Современные возможности органосохраняющего лечения больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря

Обложка


Цитировать

Полный текст

Аннотация

В статье представлен обзор современных направлений органосохраняющего лечения больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря. Приведен исторический экскурс лечебной тактики при данном злокачественном заболевании. Продемонстрированы актуальные тенденции применения хирургических технологий, лучевой терапии, химио- и иммунопрепаратов, а также молекулярно-генетической диагностики у пациентов с инвазивными карциномами мочевого пузыря. Недостаток рандомизированных исследований не позволяет широко внедрить органосохраняющие методики в практику, но дает возможность использовать ее у тщательно отобранных групп пациентов.

Полный текст

По данным мировой литературы, у 30 % больных раком мочевого пузыря (РМП) опухоль впервые выявляют в стадии инвазивного роста и еще в 30 % случаев немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря опухоль прогрессирует в стенку мочевого пузыря, несмотря на адекватное лечение. При лечении больных мышечно-инвазивным РМП стандартно выполняют радикальную цистэктомию (РЦ) с удалением мочевого пузыря, регионарных лимфатических узлов и окружающих структур (матка или предстательная железа) с деривацией мочи [1]. Ближайшие и отдаленные результаты этого вмешательства связаны с высокой (30–61 %) частотой осложнений, а деривация мочи оказывает выраженное влияние на функцию мочевых путей, органов желудочно-кишечного тракта, половую функцию и снижает качество жизни пациента [2]. Больные после РЦ нуждаются в особом уходе медицинского персонала с высокой профессиональной подготовкой, что возможно в крупных специализированных центрах [3]. Цель данного исследования заключалась в проведении метаанализа данных о возможности сохранения мочевого пузыря, профиле токсичности и контроле состояния опухоли при использовании органосохраняющих технологий у больных неметастатическим мышечно-инвазивным РМП.

В 80–90-х гг. XX столетия многие исследователи признавали, что органосохраняющее лечение больных мышечно-инвазивным РМП, включающее трансуретральную резекцию мочевого пузыря (ТУРМП), химиотерапию (ХТ) и/или лучевую терапию (ЛТ), приводит к однозначно худшим результатам с точки зрения локального контроля опухоли и долгосрочной общей и беспрогрессивной выживаемости [4]. Изменилось ли мнение ученых по этому вопросу в наше время?

В 2010 г. начато исследование SPARE («Выборочное сохранение мочевого пузыря против радикального удаления»), в котором предполагалось сравнение результатов РЦ с методиками сохранения мочевого пузыря, но оно было приостановлено в связи с неудовлетворительным набором пациентов [5]. За последние два десятилетия проведено несколько проспективных исследований с целью анализа показателей общей выживаемости в ходе так называемой тримодальной терапии — комбинации ТУРМП и химиолучевой терапии (ХЛТ) и РЦ или неоадъювантной химиотерапии с последующей спасительной цистэктомией [6, 7]. Результаты исследований легли в основу документов, опубликованных в 2014 г. Группой онкологической радиационной терапии (RTOG), что стало важным вкладом в развитие методов сохранения мочевого пузыря как альтернативы РЦ [8]. С современных позиций, консервативный подход оправдан для двух групп пациентов: при расположении опухоли в пределах стенки мочевого пузыря (и при желании больного избежать агрессивной операции) и у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями [9].

Сохранение мочевого пузыря для отдельных групп пациентов по сей день рассматривается в качестве альтернативы руководящим принципам ведущих научных сообществ (National Comprehensive Cancer Network (NCCN) и European Association of Urology (EAU)) [10, 11]. Цель органосохраняющего лечения больных мышечно-инвазивным РМП — сохранение высокого качества жизни, снижение угрозы потенциальной прогрессии опухоли или смертности после РЦ без ущерба для онкологического результата [12].

Мультимодальный подход при органосохраняющем лечении

Современные варианты сохранения мочевого пузыря известны под названием «бимодальная» (БМТ) и «тримодальная» терапия (ТМТ) [13]. Цель проведения БМТ (ТУРМП + ЛТ) — достижение локального контроля над опухолью, а при комбинации с курсом ХТ (при ТМТ) достигается потенцирование радиочувствительности рака [13].

В ходе органосохраняющего лечения врач пытается воспроизвести результаты общей выживаемости больных мышечно-инвазивным РМП, сравнимой с последствиями РЦ, избегая осложнений и снижения качества жизни, характерного для радикальной операции. Однако до сих пор не опубликованы рандомизированные исследования с проспективным сравнением результатов РЦ и ТМТ. Показатели эффективности БМТ значительно уступают результатам после полного цикла ТМТ [9]. Причиной отказа в проведении ХТ служат сопутствующие заболевания, однако потребность в комплексном подходе к пациентам пожилого возраста привлекает все больше внимания во всем мире.

Недостатки ТМТ включают частое выявление мышечно-инвазивного рецидива РМП в сохраненном мочевом пузыре (чаще в зоне первоначального расположения раковой опухоли), отсутствие лечебного вмешательства на регионарных лимфатических узлах, рост числа смертельных исходов у больных мышечно-инвазивным РМП после спасительной РЦ при прогрессировании опухоли или ее рецидиве после высокой дозы облучения органов малого таза [14].

После опроса урологов Канады M. Walker et al. сообщили о сопоставимой пятилетней общей выживаемости больных после РЦ (51 %) и пациентов, которым проводили ТМТ (50 %) [15]. Выбор в пользу органосохраняющего лечения включал такие факторы, как «убеждения о последствиях» у пациентов (OR = 8,1, 95 % CI 1,5–44,9), их «социальное и профессиональное значение» (OR = 11,2, 95 % CI 2,3–53,6) и «поведенческие особенности и ресурсы» (OR = 5,9, 95 % CI 1,5–23,3). Сравнительные исследования результатов РЦ и органосохраняющего лечения продолжаются.

Возможности сохранения мочевого пузыря у больных пожилого возраста

При ретроспективном анализе распространенности РМП у жителей Дании (2016) установлено, что заболеваемость мышечно-инвазивным РМП в 7–10 раз выше у пациентов старше 70 лет в сравнении с более молодыми людьми. Показатели смертности с течением времени снижались у пациентов всех возрастных групп, кроме 90-летних больных [16]. С учетом мировых данных внимание к сопутствующим заболеваниям и ментальному статусу больных мышечно-инвазивным РМП пожилого и старческого возраста имеет большое значение.

S. Poletajew et al. рекомендуют органосохраняющее лечение больным мышечно-инвазивным РМП при наличии следующих факторов: старческий возраст (в среднем — 78 лет), высокий индекс массы тела (свыше 25,7 кг/м2), низкий показатель гемоглобина (ниже 11,6 г/л), курение (72,1 %), интервал между первым проявлением болезни и установлением диагноза РМП свыше 60 дней [17]. В результате исследования эффективности органосохраняющего лечения у пациентов пожилого возраста (≥ 75 лет), проведенного R.H. Clayman et al., было установлено, что пяти- (60 %) и десятилетние (56 %) показатели раковоспецифической выживаемости такие же, как после РЦ [18].

С учетом общемировой тенденции старения населения ожидается возрастание численности пациентов с мышечно-инвазивным РМП, а значит, контингента пациентов с выраженной сопутствующей патологией и онкологическим диагнозом. В 2016 г. A. Erlich и A.R. Zlotta предложили алгоритм выбора лечения возрастных больных мышечно-инвазивным РМП (табл. 1) [19].

 

Таблица 1. Алгоритм органосохраняющего лечения пациентов пожилого возраста с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря [19]

Table 1. Algorithm of organ-preserving treatment of elderly patients with muscle-invasive bladder cancer

Характеристика пациентов

Потенциальные варианты лечения

Операбельные, цисплатин-чувствительные

1. Неоадъювантная химиотерапия с цисплатином и последующей радикальной цистэктомией

2. Тримодальная терапия

Операбельные, цисплатин-нечувствительные

1. Радикальная цистэктомия

2. Лучевая терапия в комбинации с химиотерапией (не цисплатин)

Неоперабельные, цисплатин-чувствительные

Лучевая терапия в комбинации с химиотерапией цисплатином

Неоперабельные, цисплатин-нечувствительные

1. Лучевая терапия в комбинации с химиотерапией (5-флюороурацил + митомицин, гемцитабин и др.)

2. Лучевая терапия (монотерапия)

 

S.J. Byun et al. ретроспективно изучили результаты органосохраняющего лечения 50 пациентов с мышечно-инвазивным РМП (средний возраст — 71,5 года): пятилетняя общая выживаемость и раковоспецифическая выживаемость составили 37,2 и 30,2 % соответственно [20]. При многофакторном анализе индекс G оказался статистически значимым показателем прогноза, что позволило представить графическую зависимость (рис. 1).

 

Рис. 1. Общая выживаемость больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря с учетом степени злокачественности опухоли [20]

Fig. 1. Overall survival of patients with muscular-invasive bladder cancer considering tumor grade

 

Для принятия решения о предстоящем лечении, помимо возраста больного, необходим учет его работоспособности, производительности, качества жизни, социальных показателей и собственных предпочтений [21].

Хирургические технологии в программе органосохраняющего лечения

Во время выполнения ТУРМП, составной части ТМТ, стараются добиться максимальной резекции опухоли, поскольку оставление резидуальной ткани обычно сопровождается низким показателем раковоспецифической выживаемости [22]. Монотерапия ТУРМП продемонстрировала невысокую эффективность в нескольких исследованиях из-за высокой частоты развития локальных рецидивов в ближайшие (до полугода) сроки после операции [23, 24]. Следовательно, у пациентов с мышечно-инвазивным РМП следует предпочесть более агрессивное лечение с мультимодальным подходом.

Для улучшения качества визуализации и снижения побочных эффектов терапии М.М. Garcia et al. (2014) предложили выполнять трансуретральную разметку границ опухоли с помощью специальных маркеров с микрозубчиками в подслизистом слое органа, в 5–7 мм от края резекции, что улучшает переносимость ЛТ [25]. При выполнении РЦ у больных этой группы ни интраоперационных (кровотечение, сопутствующая травма), ни послеоперационных осложнений (формирование камней, инфицирование мочевыводящих путей, гематурия после ТУРМП) отмечено не было.

Японские авторы возвращаются к вопросу о возможности секторальной резекции мочевого пузыря с лимфодиссекцией («частичная цистэктомия») с последующей индукционной ЛТ в более низкой СОД (40 Гр), называя подобный подход у больных местнораспространенным РМП «рациональной стратегией для локорегионарного контроля и снижения дозы облучения» [14, 26].

Хирургическое лечение больных с распространением опухоли на соседние органы (Т 4) характеризуется невысокой (10–12 %) пятилетней общей выживаемостью [27]. Для таких пациентов наиболее предпочтителен мультимодальный подход или внутриартериальная химиотерапия.

Лучевая терапия в программе мультимодального лечения больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря

Стандартный протокол ЛТ включает создание внешнего пучка излучения на мочевой пузырь, ограниченного тазовыми лимфатическими узлами (СОД = 40 Гр), с повышением лучевой нагрузки на мочевой пузырь до СОД = 54 Гр и доведением СОД до 64–65 Гр [28].

Внедрена новая методика планирования зоны облучения, получившая название «конусной лучевой компьютерной томографии», в основе которой лежит 3D-визуализация, позволяющая уменьшить искажения визуализации, связанные с дыханием [29]. S. Hafeez et al. сообщают, что при помощи предлучевого планирования конусной лучевой компьютерной томографии существует возможность подведения к опухоли СОД = 70 Гр с оптимальным уровнем воздействия и минимальным побочным эффектом (2 из 19 лучевых циститов через 5,3 месяца после ЛТ) [30]. Современная ЛТ получила название «адаптивной» благодаря возможности точного учета анатомических особенностей пациента, в том числе возможности центровать дозу, подводимую к органу, с максимальной точностью до 75 %, что гораздо эффективнее наведения с использованием компьютерной томографии (49 %), и уменьшать дозу облучения здоровых тканей, прежде всего кишечника и стенки мочевого пузыря [31].

В 2008–2014 гг. проведены исследования у больных мышечно-инвазивным РМП, позволившие улучшить ряд показателей после органосохраняющего лечения. Целью исследований было достижение максимальной эффективности лечения путем эскалации общей дозы ЛТ, использования нетрадиционных схем фракционирования, сокращения общего времени терапии, а также сочетания дистанционного излучения с интерстициальной брахитерапией и новыми методами ЛТ, радиосенсибилизаторами и гипертермией [32, 33].

Новое лечебное направление в радиологии — радиотерапия с модулированной интенсивностью, позволяетдостигать высоких результатов у пожилых (старше 75 лет) больных мышечно-инвазивным РМП. L.J. Lutkenhaus et al. сообщили о полном опухолевом ответе у 87 % пожилых больных мышечно-инвазивным РМП (трехлетняя общая выживаемость — 44 %, признаков продолженного роста не обнаружено у 73 % больных за 36 месяцев наблюдения) при невысокой токсичности (недержание мочи и стула G ≥ 2 у 14 и 5 % пациентов соответственно) [31].

Современная химиотерапия в комплексном лечении больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря

Поиск оптимального соотношения варианта введения и дозы химиопрепаратов, дающего возможность снизить проявления побочных эффектов и сохранить высокий опухолевый ответ, составляет одну из актуальных проблем онкоурологии [34, 35].

Местнораспространенный и диссеминированный РМП хорошо поддается воздействию системной ХТ на основе цисплатина [35]. Что касается сроков начала проведения ХТ при органосохраняющем лечении, до сих пор не получено окончательных данных, подтверждающих преимущество использования неоадъювантной или адъювантной химиотерапии. Полный лекарственный патоморфоз после неоадъювантной химиотерапии в 28 % случаев мышечно-инвазивного РМП отметили V.K. Pokuri и et al.: эффект зависел от морфологического типа строения опухоли. Так, у пациентов с переходноклеточной карциномой патоморфоз отмечался после трех курсов неоадъювантной химиотерапии [36].

Опухолевый ответ на ХТ на основе цисплатина наблюдается у 50–60 % пациентов с прогрессирующим мышечно-инвазивным РМП, но в ряде случаев отмечается химиорезистентность. Цитотоксический эффект платины опосредован необратимым повреждением ДНК, но экспрессия репарации ДНК белков (комплементарный фактор перекрестной репарации 1 (ERCC 1) и ген восприимчивости 1 (BRCA1)) не связана с ответом на препараты платины [37].

Альтернативные подходы для прогнозирования чувствительности к платине с участием экспрессии нескольких генов в настоящее время изучаются. Так, в 2016 г. Е.А. Guancial et al. измеряли концентрацию платины в опухолевой ткани с использованием беспламенной атомно-абсорбционной спектрофотометрии (FAAS) и сравнивали с показателями в нормальном уротелии мочевого пузыря после применения комбинации неоадъювантной химиотерапии и РЦ [38].

Для установления причин химиорезистентности РМП исследовали цисплатин-резистентные клеточные линии РМП: были определены гены, вызывающие дерегуляцию РНК-последовательностей (секвенирование РНК) и метилирование ДНК [39, 40]. P. Sidaway проанализировал метилирование ДНК in vitro в опухолях 18 пациентов, получавших цисплатин. Было установлено, что промотор метилирования HOXA9 может служить потенциальным прогностическим биомаркером мышечно-инвазивного РМП, а децитабин сенсибилизирует резистентные опухоли у пациентов, получающих ХТ на основе цисплатина [41]. Полученные результаты, вероятно, послужат началом для изучения тканевых факторов, определяющих персонализированный подход у больных мышечно-инвазивным РМП при использовании ХЛТ.

При нечувствительности к платине, а также у ослабленных пациентов с мышечно-инвазивным РМП используют и другие химиопрепараты, например из класса таксанов [35]. Еженедельные инъекции паклитаксела (80 мг/м2) удовлетворительно переносятся больными, наиболее выраженными проявлениями токсичности (Grade3–4) оказываются анемия, слабость (10 %) и боль (38 %), что чаще связано с костными метастазами РМП и требует проведения локальной ЛТ и пероральных болеутоляющих у взрослых и у пациентов детского возраста [42, 43].

Гемцитабин, антиметаболит пиримидина, демонстрирует выраженный эффект при системном использовании и низкую токсичность по сравнению с другими агентами. Дополнение курса ХТ вторым препаратом позволяет увеличить общую выживаемость больных мышечно-инвазивным РМП (p < 0,05), а выбор ХТ в пользу винфлунина или гемцитабина оказывает влияние на общий лечебный эффект [44].

Особо следует выделить подход, включающий внутриартериальную химиотерапию: с помощью регионарной полихимиотерапии удается добиться ремиссии у больных диссеминированным РМП, у которых агрессивное хирургическое лечение сопряжено с высоким риском осложнений. В исследованиях 80-х гг. прошлого столетия показано, что при сравнении с традиционным внутривенным введением препаратов возможен эффективный пассаж во внутреннюю подвздошную артерию малых доз цисплатина (50–70 мг/м²) [45].

В 2015 г. в Японии продемонстрированы результаты баллонной окклюзии внутренней подвздошной артерии: 329 больным РМП в стадиях pTis,1–4N 0–1М0 проведена внутриартериальная химиотерапия по схеме GР в комбинации с гемодиализом и ЛТ. Достигнута чрезвычайно высокая концентрация препаратов в опухолевых тканях без значимых системных побочных эффектов [46]. Полный клинический ответ отмечен у 83,6 % пациентов, в том числе у 93,6 % больных мышечно-инвазивным РМП.

Y. Miyata et al. проводили лечение больных мышечно-инвазивным РМП (n = 163) в трех разных вариантах: системная полихимиотерапия (группа А), внутриартериальная химиотерапия (группа В) и внутриартериальная химиотерапия в комбинации с ЛТ (группа С). Наибольший эффект достигнут в группе С (полный ответ — 43 %), пятилетняя общая выживаемость больных составила 50,3 % [47]. В группе B 16 пациентам с мышечно-инвазивным РМП в среднем в возрасте 83 лет (75–91 год) проведена внутриартериальная химиотерапия, двух- и пятилетние показатели общей выживаемости составили 80 и 66,7 % соответственно [48]. Результаты свидетельствуют о широких возможностях органосохраняющего лечения у пациентов достаточно широкой возрастной группы.

Применение методики катетеризации внутренней подвздошной артерии посредством установки чрескожных артериальных портов позволяет проводить ХТ с любыми промежутками по времени и широко варьировать дозу химиопрепаратов [49].

Иммунотерапия в программе органосохраняющего лечения

В последние годы значительно возрос интерес к иммунотерапии рака мочевого пузыря, в том числе резистентного к ХТ первой линии. Результаты клинических исследований указывают на высокую эффективность и большой потенциал такой группы лекарственных препаратов, как ингибиторы PD-1/PD-L1 [50]. О потенциале органосохраняющего лечения больных мышечно-инвазивным РМП, основанного на точечном геномном воздействии в сочетании с ЛТ, сообщили китайские исследователи в 2004 г. [51]. Созданы два рекомбинантных аденовируса, контролируемых промотором уроплакина II и уротелийспецифического мембранного протеина (UPII): Ad-hUPII-GFP, с зеленым флуоресцентным белком (GFP), и Ad-hUPII-ФНО, с фактором некроза опухоли альфа (TNF-альфа), который определен с помощью ELISA. Продемонстрирован высокий эффект in vitro TNF-альфа, полученного путем инфицирования клеток РМП [52]. Сделан вывод о пользе внутрипузырного введения Ad-hUPII-ФНО в связи с высокой активностью ингибирования роста раковой опухоли в модели РМП человека. Результаты исследования могут быть положены в основу разработки нового терапевтического подхода у больных РМП с учетом информации о молекулярной регуляции роста уротелия, дифференциации его клеток и развитии неопластического процесса. Целесообразна оценка молекулярного профиля опухоли в сочетании с методами лучевой визуализации, что может играть важную роль в выборе оптимального лечения для сохранения мочевого пузыря.

За последние годы в медицинской литературе появился ряд сообщений об успешном использовании ЛТ и тканеспецифического онколитического аденовируса (Ad-PSCAE-UPII-E 1A) при РМП: успешно построена и опробована in vitro модель аденовируса Е1А под контролем антигена простаты UPII и промотора стволовых клеток (PSCAE) [52]. Онколитический аденовирус в сочетании с ЛТ характеризуется повышенной противоопухолевой активностью по сравнению с монотерапией ЛТ: отмечен максимальный противоопухолевый эффект инъекции аденовируса в течение 24 ч после облучения, что может стать потенциальной стратегией для терапии больных мышечно-инвазивным РМП в будущем.

Глубокое знание основ патогенеза РМП позволит шире использовать возможности экспрессии генов, что даст новые прогностические инструменты для разработки целенаправленных методов лечения, в то время как ХТ будет играть менее важную роль.

Стратегия наблюдения больных после завершения курса лечения

После полного завершения ТМТ проводят эндоскопическую оценку эффекта терапии с систематической повторной биопсией уротелия. При выраженной резистентности и прогрессировании опухоли предлагается выполнение спасительной РЦ.

Результаты исследований прошлых лет показали, что у пациентов с мышечно-инвазивным РМП, перенесших БМТ, показатели пятилетней общей выживаемости и раковоспецифической выживаемости составили 20–40 и 31–56,8 % соответственно [53]. В дальнейшем эти показатели удалось существенно улучшить — до 36–74 и 50–82 % соответственно [54]. Наибольший эффект органосохраняющего лечения отмечен у больных с небольшим объемом раковой опухоли в стадии Т 2 без сопутствующего гидронефроза или Cais [55].

В исследовании М.А. Gerardi et al. в ходе проведения ТМТ (n = 25) ни в одном случае не наблюдалась тяжелая токсичность со стороны мочевыводящих путей или органов желудочно-кишечного тракта. Полный ответ и стабилизация заболевания констатированы у 11 (92 %) и 1 (8 %) пациента соответственно, общая пятилетняя выживаемость составила 77 %. Авторы сформулировали алгоритм органосохраняющего лечения как вариант терапии у больных мышечно-инвазивным РМП, отказывающихся от радикального хирургического лечения [56] (рис. 2).

 

Рис. 2. Общая выживаемость больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря после органосохраняющего лечения [33]

Fig. 2. Overall survival of patients with muscle-invasive bladder cancer after conservative treatment

 

J. Nowak-Sadzikowska et al. провели полноценное исследование результатов органосохраняющего лечения у больных мышечно-инвазивным РМП, что дало возможность сформулировать выводы на основе наблюдения 73 пациентов в стадии pT2–4aN 0M0 [33]. За 67 месяцев наблюдения скончались 33 (45 %) пациента (в том числе 28 от прогрессирования РМП). Трех- и пятилетняя общая и раковоспецифическая выживаемость составила 65 и 52 %, 70 и 59 % соответственно. Пятилетние показатели общей выживаемости в группе ТМТ — 59 %, в группе БМТ — 41 % (р = 0,0520) (рис. 2).

Авторы сделали вывод о том, что в группе работоспособных пациентов с мышечно-инвазивным РМП (тяжелые сопутствующие заболевания с высоким риском радикального хирургического вмешательства) только у 6–19 % пациентов можно соблюсти все критерии комбинированного подхода [33].

В Канадском междисциплинарном центре по лечению РМП (MDBCC) 4,5 года наблюдали 112 пациентов с мышечно-инвазивным РМП (56 получали РЦ и 56 — ТМТ), в среднем в возрасте 68 лет. Около трети пациентов (29,5 %) имели стадию РМП cT3/cT4 [57]. Число случаев летальных исходов в группах РЦ и ТМТ составило 20 (35,7 %) и 22 (39,3 %) соответственно (по 13 случаев в результате прогрессии РМП), а пятилетняя раковоспецифическая выживаемость — 73,2 и 76,6 % соответственно (p = 0,49). Сделан вывод, что ТМТ позволяет достичь результатов выживаемости, сравнимых с таковыми для отобранных пациентов после РЦ.

Обсуждение и заключение

В отсутствие рандомизированных исследований трудно сравнивать возможность сохранения мочевого пузыря со стандартной РЦ из-за широкой гетерогенности отбора пациентов. В систематическом обзоре клинических ретроспективных и проспективных исследований, включавших 13 396 пациентов (2015), средняя пятилетняя общая выживаемость в группе ТМТ составила 57 %, тогда как в группах, получавших РЦ или РЦ и адъювантную химиотерапию, — 52 % (р = 0,04) и 53 % (р = 0,38) соответственно [7]. В результате вполне закономерен вопрос: можно ли продолжать игнорировать доказательства возможности органосохраняющего лечения пациентов с мышечно-инвазивным РМП [58]?

Итак, идеальный кандидат для сохранения мочевого пузыря — здоровый пациент с небольшой унифокальной опухолью (менее 5 см), без резидуальных изменений после ТУРМП, с отсутствием обструкции мочеточника или гидронефроза, без карциномы in situ(диагностированной с помощью биопсии подозрительных участков), в отсутствие признаков поражения тазовых лимфатических узлов [59]. До 15 % пациентов с мышечно-инвазивным РМП могут стать кандидатами для сохранения мочевого пузыря, а ТУРМП с сопутствующей ХЛТ можно рассматривать как оптимальный лечебный подход с позиции переносимости и эффективности [59].

Основными вариантами токсичности при ХЛТ остаются проблемы кроветворных, желудочно-кишечных органов и мочевыводящих путей. В ряде случаев при ХТ на основе цисплатина отмечается невропатия.

Пятилетняя общая выживаемость больных, перенесших спасительную РЦ, не превышает 25–30 % [60]. Тем не менее признано возможным сохранение мочевого пузыря у отдельной, тщательно отобранной группы больных мышечно-инвазивным РМП, в частности, у престарелых пациентов и больных с выраженными сопутствующими заболеваниями, что позволяет сохранить качество жизни и самостоятельное мочеиспускание. Это является крайне важным моментом для данной гериатрической популяции.

Продолжаются исследования, касающиеся качества выполнения хирургического вмешательства, модификации дозы химиопрепаратов и лучевой энергии, а также экспрессии генома раковой клетки. Представляются перспективными рандомизированные исследования с целью сравнения результатов ТМТ и РЦ, что необходимо для выбора оптимального индивидуального метода лечения.

×

Об авторах

Владимир Юрьевич Старцев

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: doc.urolog@gmail.com

д-р мед. наук, профессор кафедры онкологии, детской онкологии и лучевой терапии

Россия, Санкт-Петербург

Иван Николаевич Дыленок

ГБУЗ РК «Крымский республиканский онкологический клинический диспансер им. В.М. Ефетова»

Email: ivan_dylenok@mail.ru

заведующий отделением урологии

Россия, Симферополь

Тимур Рефатович Джемилев

ГБУЗ РК «Крымский республиканский онкологический клинический диспансер им. В.М. Ефетова»

Email: rumit_68@mail.ru

Urologist, Urological Department

Россия, Симферополь

Список литературы

  1. Gschwend JE, Fair WR, Vieweg J. Radical cystectomy for invasive bladder cancer: contemporary results and remaining controversies. Eur Urol. 2000;38(2):121-130. https://doi.org/10.1159/000020268.
  2. Khalil el SA. Long term complications following ileal conduit urinary diversion after radical cystectomy. J Egypt Natl Canc Inst. 2010;22(1):13-18.
  3. El-Taji OM, Khattak AQ, Hussain SA. Bladder reconstruction: The past, present and future. Oncol Lett. 2015;10(1):3-10. https://doi.org/10.3892/ol.2015.3161.
  4. Sauer R, Birkenhake S, Kühn R, et al. Efficacy of radiochemotherapy with platin derivatives compared to radiotherapy alone in organ-sparing treatment of bladder cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998;40(1):121-127. https://doi.org/10.1016/s0360-3016(97)00579-8.
  5. Huddart RA, Hall E, Lewis R, et al. Life and death of spare (selective bladder preservation against radical excision): reflections on why the spare trial closed. BJU Int. 2010;106(6):753-755. https://doi.org/10.1111/j.1464-410X.2010.09537.x.
  6. Shipley W, Zietman A, Kaufman D, et al. Selective bladder preservation by trimodality therapy for patients with muscularis propria-invasive bladder cancer and who are cystectomy candidates? The Massachusetts General Hospital and Radiation Therapy Oncology Group experiences. Semin Radiat Oncol. 2005;15(1):36-41. https://doi.org/10.1016/j.semradonc.2004.07.008.
  7. Arcangeli G, Strigari L, Arcangeli S. Radical cystectomy versus organ-sparing trimodality treatment in muscle-invasive bladder cancer: A systematic review of clinical trials. Crit Rev Oncol Hematol. 2015;95(3):387-396. https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2015.04.006.
  8. Mak RH, Hunt D, Shipley WU, et al. Long-term outcomes in patients with muscle-invasive bladder cancer after selective bladder-preserving combined-modality therapy: a pooled analysis of Radiation Therapy Oncology Group protocols 8802, 8903, 9506, 9706, 9906, and 0233. J Clin Oncol. 2014;32(34):3801-3809. https://doi.org/10.1200/JCO.2014.57.5548.
  9. El-Taji OM, Alam S, Hussain SA. Bladder Sparing Approaches for Muscle-Invasive Bladder Cancers. Curr Treat Options Oncol. 2016;17(3):15. https://doi.org/10.1007/s11864-016-0390-8.
  10. nccn.org [Internet]. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology [cited 1 Apr 2019]. Available from: www.nccn.org/professionals/physicians_gls.
  11. Witjes JA, Comperat E, Cowan NC, et al. EAU guidelines on muscle-invasive and metastatic bladder cancer: summary of the 2013 guidelines. Eur Urol. 2014;65(4):778-792. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2013.11.046.
  12. Jenkins BJ, Caulfield MJ, Fowler CG, et al. Reappraisal of the role of radical radiotherapy and salvage cystectomy in the treatment of invasive (T2/T3) bladder cancer. Br J Urol. 1988;62(4):343-346. https://doi.org/10.1111/j.1464-410X.1988.tb04362.x
  13. Skinner EC. Treatment of muscle-invasive bladder cancer in older patients. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2016;35: e228-233. https://doi.org/10.14694/EDBK_158974.
  14. Koga F, Kihara K. Selective bladder preservation with curative intent for muscle-invasive bladder cancer: a contemporary review. Int J Urol. 2012;19(5):388-401. https://doi.org/10.1111/j.1442-2042.2012.02974.x.
  15. Walker M, French SD, Doiron RC, et al. Bladder-sparing radiotherapy for muscle-invasive bladder cancer: A survey of providers to determine barriers and enablers. Radiother Oncol. 2017;125(2):351-356. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2017.08.036.
  16. Jensen TK, Jensen NV, Jorgensen SM, et al. Trends in cancer of the urinary bladder and urinary tract in elderly in Denmark, 2008-2012. Acta Oncol. 2016;55 Suppl 1:85-90. https://doi.org/10.3109/0284186X.2015.1115122.
  17. Poletajew S, Biernacki R, Buraczynski P, et al. Patterns of care in patients with muscle-invasive bladder cancer – a retrospective cohort study. Contemp Oncol (Pozn). 2016;20(4):341-343. https://doi.org/10.5114/wo.2016.61857.
  18. Clayman RH, Shipley WU, Galland-Girodet S, et al. Outcomes of selective bladder preservation in the elderly treated with conservative surgery and chemoradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013;87(2):S83. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2013.06.216.
  19. Erlich A, Zlotta AR. Treatment of bladder cancer in the elderly. Investig Clin Urol. 2016;57 Suppl 1: S 26-35. https://doi.org/10.4111/icu.2016.57.S 1.S 26.
  20. Byun SJ, Kim JH, Oh YK, Kim BH. Concurrent chemoradiotherapy improves survival outcome in muscle-invasive bladder cancer. Radiat Oncol J. 2015;33(4):294-300. https://doi.org/10.3857/roj.2015.33.4.294.
  21. Grubmueller B, Seitz C, Shariat SF. The treatment of muscle-invasive bladder cancer in geriatric patients. Curr Opin Urol. 2016;26(2):160-164. https://doi.org/10.1097/MOU.0000000000000262.
  22. Lyons MD, Smith AB. Surgical bladder-preserving techniques in the management of muscle-invasive bladder cancer. Urol Oncol. 2016;34(6):262-270. https://doi.org/10.1016/j.urolonc.2015.11.023.
  23. Startsev VY. The role of combined method in organ-sparing treatment of muscle-invasive bladder cancer recurrences. Arch Ital Urol Androl. 2002;74(2):54-56.
  24. Solsona E, Iborra I, Collado A, et al. Feasibility of radical transurethral resection as monotherapy for selected patients with muscle invasive bladder cancer. J Urol. 2010;184(2):475-480. https://doi.org/10.1016/j.juro.2010.04.008.
  25. Garcia MM, Gottschalk AR, Brajtbord J, et al. Endoscopic gold fiducial marker placement into the bladder wall to optimize radiotherapy targeting for bladder-preserving management of muscle-invasive bladder cancer: feasibility and initial outcomes. PLoS One. 2014;9(3):e89754. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0089754.
  26. Abufaraj M, Gust K, Moschini M, et al. Management of muscle invasive, locally advanced and metastatic urothelial carcinoma of the bladder: a literature review with emphasis on the role of surgery. Transl Androl Urol. 2016;5(5):735-744. https://doi.org/10.21037/tau.2016.08.23.
  27. Moschini M, Luzzago S, Zaffuto E, et al. The surgical management of patients with clinical stage T4 bladder cancer: A single institution experience. Eur J Surg Oncol. 2017;43(4):808-814. https://doi.org/10.1016/j.ejso.2016.08.024.
  28. Riou O, Chauvet B, Lagrange JL, et al. [Radiotherapy of bladder cancer]. Cancer Radiother. 2016;20 Suppl:S 196-199. https://doi.org/10.1016/j.canrad.2016.07.010.
  29. Kibrom AZ, Knight KA. Adaptive radiation therapy for bladder cancer: a review of adaptive techniques used in clinical practice. J Med Radiat Sci. 2015;62(4):277-285. https://doi.org/10.1002/jmrs.129.
  30. Hafeez S, Warren-Oseni K, McNair HA, et al. Prospective study delivering simultaneous integrated high-dose tumor boost (≤70 Gy) with image guided adaptive radiation therapy for radical treatment of localized muscle-invasive bladder cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2016;94(5):1022-1030. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2015.12.379.
  31. Lutkenhaus LJ, van Os RM, Bel A, Hulshof MC. Clinical results of conformal versus intensity-modulated radiotherapy using a focal simultaneous boost for muscle-invasive bladder cancer in elderly or medically unfit patients. Radiat Oncol. 2016;11:45. https://doi.org/10.1186/s13014-016-0618-6.
  32. Hoskin P, Rojas A, Saunders M. Accelerated radiotherapy, carbogen, and nicotinamide (ARCON) in the treatment of advanced bladder cancer: mature results of a Phase II nonrandomized study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009;73(5):1425-1431. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2008.06.1950.
  33. Nowak-Sadzikowska J, Skora T, Szyszka-Charewicz B, Jakubowicz J. Muscle-invasive bladder cancer treated with TURB followed by concomitant boost with small reduction of radiotherapy field with or without of chemotherapy. Rep Pract Oncol Radiother. 2016;21(1):31-36. https://doi.org/10.1016/j.rpor.2015.09.001.
  34. Болотина Л.В., Королева Л.А. Современные подходы к лекарственной терапии рака мочевого пузыря после первого прогрессирования // Исследования и практика в медицине. – 2015. – Т. 2. – № 2. – С. 29–34. [Bolotina LV, Koroleva LA. Modern approaches to drug therapy of bladder cancer after first progression. Issledovaniya i praktika v meditsine. 2015;2(2):29-34. (In Russ.)]
  35. Rose TL, Milowsky MI. Improving Systemic Chemotherapy for Bladder Cancer. Curr Oncol Rep. 2016;18(5):27. https://doi.org/10.1007/s11912-016-0512-2.
  36. Pokuri VK, Syed JR, Yang Z, et al. Predictors of complete pathologic response (pT0) to neoadjuvant chemotherapy in muscle-invasive bladder carcinoma. Clin Genitourin Cancer. 2016;14(1): e59-65. https://doi.org/10.1016/j.clgc.2015.09.013.
  37. Font A, Taron M, Gago JL, et al. BRCA1 mRNA expression and outcome to neoadjuvant cisplatin-based chemotherapy in bladder cancer. Ann Oncol. 2011;22(1):139-144. https://doi.org/10.1093/annonc/mdq333.
  38. Guancial EA, Kilari D, Xiao GQ, et al. Platinum concentration and pathologic response to cisplatin-based neoadjuvant chemotherapy in muscle-invasive bladder cancer. PLoS One. 2016;11(5): e0155503. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0155503.
  39. Plimack ER, Dunbrack RL, Brennan TA, et al. Defects in DNA repair genes predict response to neoadjuvant cisplatin-based chemotherapy in muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol. 2015;68(6):959-967. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2015.07.009.
  40. Xylinas E, Hassler MR, Zhuang D, et al. An epigenomic approach to improving response to neoadjuvant cisplatin chemotherapy in bladder cancer. Biomolecules. 2016;6(3). https://doi.org/10.3390/biom6030037.
  41. Sidaway P. Bladder cancer: Targeted agents reverse chemotherapy resistance in urothelial carcinoma. Nat Rev Urol. 2016;13(9):494. https://doi.org/10.1038/nrurol.2016.138.
  42. Sideris S, Aoun F, Zanaty M, et al. Efficacy of weekly paclitaxel treatment as a single agent chemotherapy following first-line cisplatin treatment in urothelial bladder cancer. Mol Clin Oncol. 2016;4(6):1063-1067. https://doi.org/10.3892/mco.2016.821.
  43. Кулева С.А., Семиглазова Т.Ю., Звягинцева Д.А., и др. Cardiovascular complications of antineoplastic therapy in children // Педиатр. – 2017. – Т. 8. – № 3. – С. 130–141. [Kuleva SA, Semiglazova TY, Zvyagintseva DA, et al. Kardiovaskulyarnaya toksichnost’ protivoopukholevogo lecheniya u detey. Pediatrician (St. Petersburg). 2017;8(3):130-141. (In Russ.)]
  44. Raggi D, Miceli R, Sonpavde G, et al. Second-line single-agent versus doublet chemotherapy as salvage therapy for metastatic urothelial cancer: a systematic review and meta-analysis. Ann Oncol. 2016;27(1):49-61. https://doi.org/10.1093/annonc/mdv509.
  45. Terashima Y. CDDP concentration of bladder tumors – comparison between intraarterial infusion and intravenous infusion. Nihon Gan Chiryo Gakkai Shi. 1988;23(4):859-866.
  46. Azuma H, Inamoto T, Takahara K, et al. Novel bladder preservation therapy with Osaka Medical College regimen. J Urol. 2015;193(2):443-450. https://doi.org/10.1016/j.juro.2014.08.094.
  47. Miyata Y, Nomata K, Ohba K, et al. Efficacy and safety of systemic chemotherapy and intra-arterial chemotherapy with/without radiotherapy for bladder preservation or as neo-adjuvant therapy in patients with muscle-invasive bladder cancer: a single-centre study of 163 patients. Eur J Surg Oncol. 2015;41(3):361-367. https://doi.org/10.1016/j.ejso.2014.07.043.
  48. Maebayashi T, Ishibashi N, Aizawa T, et al. Radiotherapy for muscle-invasive bladder cancer in very elderly patients. Anticancer Res. 2016;36(9):4763-4769. https://doi.org/10.21873/anticanres.11033.
  49. Тимофеев Д.А., Генералов М.И., Балахнин П.В., и др. Чрескожно имплантируемые инфузионные системы: расширение возможностей комбинированного лечения рака мочевого пузыря // Онкоурология. – 2009. – № 3. – С. 74–78. [Timofeev DA, Generalov MI, Balakhnin PV, et al. Transcutaneous infusion systems: extension of the capacities of multimodality treatment for urinary bladder cancer. Onkourologiya. 2009;(3):74-78. (In Russ.)]
  50. Горелов А.И., Симбирцев А.С., Журавский Д.А., Горелова А.А. Ингибиторы PD-1/PD-L1 в лечении рака мочевого пузыря: от медиатора иммунного ответа к таргетной терапии // Урологические ведомости. – 2018. – Т. 8. – № 2. – С. 64–72. [Gorelov AI, Simbirtsev AS, Zhuravskii DA, Gorelova AA. A review of the PD-1/PD-l1 checkpoint in bladder cancer: from mediator of immune escape to target for treatment. Urologicheskie vedomosti. 2018;8(2):64-72. (In Russ.)] https://doi.org/10.17816/uroved8264-72.
  51. Zhu HJ, Zhang ZQ, Zeng XF, et al. Cloning and analysis of human UroplakinII promoter and its application for gene therapy in bladder cancer. Cancer Gene Ther. 2004;11(4):263-272. https://doi.org/10.1038/sj.cgt.7700672.
  52. Zhang H, Wang F, Mao C, et al. Effect of combined treatment of radiation and tissue-specific recombinant oncolytic adenovirus on bladder cancer cells. Int J Radiat Biol. 2017;93(2):174-183. https://doi.org/10.1080/09553002.2017.1231942.
  53. Kotwal S, Choudhury A, Johnston C, et al. Similar treatment outcomes for radical cystectomy and radical radiotherapy in invasive bladder cancer treated at a United Kingdom specialist treatment center. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008;70(2):456-463. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2007.06.030.
  54. Ploussard G, Daneshmand S, Efstathiou JA, et al. Critical analysis of bladder sparing with trimodal therapy in muscle-invasive bladder cancer: a systematic review. Eur Urol. 2014;66(1):120-137. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2014.02.038.
  55. Mathieu R, Lucca I, Klatte T, et al. Trimodal therapy for invasive bladder cancer: is it really equal to radical cystectomy? Curr Opin Urol. 2015;25(5):476-482. https://doi.org/10.1097/MOU.0000000000000203.
  56. Gerardi MA, Jereczek-Fossa BA, Zerini D, et al. Bladder preservation in non-metastatic muscle-invasive bladder cancer (MIBC): a single-institution experience. Ecancer medical science. 2016;10:657. https://doi.org/10.3332/ecancer.2016.657.
  57. Kulkarni GS, Hermanns T, Wei Y, et al. Propensity score analysis of radical cystectomy versus bladder-sparing trimodal therapy in the setting of a multidisciplinary bladder cancer clinic. J Clin Oncol. 2017;35(20):2299-2305. https://doi.org/10.1200/JCO.2016.69.2327.
  58. Rodel C, Weiss C. Organ-sparing multimodality treatment for muscle-invasive bladder cancer: can we continue to ignore the evidence? J Clin Oncol. 2014;32(34):3787-3788. https://doi.org/10.1200/JCO.2014.58.5521.
  59. Smith ZL, Christodouleas JP, Keefe SM, et al. Bladder preservation in the treatment of muscle-invasive bladder cancer (MIBC): a review of the literature and a practical approach to therapy. BJU Int. 2013;112(1):13-25. https://doi.org/10.1111/j.1464-410X.2012.11762.x.
  60. Milowsky MI, Rumble RB, Booth CM, et al. Guideline on muscle-invasive and metastatic bladder cancer (European Association of Urology Guideline): American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Endorsement. J Clin Oncol. 2016;34(16):1945-1952. https://doi.org/10.1200/JCO.2015.65.9797.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Общая выживаемость больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря с учетом степени злокачественности опухоли [20]

Скачать (82KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Общая выживаемость больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря после органосохраняющего лечения [33]

Скачать (95KB)
Метаданные

© Старцев В.Ю., Дыленок И.Н., Джемилев Т.Р., 2019

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ №ФС77-65570 от 04 мая 2016 г.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах