Длительная ботулинотерапия гиперактивного мочевого пузыря: мифы и реальность

Полный текст

Термином «гиперактивный мочевой пузырь (ГМП)» обозначают симптомокомплекс, включающий в себя императивные позывы на мочеиспускание, чаще всего сопровождаемые его учащением в дневное и ночное время, с ургентным недержанием мочи или без него в отсутствие инфекционных, опухолевых и других явных поражений мочевого пузыря [1]. Распространенность ГМП велика и составляет среди взрослых, по разным оценкам, от 15 до 25 %, что позволяет его отнести к одним из наиболее частых урологических расстройств [2, 3]. В возрасте до 60 лет, по данным эпидемиологических исследований, ГМП чаще диагностируют у женщин, а после 60 лет — у мужчин [2, 3]. При этом у представителей обоих полов распространенность ГМП выше в старших возрастных группах. Выделяют две основные формы ГМП: нейрогенную и ненейрогенную (идиопатическую). Первая из них развивается на фоне какого-либо неврологического заболевания (спинальная травма, рассеянный склероз, острое и хроническое нарушение мозгового кровообращения, болезнь Паркинсона и др.). В свою очередь идиопатический ГМП возникает у неврологически интактных пациентов и чаще всего обусловлен нарушениями функции детрузора и уротелия вследствие гормональных или метаболических нарушений, инфравезикальной обструкции и ряда других причин [4]. Важное значение в развитии дисфункций нижних мочевых путей, в том числе ГМП, придают также ишемии стенки мочевого пузыря [5, 6].

Значимость ГМП и связанного с ним ургентного недержания мочи определяется не только их высокой распространенностью, но и существенным ухудшением качества жизни больных. Симптомы ГМП оказывают влияние практически на все аспекты качества жизни: профессиональные, семейные, бытовые, сексуальные, зачастую приводя к серьезной социальной дезадаптации пациентов [7, 8]. Результаты исследования, проведенного на кафедре урологии ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, позволили выявить зависимость между степенью ухудшения качества жизни больных и выраженностью клинической симптоматики ГМП [9]. У пациентов с ГМП нередко отмечают также серьезные эмоциональные нарушения и тревожно-депрессивные расстройства. Кроме того, ГМП способствует развитию ряда тяжелых осложнений, еще более ухудшающих качество жизни. Так, у пациентов с ГМП выше риск падений, приводящих к переломам и в ряде случаев к инвалидизации, развития инфекций нижних мочевыводящих путей, а недержание мочи часто сопровождается раздражением кожных покровов с последующим присоединением инфекции. В этой связи оценка качества жизни должна быть обязательной при обследовании пациентов с ГМП, а его улучшение является важной целью лечебных мероприятий [8].

В действующих в настоящее время отечественных и зарубежных клинических рекомендациях выделяют три линии лечения пациентов с ГМП [10–12]. К 1-й и 2-й линиям относятся консервативная немедикаментозная и медикаментозная терапия. 1-я линия включает в себя поведенческую терапию (ограничение потребления жидкости и продуктов с мочегонным эффектом, тренировку мочевого пузыря), выполнение упражнений для тазовых мышц, физиотерапию. Ко 2-й линии лечения при ГМП относится пероральная фармакотерапия, которую рекомендуют начинать одновременно с лечебными мероприятиями 1-й линии. Для медикаментозного лечения используют лекарственные препараты разных фармакологических групп, при этом основными являются М-холиноблокаторы и β3-адреномиметики [13–16]. Многочисленные исследования показали эффективность фармакотерапии при лечении ГМП, однако у значительного числа пациентов, по разным оценкам от 10 до 20 %, медикаментозная терапия оказывается безуспешной [17]. В этих случаях ГМП обозначают как рефрактерный (резистентный). Причины рефрактерности к стандартной фармакотерапии ГМП до конца неясны. Возможно, она обусловлена преобладанием у данных пациентов других, помимо холинергических, механизмов усиления чувствительности и сократительной активности мочевого пузыря, в частности, пуринергических механизмов [18]. Не менее значимая проблема при назначении фармакотерапии — это не всегда удовлетворительная переносимость лечения. Применение антихолинергических препаратов может сопровождаться выраженными побочными эффектами (сухостью во рту, запорами, тошнотой, нарушением зрения) [19], а также повышенным риском развития деменции [20]. Приему β3-адреномиметиков зачастую сопутствуют интенсивные головные боли, симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта и значимое повышение артериального давления [21].

Внутрипузырные инъекции ботулинического токсина в лечении пациентов с ГМП

Неэффективность или неудовлетворительная переносимость немедикаментозной и пероральной фармакотерапии становится показанием для перехода к 3-й линии лечения ГМП — внутрипузырным инъекциям ботулинического токсина (ботулинотерапии).

Ботулинический токсин (ботулотоксин) — это нейротоксин белковой природы, который вырабатывается анаэробными грамположительными бактериями Clostridium botulinum. Ботулотоксин — уникальное соединение, будучи по своей структуре одним из самых сложных из существующих в природе белков, обладает исключительной биологической активностью. Так, специфические эффекты может вызвать уже 1 нг (10^–9 г) данного вещества. К примеру, весь используемый в течение одного года во всем мире в медицинских и косметических целях ботулотоксин в чистом виде мог бы уместиться в одной столовой ложке [22]. Не будет преувеличением также утверждать, что ботулотоксин наиболее биоактивное из всех известных на сегодняшний день веществ природного и синтетического происхождения.

История изучения ботулинического токсина насчитывает 200 лет. В 1822 г. немецкий врач и естествоиспытатель Юстинус Кернер, впервые описав клинические признаки отравления консервированными продуктами, предложил использовать для обозначения этого состояния термин ботулизм и предположил его связь с каким-то неведомым токсином. В 1897 г. бельгийский бактериолог Эмиль ван Эрменгем впервые описал бактерию Clostridium botulinum. В 1928 г. был выделен ботулинический токсин, а в 1949 г. обнаружена его способность блокировать высвобождение ацетилхолина из нервных окончаний и тем самым нарушать нейромышечную передачу [22]. За последние 50 лет были сделаны важные открытия в области молекулярной биологии ботулинического токсина. Стало известно, что он состоит из тяжелой (100 кДа) и легкой (50 кДа) цепей, связанных дисульфидным мостиком. Тяжелая цепь при этом имеет как домен связывания, так и домен транслокации. В конце 1990-х годов была определена кристаллическая структура ботулинического токсина и идентифицированы клеточные рецепторы к нему.

На сегодняшний день выделены 7 серотипов ботулотоксина, обозначаемых латинскими литерами от A до G. Все серотипы ботулотоксина являются металлопротеиназами, обладающими общим свойством — способностью нарушать нервно-мышечную функцию посредством хемоденервации. В медицинских целях наиболее часто используют ботулинический токсин типа А (БТ-А), который нашел широкое применение в клинической практике [23]. Впервые в качестве лекарственного средства БТ-А был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration — FDA) в США в 1989 г. для лечения пациентов с блефароспазмом и косоглазием. В России БТ-А был зарегистрирован в 1994 г. для лечения указанных выше офтальмологических заболеваний, а также гемифациального спазма и цервикальной дистонии. В дальнейшем показания для БТ-А были расширены, и в настоящее время его применяют для лечения при различных заболеваниях в неврологии, ортопедии, гинекологии, косметологии, урологии и других областях. Клинические эффекты применения БТ-А — релаксация мышц, снижение чувствительности и уменьшение секреции желез в зоне инъекций — проявляются уже в течение 2–5 дней и сохраняются в течение нескольких месяцев.

По своей химической структуре и биологической активности БТ-А разделяют на три типа: онаботулинумтоксин А, абоботулинумтоксин А и инкоботулинумтоксин А. Наиболее известный и изученный из них — онаботулинумтоксин А, который широко известен под торговой маркой Ботокс^®. Поскольку для лечения урологических заболеваний зарегистрирован в качестве лекарственного средства только онаботулинумтоксин А (Ботокс^®), в дальнейшем в тексте статьи под БТ-А будем иметь в виду именно этот субтип ботулотоксина.

Первое сообщение об успешном применении БТ-А в урологии относится к 1988 г., когда D.D. Dykstra и соавт. [24] использовали ботулотоксин для лечения 11 пациентов с детрузорно-сфинктерной диссинергией, перенесших спинальную травму. БТ-А вводили непосредственно в наружный уретральный сфинктер чрескожно и через уретроскоп. При контрольном обследовании были отмечены электромиографические признаки денервации сфинктера, снижение величины внутриуретрального давления и уменьшение объема остаточной мочи. В 2000 г. опубликованы результаты первого использования БТ-А для лечения заболеваний мочевого пузыря [25]. Под наблюдением находился 31 пациент с нейрогенной гиперактивностью детрузора, рефрактерной к антихолинергической терапии. Всем больным под цистоскопическим контролем выполняли внутрипузырные инъекции БТ-А в дозе 200–300 ЕД (в 20–30 точек по 10 ЕД). Авторы отметили высокую клиническую эффективность (прекращение недержания мочи и увеличение максимальной емкости мочевого пузыря) и хорошую переносимость лечения. Проведенные впоследствии многоцентровые клинические исследования подтвердили высокую клиническую эффективность ботулинотерапии при лечении пациентов с ГМП [26–28]. Клиническое улучшение отмечалось уже через несколько дней после инъекций, достигало максимума через 1,5–2 нед. и в среднем продолжалось 6–9 мес. [29]. Полученные результаты послужили основанием для одобрения ботулинотерапии в качестве метода лечения нейрогенного (FDA, 2011) и идиопатического ГМП (FDA, 2013). Высокая клиническая эффективность БТ-А при лечении пациентов с ГМП обусловлена фармакологическими особенностями препарата, способного угнетать высвобождение нейромедиаторов как в эфферентных, так и в афферентных нервных синапсах [30]. Двойной моторный и сенсорный механизм действия БТ-А способствует снижению как сократительной активности, так и уменьшению чувствительности стенки мочевого пузыря [31].

В настоящее время внутрипузырные инъекции БТ-А включены в отечественные и зарубежные клинические рекомендации в качестве третьей линии лечения нейрогенного и идиопатического ГМП и применяются в случаях неэффективности или неудовлетворительной переносимости фармакотерапии [10–12]. В России ботулинотерапию также успешно используют для лечения пациентов с ГМП во многих лечебных учреждениях [32–34]. Более того, проводятся исследования возможности применения БТ-А при других заболеваниях мочевого пузыря [35]. При этом необходимо отметить, что, несмотря на уже более чем десятилетний опыт успешного применения БТ-А при лечении больных ГМП, одобрение данного метода лечения регуляторными органами и включение в клинические рекомендации, его распространение в России еще недостаточно широкое. Причины этого можно разделить на объективные и субъективные. К первым относятся: нехватка специалистов, обладающих навыками выполнения внутрипузырных инъекций БТ-А, организационные вопросы проведения ботулинотерапии (закупка специальных игл для инъекций, самого препарата, обеспечение условий его хранения и т. д.), междисциплинарный характер проблемы лечения ГМП, зачастую требующий взаимодействия урологов, неврологов, гинекологов. В качестве основной субъективной причины можно отметить недостаточную информированность практикующих врачей-урологов о данном методе лечения, в связи с чем их представления об эффективности и безопасности ботулинотерапии зачастую далеки от истины. На основании нашего опыта применения ботулинотерапии в урологии, общения как с медработниками, так и непосредственно с пациентами мы выделили основные заблуждения, которые уменьшают распространение этой лечебной методики. Каковы же главные «мифы» ботулинотерапии? К ним мы отнесли следующие: при длительной ботулинотерапии ее эффективность снижается с течением времени; после проведения ботулинотерапии возврат к пероральной фармакотерапии невозможен; выполнение множества внутрипузырных инъекций БТ-А увеличивает риск склерозирования мочевого пузыря; внутрипузырная ботулинотерапия всегда сопровождается развитием инфекции мочевыводящих путей и задержкой мочи. Ниже представлены результаты проведенных в последние годы исследований, показывающие, как обстоят дела в реальности.

Снижается ли эффективность длительной ботулинотерапии ГМП с течением времени?

Нет, не снижается. Об этом свидетельствуют результаты множества исследований, самым крупным из которых является мультицентровое рандомизированное контролируемое исследование [36]. В данном исследовании принимали участие 829 пациентов с рефрактерным идиопатическим ГМП, которым выполняли инъекции БТ-А в дозе 100 ЕД «по требованию», то есть больные сами выбирали сроки, когда, по их мнению, наступала необходимость введения препарата. Среднее время наблюдения составило 3,4 года, а средний интервал между инъекциями — 7,6 мес. При этом не было отмечено не только сокращения интервалов между инъекциями, но и наоборот, этот промежуток времени увеличивался с последующими инъекциями. Подобные результаты были получены и в другом крупном исследовании эффективности длительной ботулинотерапии уже у пациентов с нейрогенной детрузорной гиперактивностью [37]. В окончательный анализ были включены 227 больных, время наблюдения составило 4 года. Общая средняя продолжительность эффекта БТ-А за этот период достигала 9 мес., причем у 26 % пациентов превысила 12 мес. Авторы сделали вывод, что у больных нейрогенной гиперактивностью детрузора, которым в течение 4 лет проводится ботулинотерапия, с каждой последующей инъекцией отмечается прогрессивное улучшение симптоматики без ухудшения переносимости лечения. Результаты проведенных клинических исследований послужили основанием для внесения в клинические рекомендации указаний об отсутствии снижения эффективности ботулинотерапии у пациентов с ГМП при повторных инъекциях БТ-А [11].

Причины повышения эффективности ботулинотерапии при длительном ее проведении, по-видимому, связаны с изменением экспрессии рецепторов в стенке мочевого пузыря под влиянием БТ-А [38].

Возможен ли у пациентов с рефрактерным ГМП возврат к эффективной пероральной фармакотерапии после проведения ботулинотерапии?

Да, возможен. Внутрипузырные инъекции БТ-А не могут быть причиной для отказа от последующей пероральной антихолинергической терапии у пациентов с рефрактерным ГМП. Об этом свидетельствуют результаты уникального по своему дизайну исследования M.A. Elbaset и соавт. [39], изучавших эффективность и безопасность назначения М-холиноблокаторов больным рефрактерным ГМП после окончания эффекта ботулинотерапии. Под наблюдением находились 100 пациентов с идиопатическим ГМП, рефрактерным к антихолинергической терапии, которым выполняли внутрипузырные инъекции БТ-А в дозе 100 ЕД. После окончания эффекта от проведенной ботулинотерапии пациенты были разделены на две группы. В основной группе назначали М-холиноблокатор солифенацин в дозе 10 мг в сутки в течение 12 нед., а пациенты контрольной группы в эти же сроки получали плацебо. Результаты исследования показали, что у пациентов основной группы, получавших антихолинергическую терапию, отмечено существенное снижение выраженности симптомов ГМП и повышение качества жизни по сравнению с исходным уровнем и пациентами, получавшими плацебо. Клиническое улучшение сопровождалось положительной динамикой уродинамических показателей. Так, у пациентов основной группы выявлено снижение частоты и амплитуды непроизвольных сокращений детрузора, а также повышение максимальной цистометрической емкости (соответственно p < 0,0001, p = 0,03 и p = 0,007 по сравнению с показателем до лечения). Полученные результаты позволили авторам сделать вывод, что повторное назначение антихолинергической терапии пациентам с рефрактерным идиопатическим ГМП оправданно и является эффективным вариантом лечения после исчезновения эффекта ботулинотерапии.

Как можно объяснить появление эффекта от назначения М-холиноблокаторов у пациентов с рефрактерным ГМП после проведения внутрипузырной ботулинотерапии? Большинство экспертов склоняется к тому, что возможным механизмом является увеличение экспрессии М-холинорецепторов под влиянием БТ-А. Так, согласно одной из гипотез, холинорезистентность развивается при снижении экспрессии М-холинорецепторов и, наоборот, повышении экспрессии других рецепторов, главным образом пуринергических, обеспечивающих моторную и сенсорную активность мочевого пузыря [18]. В этой связи чрезвычайно важным представляется исследование S.N. Datta и соавт. [38], доказавших увеличение плотности и активности мускариновых рецепторов в уротелии и субуротелии после внутрипузырных инъекций БТ-А и одновременное уменьшение экспрессии субуротелиальных пуринергических и ваниллоидных рецепторов. При этом необходимо отметить, что на сегодняшний день все аспекты влияния БT-A на сенсибилизацию мускариновых рецепторов в стенке мочевого пузыря еще неизвестны.

Таким образом, проведение ботулинотерапии пациентам с ГМП не только не ограничивает возможность последующего использования антихолинергических препаратов, но и, по-видимому, способствует повышению восприимчивости к М-холиноблокаторам у пациентов с рефрактерным ГМП. При этом надо отметить, что исследований, посвященных одновременному или последовательному назначению антихолинергических препаратов и внутрипузырной ботулинотерапии, к настоящему времени крайне мало. В этой связи изучение синергетического или аддитивного действия М-холиноблокаторов и БТ-А при рефрактерном ГМП представляется весьма перспективной темой научных изысканий.

Внутрипузырные инъекции БТ-А могут увеличивать риск склерозирования стенки мочевого пузыря?

Нет, риск склерозирования мочевого пузыря после инъекций БТ-А не увеличивается. Об этом свидетельствуют результаты многочисленных морфологических исследований стенки мочевого пузыря до и после выполнения данной процедуры, в том числе повторных введений препарата [40–42]. Установлено, что множественные инъекции БТ-А в стенку мочевого пузыря не вызывают воспалительных, диспластических и склеротических изменений в уротелии и субуротелии [43] и не влияют на морфологическое состояние детрузора — не отмечено изменений структуры гладкомышечных клеток, ширины межклеточных пространств и типа межклеточных соединений [44].

Более того, было показано, что инъекции БТ-А приводят к прямо противоположному эффекту — снижают риск развития фиброза стенки мочевого пузыря. Так, E. Compérat и соавт. [40] установили, что у пациентов с нейрогенным ГМП после применения инъекций БТ-А отмечаются менее выраженные склеротические изменения в стенке мочевого пузыря по сравнению с нелечеными больными. M.P. Pascali и соавт. [42], изучив в общей сложности 46 биоптатов стенки мочевого пузыря 40 детей с нейрогенной детрузорной гиперактивностью в возрасте от 2 до 18 лет, отметили, что признаки фиброза были меньше после многократных внутрипузырных инъекций БТ-А.

Антифибротическое действие внутрипузырных инъекций БТ-А вероятнее всего связано с улучшением кровотока в стенке мочевого пузыря. Возможные механизмы данного эффекта — это повышение под влиянием БТ-А экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (VEGF, vascular endothelial growth factor), мембранного белка-адгезина PECAM-1 (platelet/endothelial cell adhesion molecule 1) и угнетение симпатергических нервных окончаний [45]. Кроме того, известно, что при детрузорной гиперактивности вследствие увеличения внутрипузырного давления происходит снижение перфузии стенки мочевого пузыря [46], поэтому снижение сократительной активности детрузора также способствует улучшению кровотока. Нельзя исключить также прямого антифибротического действия БТ-А в мочевом пузыре. Об этом свидетельствуют результаты исследования C. Jia и соавт. [47], которые в эксперименте выявили подавление под влиянием внутрипузырных инъекций ботулотоксина экспрессии трансформирующего фактора роста β1 (TGF-β1, transforming growth factor β1) — ключевого цитокина, способствующего фиброзу.

Таким образом, ботулинотерапия не только не приводит к фиброзу стенки мочевого пузыря, но и, наоборот, оказывает антисклеротическое действие.

Будут ли внутрипузырные инъекции БТ-А приводить к развитию цистита?

Введение БТ-А в стенку мочевого пузыря действительно увеличивает вероятность возникновения цистита, однако ненамного, и при этом риск развития инфекции мочевого пузыря практически полностью устраняется профилактическим назначением антибактериальных препаратов. В 2020 г. были опубликованы результаты метаанализа 19 рандомизированных контролируемых исследований эффективности и безопасности применения БТ-А при ГМП, в которых в общей сложности приняли участие 3499 пациентов с идиопатической и 2097 с нейрогенной формой заболевания [28]. Риск развития инфекций мочевыводящих путей после внутрипузырных инъекций БТ-А был несколько больше, чем после плацебо. Так, при введении пациентам с идиопатическим ГМП БТ-А в дозе 100 ЕД относительный риск развития цистита был выше в 2,55 раза, а при введении 200 ЕД — в 2,68 раза по сравнению с плацебо. Аналогичная тенденция отмечена и для нейрогенной гиперактивности детрузора: инфекции мочевыводящих путей регистрировали в 1,44 раза чаще при введении 200 ЕД БТ-А по сравнению с контролем диагностики. В качестве факторов риска развития цистита после инъекций БТ-А указаны женский пол и исходный объем остаточной мочи более 100 мл [48]. При этом весьма важно, что назначение антибактериальных препаратов существенно снижает риск развития инфекции мочевыводящих путей после выполнения внутрипузырных инъекций БТ-А. Так, в большом проспективном наблюдательном исследовании GRACE, проведенном в четырех европейских странах, всем пациентам перед внутрипузырными инъекциями БТ-А проводили антибиотикопрофилактику цистита, и клинически значимая инфекция мочевыводящих путей была зарегистрирована только у 0,4 % пациентов [49]. По данным J.A. Bickhaus и соавт. [50], наилучшие результаты достигаются при начале антибиотикопрофилатики за 1 сут до инъекции ботулотоксина и ее продолжения в течение четырех дней после процедуры.

Важным практическим вопросом становятся сроки проведения ботилинотерапии после уже перенесенной инфекции мочевыводящих путей. Результаты ретроспективного исследования J.A. Bickhaus и соавт. [51] показывают, что выполнение первой инъекции БТ-А женщинам с рефрактерным ГМП в течение 30 дней после перенесенного эпизода цистита не увеличивает вероятность развития рецидива после процедуры. Авторы рекомендуют не откладывать проведение ботулинотерапии из-за перенесенной ранее инфекции мочевыводящих путей.

В ряде публикаций указана значительно большая частота инфекции мочевыводящих путей после проведения ботулинотерапии — от 24,1 до 35 % [26, 27, 52–54]. Однако при анализе результатов указанных исследований выясняется, что критерием диагностики инфекции мочевыводящих путей были положительные результаты посева мочи (количество бактериурии >10⁵ КОЕ/мл) или лейкоцитурия (>5 лейкоцитов в поле зрения) вне зависимости от наличия клинических симптомов цистита, а проведение антибиотикопрофилактики не являлось обязательным условием выполнения инъекций БТ-А.

Таким образом, профилактическое назначение антибактериальных препаратов сводит к минимуму риск развития инфекции мочевыводящих путей после проведения внутрипузырных инъекций БТ-А.

Внутрипузырная ботулинотерапия сопровождается задержкой мочи, требующей периодической катетеризации

Механизм фармакологического эффекта БТ-А у пациентов с ГМП основан на нарушении нервно-мышечной передачи, приводящей к снижению сократительной активности детрузора. У пациентов с детрузорной гиперактивностью это способствует устранению непроизвольных сокращений детрузора и клинически проявляется уменьшением выраженности симптоматики ГМП. В то же время снижение силы сокращения детрузора может приводить к ухудшению опорожнения мочевого пузыря. В этой связи в клинических рекомендациях по лечению ГМП в разделе, посвященном ботулинотерапии, есть указание на наличие риска развития задержки мочи и необходимость обучения больного выполнению периодической самокатетеризациии. Во многих случаях именно страх перед невозможностью самостоятельного мочеиспускания удерживает пациентов от выбора данного метода лечения. Однако насколько этот риск развития задержки мочи велик? В уже упомянутом ранее метаанализе Q.Q. Gong и соавт. [28] риск ухудшения оттока мочи у пациентов с нейрогенным ГМП при применении БТ-А в дозе 200 ЕД по сравнению с плацебо был выше в 5,85 раза, с идиопатическим ГМП при применении 100 ЕД БТ-А — в 13,99 раза. При этом необходимость катетеризации из-за увеличения объема остаточно мочи или задержки мочи была больше только в 1,53 раза у пациентов с нейрогенным ГМП при введении 200 ЕД БТ-А и в 2,31 раза — с идиопатическим ГМП при введении 100 ЕД БТ-А. Однако если перейти к абсолютным значениям по результатам клинических исследований, то оказывается, что риск развития задержки мочи невысок. В мультицентровом рандомизированном контролируемом исследовании, в котором принимали участие мужчины и женщины с рефрактерным ГМП, периодическая катетеризация потребовалась только 4 % пациентов после первой внутрипузырной инъекции БТ-А в дозе 100 ЕД [36]. Авторы отметили, что у пациентов, которым не потребовалась самокатеризация после первой инъекции БТ-А, риск задержки мочи и необходимости катетеризации при последующих инъекциях был еще меньше — менее 2 %. В других клинических исследованиях частота задержки мочи после внутрипузырных инъекций БТ-А, потребовавшей периодической катетеризации, была сходной — 5,4 % [27], 6,9 % [26].

В то же время в ряде других исследований частота периодической катетризации была значительно ниже. В исследовании D.N. Patel и соавт. [55] 99 женщинам с идиопатическим ГМП выполнили 187 внутрипузырных инъекций БТ-А в дозе 100 ЕД. Периодическая катетеризация понадобилась только после трех инъекций (1,6 %): в двух случаях развилась острая задержка мочи и в двух — увеличилось количество остаточной мочи до 350 мл. У всех пациентов восстановление мочеиспускания произошло не позже 8 нед. после инъекции. R. Hamid и соавт. [49], анализируя результаты мультицентрового исследования GRACE по использованию ботулинотерапии в реальной клинической практике у 505 пациентов с ГМП, указали на необходимость периодической катетеризации только у 5 (1 %) из них.

Различие в частоте необходимости выполнения периодической катетеризации в некоторых исследованиях связано с разными показаниями для ее начала. Так, в исследованиях V.W. Nitti и соавт. [27], C. Chapple и соавт. [26], V.W. Nitti и соавт. [36] периодическую катетеризацию проводили при увеличении объема остаточной мочи до 200 мл и более, даже при сохранении самостоятельного мочеиспускания. В то же время D.N. Patel и соавт. [55] и R. Hamid и соавт. [49] рекомендовали периодическую катетеризацию только в случаях невозможности самостоятельного мочеиспускания или значительного увеличения объема остаточной мочи более 350–400 мл.

В настоящее время отсутствует консенсус относительного того, при каком объеме остаточной мочи необходимо начинать периодическую катетеризацию у пациента с самостоятельным мочеиспусканием. Общепризнано, что объем остаточной мочи более 400 мл оказывает неблагоприятное влияние на верхние мочевые пути, поэтому в мочевом пузыре не должно оказываться мочи больше этой величины. V.W. Nitti и соавт. [27], C. Chapple [26], V.W. Nitti и соавт. [36] в качестве показания к началу периодической катетеризации брали 200 мл и более остаточной мочи, T.A. Marcelissen и соавт. [56] — даже 150 мл. В то же время другие исследователи использовали значительно менее строгие критерии для начала периодической катетеризации [49, 55].

Более единодушно медицинское сообщество в оценке факторов риска задержки мочи после ботулинотерапии. Основным фактором признается нарушение оттока мочи из мочевого пузыря с увеличением объема остаточной мочи до выполнения процедуры, что часто наблюдается у мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, женщин с пролапсом тазовых органов и у пациентов старшего возраста [57, 58]. Отмечается также полное согласие относительно того, что связанный с введением БТ-А риск задержки мочи полностью исчезает через 2 нед. после процедуры [58].

Таким образом, накопленный на сегодняшний день опыт показывает, что внутрипузырные инъекции БТ-А являются высокоэффективным и хорошо переносимым методом лечения пациентов с рефрактерным ГМП. Ботулинотерапия включена в отечественные и зарубежные клинические рекомендации в качестве 3-й линии лечения при идиопатическом и нейрогенном ГМП. Показанием к ее проведению становится неэффективность и/или неудовлетворительная переносимость пероральной фармакотерапии.

В настоящее время единственный ботулотоксин, указанный в клинических рекомендациях, — это онаботулинумтоксин A, известный под торговым наименованием Ботокс®. Данный препарат является первым в мире зарегистрированным ботулотоксином для применения в лечебных целях (1989). Для лечения пациентов с идиопатическим ГМП рекомендована доза Ботокса® 100 ЕД, с нейрогенным ГМП — 200 ЕД. Отдельно подчеркивается, что другие дозы онаботулинумтоксина А и другие препараты БТ-А (абоботулинумтоксин A и инкоботулинумтоксин A) не рекомендованы для использования в урологии, а дозировки онаботулинумтоксина А (Ботокса®) не должны переноситься на другие бренды ботулинического токсина [11]. Клинический эффект БТ-А является дозозависимым, продолжается несколько месяцев, после чего требуются повторные инъекции препарата. При этом их рекомендуются выполнять не ранее, чем через 3 мес. после предыдущей инъекции [10]. При назначении ботулинотерапии пациентам с ГМП необходимо учитывать возможное развитие побочных эффектов, самые частые из которых — инфекции мочевыводящих путей и ухудшение оттока мочи из мочевого пузыря. Несмотря на то что риск их развития относительно невысок, рекомендуется проводить антибактериальную профилактику инфекционных осложнений и обучать пациентов выполнению самокатетеризации.

Таким образом, ботулинотерапия является эффективным, малоинвазивным и хорошо переносимым методом лечения пациентов с рефрактерным ГМП. При выполнении внутрипузырных инъекций БТ-А на протяжении длительного времени их эффективность не снижается, а переносимость не ухудшается. Представляется целесообразным более широкое применение данной методики лечения в практической медицине.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Об авторах

Игорь Валентинович Кузьмин

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Email: kuzminigor@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7724-7832
SPIN-код: 2684-4070
Scopus Author ID: 56878681300
https://www.1spbgmu.ru/ru/obrazovanie/kafedry/106-glavnaya/3828-igor-valentinovich-kuzmin

д-р мед. наук, профессор кафедры урологии

Россия, 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д.6-8

Маргарита Николаевна Слесаревская

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Email: mns-1971@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4911-6018
SPIN-код: 9602-7775
Scopus Author ID: 57196117211
https://www.1spbgmu.ru/ru/universitet/strustura/kafedry/106-glavnaya/3905-slesarevskaya-margarita-nikolaevna

Канд. мед. наук, старший научный сотрудник НИЦ урологии НИИ хирургии и неотложной медицины

Россия, 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8

Рефат Эльдарович Амдий

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Email: r.e.amdiy@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1305-5791
SPIN-код: 2399-7041
Scopus Author ID: 6506347944

Д-р мед. наук, профессор кафедры урологии

Россия, 197022, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д.6-8

Татьяна Владимировна Улитко

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Email: ulitko-ta@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3521-8048

старший лаборант кафедры клинической анатомии и оперативной хирургии им. проф. М.Г. Привеса

Россия, 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8

Сальман Хасунович Аль-Шукри

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Автор, ответственный за переписку.
Email: alshukri@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4857-0542
SPIN-код: 2041-8837
Scopus Author ID: 6506423220

Д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой урологии

Россия, 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8

Список литературы

Дополнительные файлы