Молекулярные основы этиологии и патогенеза болезни Легга – Кальве – Пертеса и перспективы таргетной терапии (обзор литературы)

Обложка


Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

Обоснование. Этиология и патогенез болезни Легга – Кальве – Пертеса, несмотря на интенсивно проводимые исследования, до конца не изучены. Большинство исследователей приходят к выводу о многофакторном генезе развития остеохондропатии тазобедренного сустава. Вместе с тем полное понимание всех элементов патогенеза, приводящих к манифестации и прогрессирующему развитию асептического некроза, позволяет разработать таргетную антирезорбтивную терапию. На настоящий момент существует большое количество работ, посвященных нарушению функционирования сигнальных путей, обеспечивающих костный гомеостаз, при болезни Легга – Кальве – Пертеса. При этом процессы нарушения костного метаболизма характеризуются значительной сложностью и гетерогенностью. По результатам исследовательских работ, посвященных изучению патогенеза болезни Легга – Кальве – Пертеса, разработана концепция антирезорбтивной терапии. Тем не менее на практике данные алгоритмы лечения широко не применяют и их необходимо изучать.

Цель — литературный анализ молекулярных основ этиологии, патогенеза болезни Легга – Кальве – Пертеса и оценка перспективности терапии, направленной на коррекцию нарушений костного гомеостаза.

Материалы и методы. Информация из баз данных: PubMed, Medline, Scopus, Web of Science, РИНЦ без языковых ограничений. Глубина поиска составила 49 лет.

Результаты. Показана взаимосвязь ишемического стресса с индукцией цитокинового каскада, сопровождающегося биологическим действием провоспалительных цитокинов и активацией внутриклеточных регуляторных сетей, определяющих остеорезорбтивные процессы, в том числе за счет пироптоза.

Представлены различные варианты таргетной антирезорбтивной терапии с использованием генно-инженерных препаратов.

Заключение. Патогенез болезни Легга – Кальве – Пертеса характеризуется значительной гетерогенностью нарушений в молекулярных механизмах регуляции костного гомеостаза. Важным звеном патогенеза является индукция различных медиаторов воспаления, ангиогенеза, остеогенеза в зависимости от стадии заболевания. Изучение особенностей нарушений регуляции костного гомеостаза при манифестации болезни Легга – Кальве – Пертеса на молекулярно-клеточном уровне открывает перспективы для разработки и клинического применения персонифицированной терапии.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Никита Андреевич Шабалдин

Кемеровский государственный медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: shabaldin.nk@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8628-5649
SPIN-код: 6283-2581
Scopus Author ID: 57209570350

канд. мед. наук, доцент

Россия, Кемерово

Андрей Владимирович Шабалдин

Кемеровский государственный медицинский университет

Email: weit2007@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8785-7896
SPIN-код: 5281-0065

д-р мед. наук, доцент

Россия, Кемерово

Список литературы

  1. Wiig O., Terjesen T., Svenningsen S., Lie S.A. The epidemiology and aetiology of Perthes’ disease in Norway. A nationwide study of 425 patients // J. Bone Joint Surg. Br. 2006. Vol. 88. P. 1217−1223. doi: 10.1302/0301-620X.88B9.17400
  2. Margetts B.M., Perry C.A., Taylor J.F., Dangerfield P.H. The incidence and distribution of Legg-Calvé-Perthes’ disease in Liverpool, 1982-95 // Arch. Dis. Child. 2001. Vol. 84. No. 35. P. 1−4.
  3. Gray I.M., Lowry R.B., Renwick D.H. Incidence and genetics of Legg-Perthes disease (osteochondritisdeformans) in British Columbia: evidence of polygenic determination // J. Med. Genet. 1972. Vol. 9. P. 197−202
  4. Perry D.C. The epidemiology and etiology of Perthes’ disease // Osteonecrosis. 2014. P. 419−425. doi: 10.1007/978-3-642-35767-1_58
  5. Johansson T., Lindblad M., Bladh M. et al. Incidence of Perthes’ disease in children born between 1973 and 1993 // Acta Orthop. 2017. Vol. 88. P. 96−100. doi: 10.1080/17453674.2016.1227055
  6. Randall T., Elaine N. The epidemiology and demographics of Legg-Calve-Perthes disease // IRSN Orthop. 2011. P. 14. doi: 10.5402/2011/504393
  7. Wiig O., Terjesen T., Svenningsen S. Prognostic factors and outcome of treatment in Perthes’ disease: a prospective study of 368 patients with five-year follow-up // J. Bone Joint Surg. Br. 2008. Vol. 90. No. 10. P. 1364–1371. doi: 10.1302/0301-620X.90B10.20649
  8. Herring J.A., Kim H.T., Browne R. Legg-Calve-Perthes disease. Part II: prospective multicenter study of the effect of treatment on outcome // J. Bone Joint Surg. Am. 2004. Vol. 86. No. 10. P. 2121–2134. doi: 10.1007/978-1-4471-5451-8_146
  9. Meiss A.L., Barvencik F., Babin K., Eggers-Stroeder G. Denosumab and surgery for the treatment of Perthes’ disease in a 9-year-old boy: favorable course documented by comprehensive imaging – a case report // Acta. Orthop. 2017. Vol. 88. No. 3. P. 354−357. doi: 10.1080/17453674.2017.1298020
  10. Atsumi T., Yamano K., Muraki M. et al. The blood supply of the lateral epiphyseal arteries in Perthes’ disease // J. Bone Joint Surg. Br. 2000. Vol. 82. No. 3. P. 392−398.
  11. Conway J.J. A scintigraphic classification of Legg-Calve-Perthes disease // Semin. Nucl. Med. 1993. Vol. 23. No. 4. P. 274−295.
  12. Lamer S., Dorgeret S., Khairouni A. et al. Femoral head vascularisation in Legg-Calve-Perthes disease: comparison of dynamic gadolinium-enhanced subtraction MRI with bone scintigraphy // Pediatr. Radiol. 2002. Vol. 32. No. 8. P. 580−585.
  13. Лобов И.Л., Мальков А.В., Лобов Н.И. Анализ физического развития и маркеров соединительнотканной дисплазии у пациентов с болезнью Пертеса // Ортопедия, травматология и восстановительная хирургия детского возраста. 2018. Т. 6. № 2. С. 12–21. (In Russ.). doi: 10.17816/PTORS6212-21
  14. Ponseti I.V. Legg-Perthes disease; observations on pathological changes in two cases // J. Bone Joint Surg. Am. 1956. Vol. 38. No. 4. P. 739–750.
  15. Kamiya N., Yamaguchi R., Adapala N.S. et al. Legg-Calvé-Perthes disease produces chronic hip synovitis and elevation of interleukin-6 in the synovial fluid // J. Bone Mineral Res. 2015. Vol. 30. No. 6. P. 1009–1013. doi: 10.1002/jbmr.2435
  16. Sanchis M., Zahir A., Freeman M.A. The experimental simulation of Perthes disease by consecutive interruptions of the blood supply to the capital femoral epiphysis in the puppy // J. Bone Joint Surg. Am. 1973. Vol. 55. No. 2. P. 335−342.
  17. Catterall A., Pringle J., Byers P.D. et al. Perthes’ disease: is the epiphyseal infarction complete? // J. Bone Joint Surg. Br. 1982. Vol. 64. No. 3. P. 276−281.
  18. Inoue A., Freeman M.A., Vernon-Roberts B., Mizuno S. The pathogenesis of Perthes’ disease // J. Bone Joint Surg. Br. 1976. Vol. 58-B. No. 4. P. 453−461.
  19. Kim H.K., Su P.H. Development of flattening and apparent fragmentation following ischemic necrosis of the capital femoral epiphysis in a piglet model // J. Bone Joint Surg. Am. 2002. Vol. 84. No. 8. P. 1329−1334.
  20. Kim H.K.W., Wiesman K., Kulkarni V. et al. Perfusion MRI in early stage of Legg-Calvé-Perthes disease to predict lateral pillar involvement // J. Bone Joint Surg. 2014. Vol. 96. No. 14. P. 1152−1160. doi: 10.2106/JBJS.M.01221
  21. Woratanarat P., Thaveeratitharm C., Woratanarat T. et al. Meta-analysis of hypercoagulability genetic polymorphisms in perthes disease // J. Orthop. Res. 2013. Vol. 32. No. 1. P. 1−7. doi: 10.1002/jor.22473
  22. Balasa V.V., Gruppo R.A., Glueck C.J. et al. Legg-Calve-Perthes disease and thrombophilia // J. Bone Joint Surg. Am. 2004. Vol. 86. No. 12. P. 2642−2647.
  23. Eldridge J., Dilley A., Austin H. et al. The role of protein C, protein S, and resistance to activated protein C in Legg-Perthes disease // Pediatrics. 2001. Vol. 107. P. 1329−1334.
  24. Нуруллина Г.М., Ахмадуллина Г.М. Костное ремоделирование в норме и при первичном остеопорозе: значение маркеров костного ремоделирования // Архивъ внутренней медицины. 2018. Т. 8. № 2. С. 100−110. doi: 10.20514/2226-6704-2018-8-2-100-110
  25. Герштейн Е.С., Тимофеев Ю.С., Зуев А.А., Кушлинский Н.Е. Лиганд-рецепторная система RANK/RANKL/OPG и ее роль при первичных новообразованиях костей (анализ литературы и собственные результаты) // Успехи молекулярной онкологии. 2015. № 3. С. 51−59. doi: 10.17650/2313-805X-2015-2-3-51-59
  26. Коршунова Е.Ю., Дмитриева Л.А., Лебедев В.Ф. Цитокиновая регуляция метаболизма костной ткани // Политравма. 2012. № 3. С. 82−86.
  27. Yamaguchi R., Kamiya N., Adapala N.S. et al. HIF-1-dependent IL-6 activation in articular chondrocytes initiating synovitis in femoral head ischemic osteonecrosis // J. Bone Joint Surg. 2016. Vol. 98. P. 1122−1131. doi: 10.2106/JBJS.15.01209
  28. Srzentic S., Spasovski V., Spasovski D. et al. Association of gene variants in TLR4 and IL-6 genes with Perthes disease // Srpski Arhiv Za Celokupno Lekarstvo. 2014. 142. Vol. 7−8. P. 450−456. doi: 10.2298/SARH1408450S
  29. Adapala N.S., Yamaguchi R., Phipps M. et al. Necrotic bone stimulates proinflammatory responses in macrophages through the activation of Toll-like receptor 4 // Am. J. Pathol. 2016. Vol. 186. No. 11. P. 2987−2999. doi: 10.1016/j.ajpath.2016.06.024
  30. Kamiya N., Kim H.K.W. Elevation of proinflammatory cytokine HMGB1 in the synovial fluid of patients with Legg-Calvé-Perthes disease and correlation with IL-6 // JBMR Plus. 2021. Vol. 5. No. 2. P. e10429. doi: 10.1002/jbm4.10429
  31. Александрова Е.Н., Новиков А.А., Насонов Е.Л. Современные подходы к лабораторной диагностике ревматических заболеваний: роль молекулярных и клеточных биомаркеров // Научно-практическая ревматология. 2016. Т. 54. № 3. С. 324−338. doi: 10.14412/1995-4484-2016-324-338
  32. Торшин И.Ю., Громова О.А., Лила А.М. и др. Результаты постгеномного анализа молекулы глюкозамина сульфата указывают на перспективы лечения коморбидных заболеваний // Современная ревматология. 2018. Т. 12. № 4. С. 129−136. doi: 10.14412/1996-7012-2018-4-129-136
  33. Громова О.А., Торшин И.Ю., Лила А.М. и др. Стандартизированные формы хондроитина сульфата как патогенетическое средство лечения остеоартрита в контексте постгеномных исследований // Современная ревматология. 2021. Т. 15. № 1. С. 136−143. doi: 10.14412/1996-7012-2021-1-136-143
  34. Huang Q., Lia B., Lin C. et al. MicroRNA sequence analysis of plasma exosomes in early Legg–Calvé–Perthes disease // Cellular Signalling. 2022. Vol. 91. doi: 10.1016/j.cellsig.2021.110184
  35. Hufeland M., Rahner N., Krauspe R. Trichorhinophalangeal syndrome type I: a novel mutation and Perthes-like changes of the hip in a family with 4 cases over 3 generations // J. Pediatr. Orthop. 2015. Vol. 35. No. 1. P. e1−5. doi: 10.1097/BPO.0000000000000330
  36. Gilman J.L., Newman H.A., Freeman R. et al. Two cases of Legg-Perthes and intellectual disability in Tricho-Rhino-Phalangeal syndrome type 1 associated with novel TRPS1 mutations // Am. J. Med. Genet. A. 2017. Vol. 173. No. 6. P. 1663−1667. doi: 10.1002/ajmg.a.38204
  37. Kung L.H.W., Sampurnoa L., Yamminec K.M. et al. CRISPR/Cas9 editing to generate a heterozygous COL2A1 p.G1170S human chondrodysplasia iPSC line, MCRIi019-A-2, in a control iPSC line, MCRIi019-A // Stem Cell Research. 2020. Vol. 48. doi: 10.1016/j.scr.2020.101962
  38. Kannu P., Irving M., Aftimos S., Savarirayan R. Two novel COL2A1 mutations associated with a Legg-Calvé-Perthes disease-like presentation // Clin. Orthop. Relat. Res. 2011. Vol. 469. No. 6. P. 1785−1790.
  39. Su P., Li R., Liu S. et al. Age at onset-dependent presentations of premature hip osteoarthritis, avascular necrosis of the femoral head, or Legg-Calve-Perthes disease in a single family, consequent upon a p.Gly1170Ser mutation of COL2A1 // Arthritis. Rheum. 2008. Vol. 58. No. 6. P. 1701−1706.
  40. Higuchi Y., Hasegawa K., Yamashita M. et al. A novel mutation in the COL2A1 gene in a patient with Stickler syndrome type 1: a case report and review of the literature // J. Med. Case Rep. 2017. Vol. 11. doi: 10.1186/s13256-017-1396-y
  41. Dasa V., Eastwood J.R.B., Podgorski M. et al. Exome sequencing reveals a novel COL2A1 mutation implicated in multiple epiphyseal dysplasia // Am. J. Med. Genet. 2019. Vol. 179. No. 4. P. 534−541. doi: 10.1002/ajmg.a.61049
  42. Adapala N.S., Kim H.K.W. Comprehensive genome-wide transcriptomic analysis of immature articular cartilage following ischemic osteonecrosis of the femoral head in piglets // Plos One. 2016. Vol. 11. No. 4. P. e0153174. doi: 10.1371/journal.pone.0153174
  43. Громова О.А., Торшин И.Ю., Лила А.М., Громов А.Н. Молекулярные механизмы глюкозамина сульфата при лечении дегенеративно-дистрофических заболеваний суставов и позвоночника: результаты протеомного анализа // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2018. Т. 10. № 2. С. 38−44. doi: 10.14412/2074-2711-2018-2-38-44
  44. Пастушкова Л.Х., Гончарова А.Г., Васильева Г.Ю. и др. Поиск белков протеома крови-регуляторов костного ремоделирования у космонавтов // Физиология человека. 2019. T. 45. № 5. С. 91–98. doi: 10.1134/S0131164619050126
  45. Young M.L., Little D.G., Kim H.K.W. Evidence for using bisphosphonate to treat Legg-Calvé-Perthes disease // Clin. Orthop. Relat Res. 2012. Vol. 470. P. 2462–2475. doi: 10.1007/s11999-011-2240-0
  46. Kim H.K.W., Sanders M., Athavale S. et al. Local bioavailability and distribution of systemically (parenterally) administered ibandronate in the infarcted femoral head // Bone. 2006. Vol. 39. No. 1. P. 205−212. doi: 10.1016/j.bone.2005.12.019
  47. Vandermeer J.S., Kamiya N., Aya-ay J. et al. Local administration of ibandronate and bonemorphogenetic protein-2 after ischemic osteonecrosis of the immature femoral head: a combined therapy that stimulates bone formation and decreases femoral head deformity // J. Bone Joint Surg. Am. 2011. Vol. 93. No. 10. P. 905−913. doi: 10.2106/JBJS.J.00716
  48. Little D.G., Peat R.A., Mcevoy A. et al. Zoledronic acid treatment results in retention of femoral head structure after traumatic osteonecrosis in young Wistar rats // J. Bone Miner. Res. 2009. Vol. 18. No. 11. P. 2016–2022. doi: 10.1359/jbmr.2003.18.11.2016
  49. Kim H.K., Randall T.S., Bian H. et al. Ibandronate for prevention of femoral head deformity after ischemic necrosis of the capital femoral epiphysis in immature pigs // J. Bone Joint Surg. 2005. Vol. 87. No. 3. P. 550–557. doi: 10.2106/JBJS.D.02192
  50. Aruwajoye O., Aswath P.B., Kim H.K. Material properties of bone in the femoral head treated with ibandronate and BMP-2 following ischemic osteonecrosis // J. Orthop. Res. 2017. Vol. 35. No. 7. P. 1453–1460. doi: 10.1002/jor.23402
  51. Kim H.K., Aruwajoye O., Du J., Kamiya N. Local administration of bone morphogenetic protein-2 and bisphosphonate during non-weight-bearing treatment of ischemic osteonecrosis of the femoral head: an experimental investigation in immature pigs // J. Bone Joint Surg. Am. 2014. Vol. 96. No. 18. P. 1515–1524. doi: 10.2106/JBJS.M.01361
  52. Chen C.H., Chang J.K., Lai K.A. et al. Alendronate in the prevention of collapse of the femoral head in nontraumatic osteonecrosis: a two-year multicenter, prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study // Arthritis. Rheum. 2012. Vol. 64. No. 5. P. 1572–1578. doi: 10.1002/art.33498
  53. Yuan H.F., Guo C.A., Yan Z.Q. The use of bisphosphonate in the treatment of osteonecrosis of the femoral head: a meta-analysis of randomized control trials // Osteoporos. Int. 2016. Vol. 27. P. 295–299. doi: 10.1007/s00198-015-3317-5
  54. Li D., Yang Z., Wei Z., Kang P. Efficacy of bisphosphonates in the treatment of femoral head osteonecrosis: A PRISMA – compliant meta-analysis of animal studies and clinical trials // Scientific. Reports. 2018. Vol. 8. P. 1450. doi: 10.1038/s41598-018-19884-z
  55. Russell R.G., Xia Z., Dunford J.E. et al. Bisphosphonates: an update on mechanisms of action and how these relate toclinical efficacy // Ann. NY Acad. Sci. 2007. Vol. 1117. No. 1. P. 209−257. doi: 10.1196/annals.1402.089
  56. Polyzosa S.A., Makras P., Tournis S., Anastasilakis A.D. Off-label uses of denosumab in metabolic bone diseases // Bone. 2019. Vol. 129. P. 115048. doi: 10.1016/j.bone.2019.115048
  57. Ren Y., Deng Z., Gokani V. et al. Anti-interleukin-6 therapy decreases hip synovitis and bone resorption and increases bone formation following ischemic osteonecrosis of the femoral head // J. Bone Miner. Res. 2021. Vol. 36. No. 2. P. 357−368. doi: 10.1002/jbmr.4191
  58. Kuroyanagia G., Adapala N.S., Yamaguchi R. et al. Interleukin-6 deletion stimulates revascularization and new bone formation following ischemic osteonecrosis in a murine model // Bone. 2018. Vol. 116. P. 221−231. doi: 10.1016/j.bone.2018.08.011
  59. Клинические рекомендации. Юношеский артрит с системным началом. 2021-2022-2023 (29.06.2021). [дата обращения: 14.07.2022]. Доступ по ссылке: http://disuria.ru/_ld/11/1107_kr21M08p2MZ.pdf
  60. Костик М.М., Исупова Е.А., Чикова И.А. и др. Оценка эффективности и безопасности терапии тоцилизумабом пациентов с системной формой ювенильного идиопатического артрита: результаты ретроспективного наблюдения // Современная ревматология. 2017. Т. 11. № 4. С. 30–39. DOI: 10/14412/1996-7012-2017-4-30-39
  61. Kaneshiro S., Ebina K., Shi K. et al. IL-6 negatively regulates osteoblast differentiation through the SHP2/MEK2 and SHP2/Akt2 pathways in vitro // J. Bone Miner. Metab. 2014. Vol. 32. No. 4. P. 378–392.
  62. Patel N.M., Feldman D.S. Biologic and pharmacologic treatment of Legg-Calvé-Perthes disease. Legg-Calvé-Perthes Disease. New York: Springer, 2020. doi: 10.1007/978-1-0716-0854-8_10

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Шабалдин Н.А., Шабалдин А.В., 2022

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-54261 от 24 мая 2013 г.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах