic axis // Nat. Rev. Genet. 2008. Vol. 9. No. 5. P. 370−382. doi: 10.1038/nrg2320
- Gamer L.W., Wolfman N.M., Celeste A.J. A novel BMP expressed in developing mouse limb, spinal cord, and tail bud is a potent mesoderm inducer in Xenopus embryos // Dev. Biol. 1999. Vol. 208. No. 1. P. 222–232. doi: 10.1006/dbio.1998.9191
- Beck C. Development of the vertebrate tailbud // Wiley Interdisciplinary Reviews: Developmental Biology. 2015. Vol. 4. No. 1. P. 33−44. doi: 10.1002/wdev.163
- Christ B., Wilting J. From somites to vertebral column // Ann. Anat. 1992. Vol. 174. P. 23–32. doi: 10.1016/s0940-9602(11)80337-7
- Baker R.E., Schnell S., Maini P.K. A clock and wavefront mechanism for somite formation // Dev. Biol. 2006. Vol. 293. No. 1. P. 116−126. doi: 10.1016/j.ydbio.2006.01.018
- Aulehla A., Herrmann B.G. Segmentation in vertebrates: clock and gradient finally joined // Genes. Dev. 2004. Vol. 18. No. 17. P. 2060−2067. doi: 10.1101/gad.1217404
- Dubrulle J., McGrew M.J., Pourquie O. FGF signaling controls somite boundary position and regulates segmentation clock control of spatiotemporal Hox gene activation // Cell. 2001. Vol. 106. P. 219–232. doi: 10.1016/s0092-8674(01)00437-8
- Takahashi Y., Koizumi K., Takagi A., et al. Mesp2 initiates somite segmentation through the Notch signalling pathway // Nat. Genet. 2000. Vol. 25. No. 4. P. 390−396. doi: 10.1038/78062
- Oginuma M., Niwa Y., Chapman D.L., Saga Y. Mesp2 and Tbx6 cooperatively create periodic patterns coupled with the clock machinery during mouse somitogenesis // Development. 2008. Vol. 135. No. 15. P. 2555−2562. doi: 10.1242/dev.019877
- Zhao W., Ajima R., Ninomiya Y., Saga Y. Segmental border is defined by Ripply2-mediated Tbx6 repression independent of Mesp2 // Dev. Biol. 2015. Vol. 400. No. 1. P. 105−117. doi: 10.1016/j.ydbio.2015.01.020
- Chapman D.L., Agulnik I., Hancock S., et al. Tbx6, a mouse T-Box gene implicated in paraxial mesoderm formation at gastrulation // Dev. Biol. 1996. Vol. 180. No. 2. P. 534−542. doi: 10.1006/dbio.1996.0326
- Papapetrou C., Putt W., Fox M., et al. The human TBX6 gene: cloning and assignment to chromosome 16p11.2 // Genomics. 1999. Vol. 55. P. 238–241. doi: 10.1006/geno.1998.5646
- Chen W., Liu J., Yuan D., et al. Progress and perspective of TBX6 gene in congenital vertebral malformations // Oncotarget. 2016. Vol. 7. No. 35. P. 57430−57441. doi: 10.18632/oncotarget.10619
- Yang N., Wu N., Zhang L., et al. TBX6 compound inheritance leads to congenital vertebral malformations in humans and mice // Hum. Mol. Genet. 2019. Vol. 28. No. 4. P. 539−547. doi: 10.1093/hmg/ddy358
- Ghebranious N., Blank R.D., Raggio C.L., et al. A missense T (Brachyury) mutation contributes to vertebral malformations // J. Bone Miner. Res. 2008. Vol. 23. No. 10. P. 1576−1583. doi: 10.1359/jbmr.080503
- White P.H., Farkas D.R., Chapman D.L. Regulation of Tbx6 expression by Notch signaling // Genesis. 2005. Vol. 42. No. 2. P. 61−70. doi: 10.1002/gene.20124
- Lefebvre M., Duffourd Y., Jouan T., et al. Autosomal recessive variations of TBX6, from congenital scoliosis to spondylocostal dysostosis // Clin. Genet. 2017. Vol. 91. No. 6. P. 908−912. doi: 10.1111/cge.12918
- Otomo N., Takeda K., Kawai S., et al. Bi-allelic loss of function variants of TBX6 causes a spectrum of malformation of spine and rib including congenital scoliosis and spondylocostal dysostosis // J. Med. Genet. 2019. Vol. 56. No. 9. P. 622−628. doi: 10.1136/jmedgenet-2018-105920
- Sparrow D.B., McInerney-Leo A., Gucev Z.S., et al. Autosomal dominant spondylocostal dysostosis is caused by mutation in TBX6 // Hum. Mol. Genet. 2013. Vol. 22. No. 8. P. 1625–1631. doi: 10.1093/hmg/ddt012
- Fei Q., Wu Z., Wang H., et al. The association analysis of TBX6 polymorphism with susceptibility to congenital scoliosis in a Chinese Han population // Spine (Phila Pa 1976). 2010. Vol. 35. P. 983–988. doi: 10.1097/brs.0b013e3181bc963c
- Takeda K., Kou I., Kawakami N., et al. Compound heterozygosity for null mutations and a common hypomorphic risk haplotype in TBX6 causes congenital scoliosis // Hum. Mutat. 2017. Vol. 38. P. 317−323. doi: 10.1002/humu.23168
- Gridley T. The long and short of it: somite formation in mice // Dev. Dyn. 2006. Vol. 235. No. 9. P. 2330−2336. doi: 10.1002/dvdy.20850
- Shimojima K., Inoue T., Fujii Y., et al. A familial 593-kb microdeletion of 16p11.2 associated with mental retardation and hemivertebrae // Eur. J. Med. Genet. 2009. Vol. 52. P. 433–435. doi: 10.1016/j.ejmg.2009.09.007
- Wu X., Xu L., Li Y., et al. Submicroscopic aberrations of chromosome 16 in prenatal diagnosis // Mol. Cytogenet. 2019. Vol. 12. P. 36. doi: 10.1186/s13039-019-0448-y
- Al-Kateb H., Khanna G., Filges I., et al. Scoliosis and vertebral anomalies: additional abnormal phenotypes associated with chromosome 16p11.2 rearrangement // Am. J. Med. Genet. A. 2014. Vol. 164A. P. 1118–1126. doi: 10.1002/ajmg.a.36401
- Baschal E.E., Swindle K., Justice C.M., et al. Sequencing of the TBX6 gene in families with familial idiopathic scoliosis // Spine Deformity. 2015. Vol. 3. No. 4. P. 288–296. doi: 10.1016/j.jspd.2015.01.005
- Wu N., Ming X., Xiao J., et al. TBX6 null variants and a common hypomorphic allele in congenitalscoliosis // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 372. No. 4. P. 341−350. doi: 10.1056/nejmoa1406829
- Liu J., Wu N. TBX6-associated congenital scoliosis (TACS) as a clinically distinguishable subtype of congenital scoliosis: further evidence supporting the compound inheritance and TBX6 gene dosage model // Genet. Med. 2019. Vol. 21. No. 7. P. 1548−1558. doi: 10.1038/s41436-018-0377-x
- Chen W., Lin J., Wang L., et al. TBX6 missense variants expand the mutational spectrum in a non-Mendelian inheritance disease // Hum. Mutat. 2020. Vol. 41. No. 1. P. 182−195. doi: 10.1002/humu.23907
- Yang Y., Zhao S., Zhang Y., et al. Mutational burden and potential oligogenic model of TBX6-mediated genes in congenital scoliosis // Mol. Genet. Genomic. Med. 2020. Vol. 8. No. 10. P. e1453. doi: 10.1002/mgg3.1453
- Feng X., Cheung J.P.Y., Je J.S.H., et al. Genetic variants of TBX6 and TBXT identified in patients with congenital scoliosis in Southern China // J. Orthop. Res. 2021. Vol. 39. No. 5. P. 971−988. doi: 10.1002/jor.24805
Дополнительные файлы
