Ген PIEZO2 и его роль в развитии дистальных форм артрогрипоза (обзор литературы)
- Авторы: Чернявская-Хаукка В.В.1, Агранович О.Е.1
-
Учреждения:
- Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии имени Г.И. Турнера
- Выпуск: Том 11, № 2 (2023)
- Страницы: 227-238
- Раздел: Научные обзоры
- Статья получена: 13.01.2023
- Статья одобрена: 05.05.2023
- Статья опубликована: 30.06.2023
- URL: https://journals.eco-vector.com/turner/article/view/121809
- DOI: https://doi.org/10.17816/PTORS121809
- ID: 121809
Цитировать
Аннотация
Обоснование. PIEZO1 и PIEZO2 — механочувствительные белки ионных каналов, которые у человека кодируются генами с идентичными названиями. Белки PIEZO в результате трансдукции преобразуют механические сигналы в биохимические клеточные реакции. Совокупность данных, накопленных в последнее время, подчеркивает важность этого семейства белков ионных каналов в регулировании физиологических процессов, но многие механизмы неизвестны до сих пор. Современные исследования доказали, что мутации гена PIEZO2 приводят к развитию различных форм дистального артрогрипоза.
Цель — проанализировать публикации, содержащие информацию о гене PIEZO2 и его роли в развитии дистальных форм артрогрипоза.
Материалы и методы. В статье представлены результаты поиска литературных источников в открытых базах научной литературы PubMed, Cochrane Library и eLibrary. Было выбрано 40 иностранных и отечественных публикаций за период с 1969 по 2022 г.
Результаты. В работе показана взаимосвязь мутации в гене PIEZO2 с развитием дистальных форм артрогрипоза. Мутации, приводящие к снижению функции белка, в гене PIEZO2 вызывают дистальный артрогрипоз с нарушением проприоцепции и осязания (аутосомно-рецессивный тип наследования). Мутации, обусловливающие усиление функции, в гене PIEZO2 человека приводят к возникновению дистального артрогрипоза 3-го и 5-го типов (аутосомно-доминантный тип наследования).
Заключение. Редкая встречаемость дистальных типов артрогрипоза, сложность клинической диагностики определяют необходимость осуществления молекулярно-генетического исследования для верификации заболевания и выбора оптимальной тактики лечения. Данная статья будет полезна врачам различных специальностей.
Ключевые слова
Полный текст
ОБОСНОВАНИЕ
В процессе жизни человек контактирует со многими типами механических сил. Эти процессы, называемые механоощущением, включают сознательное восприятие прикосновения (соматоощущение), контроль позы (проприоцепция) и бессознательную регуляцию физиологических функций, таких как дыхание и частота сердечных сокращений (интероцепция). В каждом из этих случаев механическая сила активирует специальные клетки, называемые механорецепторами, которые генерируют и передают сигналы нервной системе и телу. Ключевой этап механоощущения — конформация молекул, экспрессируемых в механорецепторах, в результате чего механические силы преобразуются в электрохимические сигналы (так называемая механотрансдукция). Прикосновение, как один из вариантов механоощущений, составляет неотъемлемую часть нашей повседневной жизни. Эта сенсорная система чрезвычайно чувствительна, удивительно точна и быстра, что позволяет нам локализовать мельчайшие силы, такие как движение одиночного волоса, за доли секунды [1]. Раскрытие механизмов, с помощью которых сенсорная система достигает таких результатов, было основной задачей ученых на протяжении более века, но только в последнее десятилетие благодаря открытию в 2010 г. белков PIEZO мы начали понимать, как этот тип механоощущения функционирует на молекулярном уровне [1–4].
PIEZO1 и PIEZO2 представляют собой механочувствительные белки ионных каналов, которые у человека кодируются генами с идентичными названиями. Данные белки на 47 % идентичны друг другу, но отличаются от других белков ионных каналов своим большим размером (PIEZO1 включает 2521 аминокислотный остаток, PIEZO2 — 2752 аминокислотных остатка) и структурой, напоминающей пропеллер с тремя лопостями [2–4].
Белки PIEZO в результате трансдукции преобразуют механические сигналы в биохимические клеточные реакции. Механическое воздействие на клеточную мембрану обеспечивает прохождение катионов через каналы PIEZO. Поступление Ca2+ в клетки служит отправной точкой для многих биохимических сигналов, таких как регуляция экспрессии генов, ремоделирование цитоскелета и транспорт белка. Совокупность данных, накопленных в последнее время, подчеркивает важность этого семейства белков ионных каналов в регулировании физиологических процессов, но многие механизмы неизвестны до сих пор [1, 2, 4].
PIEZO1 образуется в эритроцитах, легких, мочевом пузыре, поджелудочной железе и эндометрии матки, играет важную роль в клеточной адгезии путем поддержания активации интегрина, в регуляции сосудистой проницаемости легких и легочном кровотоке, мочеиспускании (регулирует растяжимость мочевого пузыря) и гидратации эритроцитов.
PIEZO2 экспрессируется в нейронах спинальных ганглиев, легких, желудочно-кишечном тракте, коже, мышцах (мышечное веретено и орган Гольджи). Специальные афферентные волокна, называемые проприоцептивными нейронами, передают механические ощущения от мышечного веретена и сухожильного органа Гольджи в спинной мозг. Потеря PIEZO2 в проприоцептивных нейронах приводит к нарушению координации и патологическим положениям конечностей. Канал PIEZO2 важен для ощущения расширения дыхательных путей, а также тонкого прикосновения. Другие клетки, в которых обнаружены как PIEZO1, так и PIEZO2, — хондроциты суставов [1].
Мутация в гене PIEZO1 обусловливает редкую форму гемолитической анемии, называемой дегидратированным наследственным стоматоцитозом и лимфатической дисплазией. Мутации в гене PIEZO2 нарушают проприоцепцию, тактильную и болевую чувствительность, мочеиспускание, вызывают сколиоз, дисплазию тазобедренного сустава, врожденные контрактуры, артрогрипоз, перинатальный респираторный дистресс-синдром и мышечную слабость [2].
Экспрессия PIEZO2 в проприоцептивных нейронах необходима для нормального развития позвоночника и тазобедренного сустава. В моделях на мышах было показано, что потеря PIEZO2 в проприоцептивных нейронах приводила к развитию сколиоза и дисплазии тазобедренного сустава [1, 2].
Современные исследования доказали, что мутации гена PIEZO2 способствуют развитию различных форм дистального артрогрипоза. В отличие от амиоплазии (наиболее часто встречаемой формы врожденного множественного артрогрипоза, клинически проявляющейся множественными контрактурами, аплазией или гипоплазией мышц и возникающей спорадически) для дистальных форм артрогрипоза характерны преимущественное поражение кистей и стоп, а также наследственный характер заболевания [5]. Мутации «со снижением функции» в гене PIEZO2 служат причиной дистального артрогрипоза с нарушением проприоцепции и осязания (аутосомно-рецессивный тип наследования). Мутации «с усилением функции» в гене PIEZO2 человека приводят к возникновению дистального артрогрипоза 3-го и 5-го типов (аутосомно-доминантный тип наследования).
Цель — проанализировать публикации, содержащие информацию о гене PIEZO2 и его роли в развитии дистальных форм артрогрипоза.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В статье представлены результаты поиска литературы, посвященной гену PIEZO2 и его влиянию на развитие дистальных форм артрогрипоза. Поиск данных осуществляли в открытых электронных базах научной литературы PubMed, Cochrane Library и eLibrary по ключевым словам: ген PIEZO2, мутации, дистальный артрогрипоз, дистальный артрогрипоз 3-го типа, синдром Гордона, дистальный артрогрипоз 5-го типа, дистальный артрогрипоз с нарушением проприоцепции и осязания (PIEZO2 gene, mutations, distal arthrogryposis, distal arthrogryposis type 3, Gordon syndrome, distal arthrogryposis type 5, distal arthrogryposis with proprioception and touch disorders). Было выбрано 40 иностранных и отечественных источников за период с 1969 по 2022 г., из которых 23 за последние 10 лет.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
- Мутации «с усилением функции» в гене PIEZO2
Дистальный артрогрипоз 3-го типа (синдром Гордона)
Синдром Гордона (DA3, GS, OMIM: 114300) клинически характеризуется камптодактилией, расщелиной нёба и деформацией стоп и аутосомно-доминантным типом наследования (заболевание обусловлено гетерозиготной мутацией в гене PIEZO2, локализованном на хромосоме 18p11). Это заболевание впервые описали H. Gordon и соавт. в 1969 г. [6]. В доступной литературе нам удалось найти описание 28 случаев дистального артрогрипоза 3-го типа (табл. 1) [6–13].
Таблица 1. Клинические проявления дистального артрогрипоза 3-го типа
Авторы исследования, год | Количество наблюдений | Пол | Возраст, лет | Расщелина нёба | Раздвоение язычка | Деформация ушных раковин | Птоз | Измененная глазная щель | Маленький рот | Микрогнатия | Деформация грудной клетки | Деформация позвоночника | Низкий рост | Короткая шея | Камптодактилия | Поперечная ладонная борозда | Синдактилия | Ульнарная девиация кистей | Эквиноварусная деформация стоп | Задержка психического развития | Крипторхизм |
Gordon H. et al., 1969 [6] | 6 | М | 18 | + | + | + | + | + | |||||||||||||
М | 22 | + | |||||||||||||||||||
Ж | ? | + | + | + | + | ||||||||||||||||
М | 60 | + | + | ||||||||||||||||||
Ж | 0,2 | + | + | ||||||||||||||||||
Ж | ? | + | |||||||||||||||||||
Say B. et al., 1980 [7] | 1 | М | 5 | + | + | + | + | + | + | + | |||||||||||
Robinow M. Johnson G.F., 1981 [13] | 2 | Ж | ? | + | + | + | + | + | |||||||||||||
Ж | ? | + | + | + | + | + | + | ||||||||||||||
Hall J.G. et al., 1982 [8] | 6 | Ж | ? | + | + | + | + | + | + | ||||||||||||
М | ? | + | + | + | + | + | |||||||||||||||
? | ? | + | + | + | + | + | |||||||||||||||
М | ? | + | |||||||||||||||||||
? | ? | + | + | + | + | ||||||||||||||||
М | ? | + | + | + | + | + | |||||||||||||||
Ioan D.M. et al., 1993 [9] | 3 | М | 56 | + | + | + | + | + | + | + | |||||||||||
Ж | 26 | + | + | ||||||||||||||||||
М | 10 | + | + | + | + | + | |||||||||||||||
Courtens W. et al., 1997 [13] | 2 | М | 2,4 | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | ||||||||
Ж | 22 | + | + | + | + | + | + | + | |||||||||||||
Wild A. et al., 2001 [10] | 1 | Ж | 13 | + | + | + | + | ||||||||||||||
Botha S.J. et al., 2015 [11] | 2 | Ж | 10 | + | + | + | + | ||||||||||||||
Ж | 1,5 | + | + | + | |||||||||||||||||
Hajela R. et al., 2015 [13] | 1 | Ж | 0,1 | + | + | + | |||||||||||||||
Alisch F. et al., 2017 [12] | 3 | М | 37 | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | |||||||
М | 4 | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | ||||||||||
М | 0,1 | + | + | + | + | + | + | + | |||||||||||||
Roomaney I.A. et al., 2021 [13] | 1 | М | 14 | + | + | + | + | + |
Основными клиническими признаками синдрома Гордона являются камптодактилия, эквиноварусная деформация стоп и низкий рост. В 42 % случаев, по данным литературы, у больных наблюдается расщелина нёба, в 6 % — раздвоение язычка. У ряда пациентов выявляют гипотонию и снижение мышечной массы. В 6 % наблюдений у пациентов отмечается умеренная задержка психического развития. В литературе описаны также случаи крипторхизма при данном заболевании [6, 12, 14, 15].
Клинические проявления дистального артрогрипоза 3-го типа представлены в табл. 1 и на рис. 1 и 2.
Рис. 1. Частота встречаемости патологии опорно-двигательного аппарата у пациентов с дистальным артрогрипозом 3-го типа
Рис. 2. Частота встречаемости лицевого дисморфизма у пациентов с дистальным артрогрипозом 3-го типа
Дифференциальную диагностику дистального артрогрипоза 3-го типа необходимо проводить с такими заболеваниями, как синдром Аазе – Смита (OMIM: 147800), синдром Мардена – Уокера (MWS, ОMIM: 248700), дистальный артрогрипоз 5-го типа (DA5, OMIM: 108145), синдром Шварца – Джампела (SJS1, ОMIM: 255800), дистальный артрогрипоз 1-го типа (DA1, ОMIM: 108120), дистальный артрогрипоз 2B типа (DA2B, ОMIM: 601680) [15, 16].
Дистальный артрогрипоз 5-го типа
Дистальный артрогрипоз 5-го типа (DA5, OMIM: 108145) характеризуется наличием глазных аномалий (чаще всего птоза, офтальмоплегии и/или косоглазия) в сочетании с контрактурами суставов конечностей. У больных наблюдают такие признаки лицевого дисморфизма, как гипомимия, треугольная форма лица, деформация ушных раковин, глубоко посаженные глаза, ригидность мышц (рис. 3) [8, 15, 17–29]. В доступной литературе нам удалось найти описание 41 случая дистального артрогрипоза 5-го типа (табл. 2).
Рис. 3. Частота встречаемости клинических проявлений лицевого дисморфизма у пациентов с дистальным артрогрипозом 5-го типа
Таблица 2. Клинические проявления дистального артрогрипоза 5-го типа
Авторы исследования, год | Количество наблюдений | Пол | Возраст, лет | Низкий рост | Глубоко посаженные глаза | Птоз | Нарушение рефракции | Офтальмопарез | Кератоконус | Высокое нёбо | Деформация ушных раковин | Гипомимичность | Треугольное лицо | Снижение мышечной массы | Ригидность мышц | Скованность мышц позвоночника | Короткая шея | Сколиоз | Камптодактилия | Отсутствие межфаланговых складок | Контрактура кистей | Контрактура запястий | Контрактура в локтевых суставах | Контрактура в плечевых суставах | Контрактура в тазобедренных суставах | Контрактура в коленных суставах | Эквиноварусная деформация стоп | Патология сердца | Заболевания легких | Деформация грудной клетки | «Ямочки» на крупных суставах |
Hall J.G. et al., 1982 [8] | 3 | Ж | ? | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | |||||||||||||||
Ж | ? | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | |||||||||||||||||||
? | ? | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | ||||||||||||||||||
Lai M.M. et al., 1991 [17] | 2 | М | 27 | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | |||||||||||||
М | 1,5 | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | ||||||||||||||
Schrander-Stumpel C.T. et al., 1993 [18] | 1 | М | 18 | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | |||||||||||||
Friedman B.D., Heidenreich R.A., 1995 [19] | 2 | М | 30 | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | ||||||||||||||||
М | 63 | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | |||||||||||||||||||
Pallotta R. et al., 2000 [20] | 3 | Ж | 12,5 | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | ||||||||
М | 14,5 | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | |||||||||||
Ж | ? | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | |||||||||||||||||||
Beals R.K., Weleber R.G., 2004 [21] | 7 | М | ? | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | |||||||||||||||||
Ж | ? | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | ||||||||||||||||
Ж | ? | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | ||||||||||||||||
Ж | ? | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | ||||||||||||||||||
М | ? | + | + | + | + | + | + | + | + | ||||||||||||||||||||||
М | ? | + | + | + | + | + | + | + | + | + | |||||||||||||||||||||
М | ? | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | ||||||||||||||||||||
Sahni J. et al., 2004 [22] | 4 | М | 53 | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | |||||||||||||||||
Ж | 28 | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | |||||||||||||||||
Ж | 28 | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | ||||||||||||||||||||
Ж | ? | + | + | + | + | + | |||||||||||||||||||||||||
Williams M.S. et al., 2007 [23] | 3 | Ж | 47 | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | |||||||||||||
М | 19 | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | ||||||||||||||||||||
М | 48 | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | |||||||||||||||
Castori M. et al., 2009 [24] | 3 | М | 19 | + | + | + | + | + | + | ||||||||||||||||||||||
М | 47 | + | + | + | + | + | + | + | |||||||||||||||||||||||
М | 76 | + | + | + | |||||||||||||||||||||||||||
Coste B. et al., 2013 [25] | 3 | Ж | 35 | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | |||||||||||||
М | 5 | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | |||||||||||||||
Ж | 38 | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | |||||||||||||||||
Okubo M. et al., 2015 [26] | 4 | Ж | 13 | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | ||||||||||||||||
М | 8 | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | ||||||||||||||||||
Ж | 7 | + | + | + | + | + | + | ||||||||||||||||||||||||
Ж | 42 | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | ||||||||||||||||
Zapata-Aldana E. et al., 2019 [27] | 4 | М | 1 | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | |||||||||||||
Ж | ? | + | + | + | + | + | |||||||||||||||||||||||||
Ж | 23 | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | ||||||||||||||||
Ж | 54 | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | ||||||||
Serra G. et al., 2022 [28] | 1 | М | 0,4 | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | |||||||||||||
Oliwa A. et al., 2022 [29] | 1 | М | 0,3 | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + |
Данное заболевание передается аутосомно-доминантно, впервые его генотип был идентифицирован B. Coste и соавт. в 2013 г. [29]. Первое сообщение о больном с подобными клиническими проявлениями сделали в 1939 г. H.S. Altman, L.T. Davidson. Позже B.D. Friedman и R.A. Heidenreich (1995) оценили семейный анамнез описанного пациента и его сына и расценили данный случай как дистальный артрогрипоз 5-го типа [8, 19].
При ортопедическом осмотре у больных выявляют ограничение движений в позвоночнике, короткую шею, воронкообразную деформацию грудной клетки, сколиоз (чаще рано прогрессирующий). Почти в половине случаев пациенты низкого роста. Характерный клинический признак дистального артрогрипоза 5-го типа — деформации кистей: контрактуры пальцев (камптодактилия), отсутствие складок в проекции межфаланговых суставов, клинодактилия V пальцев. Отмечаются контрактуры крупных суставов конечностей: чаще лучезапястных и локтевых, реже плечевых, тазобедренных и коленных. По данным рентгенологического исследования больных с дистальным артрогрипозом 5-го типа обнаруживают укорочение I и V пальцев стоп, синостозы пястных, плюсневых костей, синостоз позвонков, сколиоз [26]. Другими менее частыми симптомами у пациентов с данным типом артрогрипоза являются синдактилия пальцев стоп, шейный птеригиум. Характерна эквиноварусная деформация стоп (рис. 4).
Рис. 4. Частота встречаемости патологии опорно-двигательного аппарата у пациентов с дистальным артрогрипозом 5-го типа
Отличительный клинический признак дистального артрогрипоза 5-го типа — патология органа зрения: птоз, офтальмопарез, нарушение рефракции, дегенеративные изменения в сетчатке, поражение зрительного нерва [25, 26]. Вероятной причиной офтальмопареза при данном заболевании может быть фиброз глазных мышц [21, 22] (рис. 5).
Рис. 5. Частота встречаемости патологии органа зрения у пациентов с дистальным артрогрипозом 5-го типа
Патология органов дыхания при данном типе артрогрипоза наблюдается в 35 % случаев. R.K. Beals и R.G. Weleber (2004) представили описание четырех поколений одной семьи, которые страдали тяжелой обструктивно-рестриктивной легочной дисфункцией [21]. По данным S. Dai и соавт. (2018), в тяжелых случаях больным дистальным артрогрипозом 5-го типа требуется трахеостомия [30]. M.S. Williams и соавт. (2007) сообщили о случае легочной гипертензии при данном типе артрогрипоза [23].
Дифференциальную диагностику дистального артрогрипоза 5-го типа необходимо проводить с синдромом Мардена – Уокера, синдромом Гордона и другими типами дистального артрогрипоза [15].
- Мутации «с потерей функции» в гене PIEZO2
Дистальный артрогрипоз с нарушением проприоцепции и осязания
В 2016 г. A. Delle Vedove и соавт. (2016) опубликовали статью, в которой описали 10 пациентов из 4 семей с дистальным артрогрипозом с нарушением проприоцепции и осязания [31]. Данное заболевание вызвала мутация в гене PIEZO2 на хромосоме 18p11 (OMIM: 613629). Авторы пришли к выводу, что потеря PIEZO2 в афферентных нейронах в спинальных ганглиях приводит к нарушению проприоцепции, а также развития и функции мышц. Данное заболевание наследуется аутосомно-рецессивно [31].
В опытах на мышах было показано, что полное отключение гена PIEZO2 становилось причиной летального исхода в перинатальном периоде. У мышей, у которых отсутствовал белок PIEZO2 в механосенсорных нейронах, диагностировали серьезные нарушения координации движений, ригидность конечностей [32].
С 2016 г. в литературе стали появляться описания новых случаев дистального артрогрипоза с нарушением проприоцепции и осязания. В доступной литературе нам удалось найти 23 случая данного заболевания (табл. 3) [31, 33–40].
Таблица 3. Клинические проявления дистального артрогрипоза с нарушением проприоцепции и осязания
Авторы исследования, год | Количество наблюдений | Пол | Возраст, лет | Нарушение дыхания | Проблемы с кормлением | Гипотония | Задержка двигательного развития | Задержка сроков начала ходьбы | Начало ходьбы | Отсутствие глубоких рефлексов | Дизартрия | Снижение проприоцепции | Аксональная сенсорная нейропатия | Задержка психического развития | Лицевой дизморфизм | Гипомимия/птоз | Низкий рост | Прогрессирующий сколиоз | Гипермобильность суставов | Камптодактилия | Арахнодактилия | Деформация I пальца кисти | Врожденная дисплазия / вывих ТБС | Деформация стоп |
Delle Vedove A. et al., 2016 [31] | 10 | М | 5 | + | + | + | + | 5 лет | + | + | + | + | + | + | ||||||||||
М | 23 | + | + | + | + | 5 лет | + | + | + | + | + | + | ||||||||||||
Ж | 12 | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | ||||||||||||
М | 15 | + | + | + | + | 6 лет | + | + | + | + | + | + | + | + | + | |||||||||
Ж | 7 | + | + | + | + | 5 лет | + | + | + | + | + | + | + | |||||||||||
М | 27 | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | ||||||||||||
М | 6 | + | + | + | + | + | Не ходит | + | + | + | + | + | + | + | + | |||||||||
Ж | 4 | + | + | + | Не ходит | + | + | + | + | + | + | + | ||||||||||||
Ж | 25 | + | + | 8 лет | + | |||||||||||||||||||
М | 25 | + | + | + | + | 5–6 лет | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | |||||||
Chesler A.T. et al., 2016 [33] | 2 | Ж | 18 | + | + | + | 6–7 лет | + | + | + | + | + | + | + | + | |||||||||
Ж | 8 | + | + | + | 6–7 лет | + | + | + | + | + | + | + | + | + | ||||||||||
Mahmud A.A. et al., 2017 [34] | 3 | М | 30 | + | + | + | 9 лет | + | + | + | + | + | + | + | + | |||||||||
Ж | 23 | + | + | + | 6 лет | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | |||||||||
Ж | 14 | + | + | + | Не ходит | + | + | + | + | + | + | + | + | |||||||||||
Haliloglu G. et al., 2017 [35] | 1 | М | 18 | + | + | + | + | 16 лет | + | + | + | + | + | + | + | + | + | |||||||
Behunova J. et al., 2018 [36] | 1 | М | 3,5 | + | + | + | + | + | Не ходит | + | + | + | + | + | + | |||||||||
Yamaguchi T. et al., 2019 [37] | 1 | Ж | 12 | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | |||||||
Oakley-Hannibal E. et al., 2020 [38] | 1 | Ж | 9 | + | + | + | + | 2 года | + | + | + | + | ||||||||||||
Klaniewska M. et al., 2021 [39] | 3 | Ж | 1 | + | + | + | + | + | Не ходит | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | |||||
Ж | 2,7 | + | + | + | + | Не ходит | + | + | + | + | + | |||||||||||||
М | 3,3 | + | + | + | + | + | Не ходит | + | + | + | + | + | + | + | + | |||||||||
Маркова Т.В. и др., 2021 [40] | 1 | Ж | 3 | + | + | + | Не ходит | + | + | + |
Примечание: ТБС — тазобедренный сустав.
Патогенные варианты мутации в гене PIEZO2 с потерей функции вызывают тяжелую мышечную гипотонию (90 %), задержку моторного развития (задержку развития ходьбы в 87 % случаях), транзиторное нарушение дыхания (39 %), проблемы с кормлением в раннем младенчестве (43 %), контрактуры суставов верхних и нижних конечностей, прогрессирующий сколиоз. Со стороны опорно-двигательного аппарата характерны деформации стоп, кистей (камптодактилия, арахнодактилия, деформация I пальца по типу «утиного клюва»), низкий рост, гипермобильность суставов, патология тазобедренного сустава (дисплазия или вывих) (рис. 6).
Рис. 6. Частота встречаемости патологии опорно-двигательного аппарата у пациентов с дистальным артрогрипозом и нарушением проприоцепции и осязания
Основной клинический признак при данной патологии — нарушение проприоцепции. У больных обнаруживали нарушение равновесия и координации, тактильной чувствительности, арефлексию и дизартрию. При исследовании проводимости по нервам диагностировали аксональную невропатию [31, 33, 35, 37, 39] (рис. 7).
Рис. 7. Частота клинических проявлений со стороны нервной системы у пациентов с дистальным артрогрипозом и нарушением проприоцепции и осязания
В 17 % случаев, по данным литературы, у больных наблюдается задержка когнитивных функций [31, 39].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Представленный обзор литературы показал важность гена PIEZO2 для регуляции многих физиологических процессов в организме человека. Мутации данного гена вызывают дистальный артрогрипоз 3-го и 5-го типов, а также дистальный артрогрипоз с нарушением проприоцепции и осязания. Редкая встречаемость данной патологии, сложность клинической диагностики определяют необходимость проведения молекулярно-генетического исследования для верификации заболевания и выбора оптимальной тактики лечения больных.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Источник финансирования. Работа проведена в рамках выполнения Государственного задания Минздрава России, НИР № 121031700125-7.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией.
Вклад авторов. В.В. Чернявская-Хаукка — разработка дизайна исследования, обзор публикаций по теме статьи, анализ материала, написание текста рукописи; О.Е. Агранович — разработка дизайна исследования, обзор публикаций по теме статьи, редактирование текста рукописи.
Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.
Об авторах
Варвара Викторовна Чернявская-Хаукка
Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии имени Г.И. Турнера
Email: haukka90@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6349-0559
ординатор
Россия, Санкт-ПетербургОльга Евгеньевна Агранович
Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии имени Г.И. Турнера
Автор, ответственный за переписку.
Email: olga_agranovich@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0002-6655-4108
SPIN-код: 4393-3694
Scopus Author ID: 56913386600
ResearcherId: B-3334-2019
http://www.rosturner.ru/kl10.htm
д-р мед. наук
Россия, Санкт-ПетербургСписок литературы
- Szczot M., Nickolls A.R., Lam R.M., et al. The form and function of PIEZO2 // Ann. Rev. Biochem. 2021. Vol. 20. No. 90. P. 507–534. doi: 10.1146/annurev-biochem-081720-023244
- Assaraf E., Blecher R., Heinemann-Yerushalmi L., et al. PIEZO2 expressed in proprioceptive neurons is essential for skeletal integrity // Nat. Commun. 2020. Vol. 11. No. 1. doi: 10.1038/s41467-020-16971-6
- Coste B., Mathur J., Schmidt M., et al. PIEZO1 and PIEZO2 are essential components of distinct mechanically activated cation channels // Science. 2010. Vol. 330. No. 6000. P. 55–60. doi: 10.1126/science.1193270
- Coste B., Xiao B., Santos J.S., et al. PIEZO proteins are pore-forming subunits of mechanically activated channels // Nature. 2012. Vol. 483. No. 7388. P. 176–181. doi: 10.1038/nature10812
- Bamshad M., van Heest A.E., Pleasure D. Arthrogryposis: a review and update // J. Bone Joint Surg. Am. 2009. Vol. 91. Suppl. 4. P. 40–46. doi: 10.2106/JBJS.I.00281
- Gordon H., Davies D., Berman M. Camptodactyly, cleft palate, and club foot. A syndrome showing the autosomal-dominant pattern of inheritance // J. Med. Genet. 1969. Vol. 6. No. 3. P. 266–274. doi: 10.1136/jmg.6.3.266
- Say B., Barber D.H., Thompson R.C., et al. The Gordon syndrome // J. Med. Genet. 1980. Vol. 17. No. 5. doi: 10.1136/jmg.17.5.405
- Hall J.G., Reed S.D., Greene G. The distal arthrogryposes: delineation of new entities – review and nosologic discussion // Am. J. Med. Genet. 1982. Vol. 11. No. 2. P. 185–239. doi: 10.1002/ajmg.1320110208
- Ioan D.M., Belengeanu V., Maximilian C., et al. Distal arthrogryposis with autosomal dominant inheritance and reduced penetrance in females: the Gordon syndrome // Clin. Genet. 1993. Vol. 43. No. 6. P. 300–302. doi: 10.1111/j.1399-0004.1993.tb03822.x
- Wild A., Schillians N., Kumar M., et al. Scoliosis in Gordon’s syndrome // Eur. Spine J. 2001. Vol. 10. No. 5. P. 458–460. doi: 10.1007/s005860100265
- Botha S.J., Bütow K.W. Gordon syndrome: literature review and a report of two cases // Cleft Palate Craniofac. J. 2015. Vol. 52. No. 1. P. e18–22. doi: 10.1597/13-075
- Alisch F., Weichert A., Kalache K., et al. Familial Gordon syndrome associated with a PIEZO2 mutation // Am. J. Med. Genet. A. 2017. Vol. 173. No. 1. P. 254–259. doi: 10.1002/ajmg.a.37997
- Roomaney I.A., Walters J., Spencer C., et al. Gordon syndrome: dental implications and a case report // Spec. Care Dentist. 2021. Vol. 41. No. 6. P. 727–734. doi: 10.1111/scd.12615
- Halal F., Fraser F.C. Camptodactyly, cleft palate, and club foot (the Gordon syndrome). A report of a large pedigree // J. Med. Genet. 1979. Vol. 16. No. 2. P. 149–150. doi: 10.1136/jmg.16.2.149
- McMillin M.J., Beck A.E., Chong J.X., et al. Mutations in PIEZO2 cause Gordon syndrome, Marden-Walker syndrome, and distal arthrogryposis type 5 // Am. J. Hum. Genet. 2014. Vol. 94. No. 5. P. 734–744. doi: 10.1016/j.ajhg.2014.03.015
- Becker K., Splitt M. A family with distal arthrogryposis and cleft palate: possible overlap between Gordon syndrome and Aase-Smith syndrome // Clin. Dysmorphol. 2001. Vol. 10. No. 1. P. 41–45. doi: 10.1097/00019605-200101000-00009
- Lai M.M., Tettenborn M.A., Hall J.G., et al. A new form of autosomal dominant arthrogryposis // J. Med. Genet. 1991. Vol. 28. No. 10. P. 701–703. doi: 10.1136/jmg.28.10.701
- Schrander-Stumpel C.T., Höweler C.J., Reekers A.D., et al. Arthrogryposis, ophthalmoplegia, and retinopathy: confirmation of a new type of arthrogryposis // J. Med. Genet. 1993. Vol. 30. No. 1. P. 78–80. doi: 10.1136/jmg.30.1.78
- Friedman B.D., Heidenreich R.A. Distal arthrogryposis type IIB: further clinical delineation and 54-year follow-up of an index case // Am. J. Med. Genet. 1995. Vol. 58. No. 2. P. 125–127. doi: 10.1002/ajmg.1320580207
- Pallotta R., Ehresmann T., Fusilli P. Occurrence of Dandy-Walker anomaly in a familial case of distal arthogryposis type IIB // Am. J. Med. Genet. 2000. Vol. 95. No. 5. P. 477–81. doi: 10.1002/1096-8628(20001218)95:5<477::aid-ajmg13>3.0.co;2-m
- Beals R.K., Weleber R.G. Distal arthrogryposis 5: a dominant syndrome of peripheral contractures and ophthalmoplegia // Am. J. Med. Genet. A. 2004. Vol. 131. No. 1. P. 67–70. doi: 10.1002/ajmg.a.30289
- Sahni J., Kaye S.B., Fryer A., et al. Distal arthrogryposis type IIB: unreported ophthalmic findings // Am. J. Med. Genet. A. 2004. Vol. 127A. No. 1. P. 35–39. doi: 10.1002/ajmg.a.20634
- Williams M.S., Elliott C.G., Bamshad M.J. Pulmonary disease is a component of distal arthrogryposis type 5 // Am. J. Med. Genet. A. 2007. Vol. 143A. No. 7. P. 752–756. doi: 10.1002/ajmg.a.31648
- Castori M., Rinaldi R., Barboni L., et al. Juvenile macular dystrophy and forearm pronation-supination restriction presenting with features of distal arthrogryposis type 5 // Am. J. Med. Genet. A. 2009. Vol. 149A. No. 3. P. 482–486. doi: 10.1002/ajmg.a.32668
- Coste B., Houge G., Murray M.F., et al. Gain-of-function mutations in the mechanically activated ion channel PIEZO2 cause a subtype of distal arthrogryposis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2013. Vol. 110. No. 12. P. 4667–4472. doi: 10.1073/pnas.1221400110
- Okubo M., Fujita A., Saito Y., et al. A family of distal arthrogryposis type 5 due to a novel PIEZO2 mutation // Am. J. Med. Genet. A. 2015. Vol. 167A. No. 5. P. 1100–1106. doi: 10.1002/ajmg.a.36881
- Zapata-Aldana E., Al-Mobarak S.B., Karp N., et al. Distal arthrogryposis type 5 and PIEZO2 novel variant in a Canadian family // Am. J. Med. Genet. A. 2019. Vol. 179. No. 6. P. 1034–1041. doi: 10.1002/ajmg.a.61143
- Serra G., Antona V., Cannata C., et al. Distal arthrogryposis type 5 in an Italian family due to an autosomal dominant gain-of-function mutation of the PIEZO2 gene // Ital. J. Pediatr. 2022. Vol. 48. No. 1. P. 133. doi: 10.1186/s13052-022-01329-z
- Oliwa A., Hendson G., Longman C., et al. Lethal respiratory course and additional features expand the phenotypic spectrum of PIEZO2-related distal arthrogryposis type 5 // Am. J. Med. Genet. A. 2023. Vol. 191. No. 2. P. 546–553. doi: 10.1002/ajmg.a.63019
- Dai S., Dieterich K., Jaeger M., et al. Disability in adults with arthrogryposis is severe, partly invisible, and varies by genotype // Neurology. 2018. Vol. 90. No. 18. doi: 10.1212/WNL.0000000000005418
- Delle Vedove A., Storbeck M., Heller R., et al. Biallelic loss of proprioception-related PIEZO2 causes muscular atrophy with perinatal respiratory distress, arthrogryposis, and scoliosis // Am. J. Hum. Genet. 2016. Vol. 99. No. 6. P. 1406–1408. doi: 10.1016/j.ajhg.2016.11.009
- Alper S.L. Genetic diseases of PIEZO1 and PIEZO2 dysfunction // Curr. Top Membr. 2017. Vol. 79. No. 97–134. doi: 10.1016/bs.ctm.2017.01.001
- Chesler A.T., Szczot M., Bharucha-Goebel D., et al. The role of PIEZO2 in human mechanosensation // N. Engl. J. Med. 2016. Vol. 375. No. 14. P. 1355–1364. doi: 10.1056/NEJMoa1602812
- Mahmud A.A., Nahid N.A., Nassif C., et al. Loss of the proprioception and touch sensation channel PIEZO2 in siblings with a progressive form of contractures // Clin. Genet. 2017. Vol. 91. No. 3. P. 470–475. doi: 10.1111/cge.12850
- Haliloglu G., Becker K., Temucin C., et al. Recessive PIEZO2 stop mutation causes distal arthrogryposis with distal muscle weakness, scoliosis and proprioception defects // J. Hum. Genet. 2017. Vol. 62. No. 4. P. 497–501. doi: 10.1038/jhg.2016.153
- Behunova J., GerykovaBujalkova M., Gras G., et al. Distal arthrogryposis with impaired proprioception and touch: description of an early phenotype in a boy with compound heterozygosity of PIEZO2 mutations and review of the literature // Mol. Syndromol. 2019. Vol. 9. No. 6. P. 287–294. doi: 10.1159/000494451
- Yamaguchi T., Takano K., Inaba Y., et al. PIEZO2 deficiency is a recognizable arthrogryposis syndrome: a new case and literature review // Am. J. Med. Genet. A. 2019. Vol. 179. No. 6. P. 948–957. doi: 10.1002/ajmg.a.61142
- Oakley-Hannibal E., Ghali N., Pope F.M., et al. A neuromuscular disorder with homozygosity for PIEZO2 gene variants: an important differential diagnosis for kyphoscoliotic Ehlers-Danlos syndrome // Clin. Dysmorphol. 2020. Vol. 29. No. 1. P. 69–72. doi: 10.1097/MCD.0000000000000304
- Klaniewska M., Jedrzejowska M., Rydzanicz M., et al. Case report: further delineation of neurological symptoms in young children caused by compound heterozygous mutation in the PIEZO2 gene // Front. Genet. 2021. Vol. 12. doi: 10.3389/fgene.2021.620752
- Маркова Т.В., Дадали Е.Л., Никитин С.С., и др. Клинико-генетические характеристики дистальных артрогрипозов, обусловленных мутациями в гене PIEZO2 // Нервно-мышечные болезни 2021. Т. 11. № 2. С. 48–55. doi: 10.17650/2222-8721-2021-11-2-48-55
Дополнительные файлы
![](/img/style/loading.gif)