Прогностическое значение скорости роста опухоли и динамики биомаркеров у больных почечно-клеточным раком

Полный текст

Введение

Почечно-клеточный рак (ПКР) составляет 2–4 % всех опухолей взрослых. Ежегодно в мире выявляют около 300 000 новых случаев, и более 100 000 больных умирают от этого заболевания. В США в 2019 г. выявлено 73 820 новых случаев ПКР и 14 770 человек умерло. В Российской Федерации показатель заболеваемости неуклонно растет: c 2011 по 2019 г. распространенность увеличилась с 78,5 до 128,2 на 100 000 населения. 70–85 % опухолей имеют гистологическую структуру светлоклеточного рака. Средний возраст первичного выявления — 64 года. У 30 % больных при первичном обращении выявляются отдаленные метастазы. Еще у 30 % они возникают в течение первого года после радикальной операции. Метастазы становятся причиной смерти в 40 % случаев. В общей популяции больных ПКР пятилетняя выживаемость с местно-распространенными формами составляет в среднем 67 %, а при наличии отдаленных метастазов — 12 %. В специализированных центрах, где есть возможность использовать все доступные варианты хирургического и лекарственного лечения, а также очень четко выдерживаются интервалы инструментальной оценки эффективности, этот показатель достигает 23 % [1, 2].

Изучение прогностических факторов и создание моделей при ПКР связано как с появлением новых эффективных методов лечения, так и с прояснением роли ряда молекулярно-биологических факторов в канцерогенезе. В настоящее время в разработанных моделях используют клинические, анатомические, гистологические, иммуногистохимические, гуморальные и иммунологические факторы.

В создании прогностических шкал прослеживаются три этапа, связанные с совершенствованием диагностики и разработкой новых методов лечения ПКР. На первом этапе прогностические системы создавались на основе клинических данных, на втором — включались биохимические параметры. Третий этап характеризуется использованием компонентов, отражающих степень агрессивности опухоли. Диагностические системы могут представлять собой прогностические шкалы или математические модели. Исходя из объекта прогнозирования, их можно разделить на те, что используют для локальных и местно-распространенных форм ПКР, и те, что разработаны для диссеминированных форм.

В настоящее время для метастатического ПКР широкое распространение получили шкала MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center — Мемориальный онкологический центр Слоуна и Кеттеринга), шкала французской группы иммунотерапии, шкала клиники Кливленда, модель международной рабочей группы по изучению рака почки, модель международного консорциума по изучению метастатического рака почки, а также модель, созданная при изучении эффективности и безопасности Сунитиниба в рамках третьей фазы клинических исследований [3]. Они отличаются набором используемых параметров, а также конечными точками оценки эффективности лечения (табл. 1).

 

Таблица 1 / Table 1 Прогностические модели метастатического почечно-клеточного рака Predictive models of metastatic renal cell carcinoma
Показатели	MSKCСC [4]	Французская группа иммунотерапии [5]	Международная группа рака почки [6]	Клиника Кливленда [7]	IMDC [8]	Сунитиниб, III фаза [9]
Конечные точки	ОВ	ОВ	ОВ	ВБП	ОВ	ОВ
Индекс Карновского	+	+	+	+	+	+
Время до начала лечения	+	–	+	+	+	+
Число метастазов	–	+	+	–	–	–
Костные метастазы	–	–	–	–	–	+
Время до прогрессирования	–	+	–	–	–	–
Признаки воспаления	–	+	–	–	–	–
Иммунотерапия	–	–	+	–	–	–
Щелочная фосфатаза	–	–	+	–	–	–
Кальций	+	–	+	+	+	+
ЛДГ	+	–	+	–	–	+
Гемоглобин	+	+	+	–	+	+
Нейтрофилы	–	–	–	+	+	–
Лейкоциты	–	–	+	–	–	–
Тромбоциты	–	–	–	+	+	–
Примечание. MSKCC — Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (Мемориальный онкологический центр Слоуна и Кеттеринга); IMDC — International Metastatic Renal Cancer Database Consortium (международный консорциум по изучению метастатического рака почки); ОВ — общая выживаемость; ВБП — выживаемость без прогрессирования; ЛДГ — лактат дегидрогеназа.

 

В последние 10 лет исследователи пытаются интегрировать в разработанные ранее прогностические шкалы молекулярно-биологические параметры, а также показатели скорости роста опухоли. Акцент делается на генетических исследованиях, а также на изучении молекулярных подтипов ПКР. Но существует ряд проблем, связанных с техническими сложностями по внедрению современных технологий в клиническую практику. Связаны они, прежде всего, со сложностью интерпретаций исследований с использованием биомаркеров. В настоящее время разработаны и внедряются рекомендации по стандартизации исследований биомаркеров [10–12].

Материалы и методы

Для разработки прогностической модели в исследовании использованы данные 92 пациентов, находившихся под наблюдением в ФГБУ РНЦРХТ им. акад. А.М. Гранова МЗ РФ в период с 2011 по 2020 г. Из них женщин — 52 (57 %), мужчин — 40 (43 %), соотношение женщины/мужчины — 1,3. Возраст пациентов, включенных в исследование, — 61 ± 7,5 лет (от 41 до 82). Бо́льшая часть — 72 человека (78,3 %) — относилась к возрастной категории от 50 до 69 лет.

Валидацию модели проводили с использованием группы пациентов, находившихся под наблюдением с 1998 по 2010 г. Данные об исследовании эффективности различных режимов химиоиммунотерапии и изученных прогностических факторов в этой группе опубликованы ранее [13–20]. Всего в исследовании принял участие 261 человек. Из них женщин — 172 (66 %), мужчин — 89 (34 %), соотношение женщины/мужчины — 1,9. Возраст пациентов, включенных в исследование, — 57 ± 9,5 лет (от 35 до 84). Бóльшая часть — 182 человека (69,7 %) — также относились к возрастной категории от 50 до 69 лет. Клиническая характеристика исследуемой группы и группы валидации отражена в табл. 2.

 

Таблица 2 / Table 2 Клиническая характеристика групп пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком Clinical characteristics of groups of patients with metastatic renal cell carcinoma
Параметр		Исследуемая группа (n = 92)	Группа валидации (n = 261)
Пол	мужчины	40 (43 %)	89 (34 %)
	женщины	52 (57 %)	172 (66 %)
Возраст	≤70 лет	74 (80 %)	233 (89 %)
	>70 лет	18 (20 %)	28 (11 %)
Индекс Карновского	≤80 %	18 (20 %)	38 (15 %)
	>80 %	74 (80 %)	223 (85 %)
Гистологический тип	светлоклеточный	80 (87 %)	173 (66 %)
	не светлоклеточный	9 (10 %)	12 (5 %)
	не известно	3 (3 %)	76 (29 %)
Циторедукция (нефрэктомия, эмболизация)	да	71 (77 %)	167 (64 %)
	нет	21 (23 %)	94 (36 %)
Предшествующая лучевая терапия	да	31 (34 %)	47 (18 %)
	нет	61 (66 %)	214(82 %)
Время от диагностики до лечения	≤12 месяцев	78 (85 %)	132 (51 %)
	>12 месяцев	14 (15 %)	129 (49 %)
MSKCC	благоприятный	19 (21 %)	76 (29 %)
	промежуточный	61 (66 %)	142 (54 %)
	неблагоприятный	12 (11 %)	43 (17 %)
Период выявления метастазов	синхронные	38 (41 %)	112 (43 %)
	метахронные	54 (59 %)	149 (57 %)
Локализация метастазов	легкие	85 (92 %)	132 (51 %)
	печень	16 (17 %)	26 (10 %)
	кости	29 (32 %)	71 (27 %)
	лимфатические узлы	68 (74 %)	131 (50 %)
Анемия (гемоглобин <120 г/л)	да	58 (63 %)	168 (64 %)
	нет	34 (47 %)	93 (36 %)
Лейкоцитопения (<4·109/л)	да	28 (30 %)	72 (28 %)
	нет	64 (70 %)	189 (72 %)
Гиперкальциемия (ионизированный кальций >1,4 ммол/л)	да	6 (7 %)	48 (18 %)
	нет	86 (93 %)	213 (82 %)
Тромбоциты	180–400·109/л	13 (12 %)	126 (48 %)
	≥400·109/л	67 (77 %)	114 (44 %)
	<180·109/л	12 (11 %)	21 (8 %)
ЛДГ	≥230 Ед/л	31 (34 %)	143 (55 %)
	130–230 Ед/л	61 (56 %)	118 (45 %)
Креатинин	≥115 мкмоль/л	41 (45 %)	132 (51 %)
	50–115 мкмоль/л	51 (55 %)	129 (49 %)
Лекарственная терапия	1 линия	39 (42 %)	212 (81 %)
	2 линии	46 (50 %)	45 (17 %)
	3 линии и более	7 (8 %)	4 (2 %)
Примечание. MSKCC — Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (Мемориальный онкологический центр Слоуна и Кеттеринга); ЛДГ — лактат дегидрогеназа.

 

Перед началом лечения пациентам было проведено компьютерно-томографическое исследование на аппарате Sоmаtоm-CR по стандартной методике с шагом от 2 до 5 мм, с контрастным усилением (препараты Омнипак и Ультравист), а при его невозможности — магнитно-резонансная томография на аппарате Magneton Vision с целью определения степени распространенности поражения в брюшной полости, малом тазу, костях, головном и спинном мозге. Компьютерная и магнитно-резонансная томография проводились в амбулаторном режиме.

Для оценки результатов лечения использовались критерии RECIST v. 1.1 [21]. Волюметрию проводили исходя из предположения о сферичности очагов. Расчет объема очага осуществлялся по формуле $V=\frac{4}{3}{\mathrm{\pi r}}^3$, где V — объем очага, r — радиус очага. Расчет прироста или убывания объема осуществлялся по формуле: $∆V=\left|\frac{V_2-V_1}{n_{нед}}\times 100\right|$, где ΔV — прирост или убывание объема очага, V_1,2 — объемы очага в двух последовательных исследованиях, n_нед — число недель между исследованиями.

Для оценки динамики изменений опухолевой массы рассчитывалось три параметра: а) ΔV_до/нед (%) — скорость прироста объема в неделю до начала лечения; б) ΔV_{леч/нед} (%) — скорость уменьшения объема в неделю при достижении полного или частичного ответа на лечение; в) ΔV_{прогр/нед} (%) — скорость прироста объема в неделю между двумя исследованиями, в одном из которых констатировано прогрессирование, а другое предшествовало ему. При разработке прогностической модели учитывалась динамика самого быстро растущего очага. В первой линии терапии рассчитывали все три параметра. Во второй линии в ряде случаев при отсутствии свободного периода между прогрессированием и сменой терапии значения первого и третьего параметров совпадали.

Клинический анализ крови и определение биохимических параметров проводили на анализаторе Cytomics с использованием тест-систем и контрольных материалов фирм Beckton Dikinson. В биохимическом анализе оценивали: глюкозу, общий белок и альбумин; азотистые соединения: мочевину, креатинин, мочевую кислоту; ферменты: аланиновую и аспарагиновую трансаминазы, кислую и щелочную фосфатазы, лактатдегидрогеназу; электролиты: натрий, калий, кальций, магний, хлориды; белки острой фазы: С-реактивный белок, церрулоплазмин. Лабораторные параметры оценивали до начала лечения и далее один раз в 10 дней.

У пациентов, включенных в исследование, в крови оценивалось содержание лимфоцитов, их субпопуляций и цитокинов:

1. Субпопуляции лимфоцитов: CD3⁺CD16^– (зрелые Т-лимфоциты, референсный интервал: 950–1800·10⁹/л); CD3⁺CD8⁺ (цитотоксические лимфоциты, референсный интервал: 450–850·10⁹/л); CD3⁺CD4⁺ (Т-хелперы, референсный интервал: 570–1100·10⁹/л); CD4⁺CD8⁺ (дубль-позитивные Т-клетки, референсный интервал: 5–15·10⁹/л); CD16⁺CD56⁺HLA DR⁺ (активированные натуральные киллеры, референсный интервал: 18–150·10⁹/л); CD3⁺CD16⁺CD56⁺ (TNK-клетки, референсный интервал: 5–200·10⁹/л); CD4⁺CD25⁺FoxP3 (Т-регуляторные клетки, референсный интервал: 0–110 · 10⁹/л); CD3⁺HLA DR⁺ (активированные Т-клетки, референсный интервал: 0–120·10⁹/л); αβ-Т (альфа/бета-Т-клетки, референсный интервал: 925–1625 · 10⁹/л); γδ-Т (гамма/дельта-Т-клетки, референсный интервал: 20–115·10⁹/л).

2. Цитокины (спонтанная продукция, СП; индуцированная продукция, ИП; концентрация, К): интерлейкин-1β (IL-1, референсный интервал: СП — 0–50 пг/мл; ИП — 1000–5000 пг/мл; К — 0–50 пг/мл); интерлейкин-2 (IL-2, референсный интервал: СП — 0–5 пг/мл; ИП — 10–100 пг/мл); интерлейкин-4 (IL-4, референсный интервал: СП — 0–50 пг/мл; ИП — 100–400 пг/мл; К — 0–50 пг/мл); интерлейкин-6 (IL-6, референсный интервал: СП — 0–50 пг/мл; ИП — 1000–3000 пг/мл; К — 0–50 пг/мл); интерлейкин-8 (IL-8, референсный интервал: СП — 0–100 пг/мл; ИП — 1000–5000 пг/мл; К — 0–50 пг/мл); интерлейкин-10 (IL-10, референсный интервал: СП — 0–50 пг/мл; ИП — 100–400 пг/мл; К — 0–50 пг/мл); интерлейкин-12 (IL-12, референсный интервал: СП — 0–50 пг/мл; ИП — 100–600 пг/мл; К — 0–50 пг/мл); интерферон-α (IFN-α, референсный интервал: СП — 0–50 пг/мл; ИП — 100–500 пг/мл; К — 0–50 пг/мл); интерферон-γ (IFN-γ, референсный интервал: СП — 0–50 пг/мл; ИП — 1000–5000 пг/мл; К — 0–50 пг/мл); фактор некроза опухолей-α (TNF-α, референсный интервал: СП — 0–50 пг/мл; ИП — 500–1500 пг/мл; К — 0–50 пг/мл).

Анализы проводили в иммунологической лаборатории ФГУЗ ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова МЧС России на лазерном проточном цитометре Cytomics FC500 (Beckman Coulter Inc., USA) с использованием моноклональных антител и расходных материалов компаний Beckman Coulter Inc., Immunotech S.A.S., ООО «Протеиновый контур» и ООО «Цитокин». Оценку иммунного статуса проводили до лечения и каждые 8–10 нед. в процессе лечения.

Больные исследуемой группы в амбулаторном режиме в первой линии получали Сутент (сунитиниб) по 50 мг в сутки в течение 8 нед. с перерывом 2 нед. (38 пациентов, 41 %), а также различные варианты химиоиммунотерапии (54 пациента, 59 %), основными из которых были два режима: 1) Альфарона (рекомбинантный IFN-α) 9 млн МЕ три раза в неделю внутримышечно в комбинации с Авастином (бевацизумаб) в дозе 10 мг/кг внутривенно один раз в 14 дней; 2) Альфарона (рекомбинантный IFN-α) 9 млн МЕ три раза в неделю внутримышечно в комбинации с Рефнотом (рекомбинантный TNF-α — тимозин α1) в дозе 200000 ЕД подкожно два раза в неделю и Эндоксаном (циклофосфамид) в дозе 50 мг перорально ежедневно.

При прогрессировании на фоне химиоиммунотерапии во второй линии больные получали: 1) ингибиторы тирозинкиназ (26 человек, 28 %): Сутент по 50 мг в сутки в течение 8 нед. с перерывом 2 нед. или Вотриент (пазопаниб) в дозе 400–800 мг в сутки в зависимости от переносимости; 2) блокаторы ко-ингибирующих молекул (11 человек, 12 %) — Опдиво (Ниволумаб) — 240 мг внутривенно капельно один раз в 2 нед. При прогрессировании на фоне Сутента пациенты получали Опдиво (5 человек, 5 %) или другие блокаторы ко-ингибирующих молекул (4 человека, 4 %) в рамках клинических испытаний.

В группе валидации пациенты в первой и второй линиях получали различные варианты химиоиммунотерапии, включающие препараты рекомбинантного интерлейкина-2, рекомбинантного интерферона-α, 5-фторурацила, капецитабин и циклофосфамид [13–20]. 10 человек (4 %) из группы валидации во второй линии получали Сутент (сунитиниб) по 50 мг в сутки в течение 8 нед. с перерывом 2 нед.

Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием пакетов программ Statistica version 10. Оценку соответствия параметров выборки критериям нормального распределения осуществляли путем расчета среднего арифметического, медианы, эксцесса, асимметрии и критерия Шапиро – Уилка. Распределение считалось нормальным, если среднее арифметическое выборки было близко по своему значению к медиане, абсолютные значения эксцесса и асимметрии по модулю не превышали 2, а значение критерия Шапиро – Уилка было достоверно и больше 0,6. Влияние различных параметров на отдаленные результаты лечения оценивали при помощи логарифмического рангового критерия и критерия Гехана – Вилкоксона. Для выявления совместного влияния нескольких параметров на показатели времени жизни использовали регрессионную модель пропорциональных интенсивностей Кокса.

Результаты

На первом этапе проводили одномерный анализ с целью выявления параметров, достоверно влияющих на отдаленные результаты лечения. На втором — многомерный, для исключения компонентов, действующих однонаправленно и равнозначно. На третьем была создана прогностическая модель.

Для одномерного анализа были выбраны следующие параметры:

1. Номинальные: индекс Карновского, локализация метастатических очагов, циторедуктивное вмешательство (нефрэктомия, эмболизация), период выявления метастазов.
2. Непрерывные:

Оценку влияния различных факторов на отдаленные результаты лечения проводили с использованием логарифмического рангового критерия и критерия Гехана – Вилкоксона.

В результате одномерного анализа было выявлено, что на показатели выживаемости без прогрессирования оказывают влияние следующие параметры:

1. Номинальные: индекс Карновского (p = 0,0006), циторедуктивное вмешательство (p = 0,003).
2. Непрерывные: гемоглобин (p = 0,035), тромбоциты (p = 0,027), CD3⁺HLA DR (p = 0,0004), CD4⁺CD25⁺ Foxp3 (p = 0,038), IL-6 (СП, p = 0,007, ИП, p = 0,032), IL-8 (СП, p = 0,008, ИП, p = 0,042), IL-10 (СП, p = 0,0009), TNF-α (СП, p = 0,048, ИП, p = 0,011), ΔV_до/нед (p < 0,0001), ΔV_{леч/нед} (p < 0,0001), время от момента диагностики до начала лечения (p = 0,004).

Многомерный анализ проводили с использованием регрессионной модели пропорциональных интенсивностей Кокса, позволяющей оценить влияние совокупности параметров и вклад каждого из них в показатели выживаемости независимо от характера распределения в выборке. Результаты многомерного анализа отражены в табл. 3.

 

Таблица 3 / Table 3 Результаты многомерного анализа в группе пациентов с почечно-клеточным раком (выживаемость без прогрессирования) Results of multivariate analysis in the group of patients with renal cell carcinoma (progression-free survival)
Параметр	β	k, %	M	Me	95 % ДИ	p
Клинические параметры
Индекс Карновского, %	0,003	13,2	–	0,001
ΔVлеч/нед, %	0,002	15,6	–	0,036
Время от диагностики до лечения, мес.	–0,001	14,4	6,4	8,5	5,4–11,2	0,027
Лабораторные параметры
Гемоглобин, г/л	0,003	12,9	128	108	91–121	0,041
Тромбоциты, ×1012/л	–0,002	11,1	380	365	348–515	0,048
IL-10, спонтанная продукция, пг/мл	0,002	17,1	380	450	256–480	<0,001
IL-6, спонтанная продукция, пг/мл	0,004	15,7	786	820	667–945	<0,001
Примечание. β — коэффициент уравнения регрессии; k — коэффициент влияния параметра; M — среднее арифметическое; Ме — медиана; 95 % ДИ — 95 % доверительный интервал; Vлеч/нед — скорость уменьшения объема в неделю при достижении полного или частичного ответа на лечение.

 

Параметры прогностической модели на основе многофакторного анализа отражены в табл. 4.

 

Таблица 4 / Table 4 Параметры прогностической модели, созданной на основе многомерного анализа Parameters of a predictive model based on multivariate analysis
Параметр	Интервал, определяющий риск	ОР	95 % ДИ	p
Клинические параметры
Индекс Карновского, %	>80 (+); ≤80 (–)	1,9	1,7–3,1	0,0007
ΔVлеч/нед, %	≤15 (+); >15 (–)	1,6	1,03–2,1	0,0005
Время от диагностики до лечения, мес.	≤8 (+); >8 (–)	1,42	1,09–1,84	0,006
Лабораторные параметры
Гемоглобин, г/л	>108 (+); ≤108 (–)	1,67	1,31–1,92	0,021
Тромбоциты, ×1012/л	≤350 (+); >350 (–)	1,42	1,19–2,01	0,012
IL-10, спонтанная продукция, пг/мл	≤400 (+); >400 (–)	2,1	1,82–3,21	0,0006
IL-6, спонтанная продукция, пг/мл	≤800 (+); >140 (–)	1,82	1,27–2,54	0,0004
Примечание. ОР — отношение рисков; 95 % ДИ — 95 % доверительный интервал; ΔVлеч/нед — скорость уменьшения объема в неделю при достижении полного или частичного ответа на лечение.

 

Наибольший вклад в регрессионную модель вносят уровень спонтанной продукции IL-10 (17,1 %), IL-6 (15,7 %) и скорость уменьшения объема опухоли в неделю при частичном или полном ответе на лечение (ΔV_{леч/нед}, 15,6 %); наименьший — уровень тромбоцитов (11,1 %). Влияние компонентов регрессионной модели на показатели выживаемости без прогрессирования отражено в табл. 5.

 

Таблица 5 / Table 5 Влияние параметров прогностической модели на результаты лечения пациентов с почечно-клеточным раком в исследуемой группе Influence of the parameters of the prognostic model on the results of treatment of patients with renal cell carcinoma in the study group
Параметры прогностической модели		Me (95 % ДИ), мес.	p
Индекс Карновского	>80 %	9,2 (7,1–10,1)	0,043
	≤80 %	6,8 (5,4–7,9)
ΔVлеч/нед	>15 %	4 (3,1–5,3)	0,04
	≤15 %	11,3 (9,8–12,1)
Время от диагностики до лечения	>8 мес.	5,1 (4,4–6,8)	0,038
	≤8 мес.	9 (7,2–10,1)
Гемоглобин	>108 г/л	10,8 (8,3–11,4)	0,03
	≤108 г/л	6,4 (5,8–7,8)
Тромбоциты	≤350·1012/л	12,1 (11,4–13,1)	0,008
	>350·1012/л	6,9 (5,9–7,7)
IL-10, спонтанная продукция	>400 пг/мл	6,4 (5,2–8,6)	<0,0001
	≤400 пг/мл	12,8 (10,9–14,1)
IL-6, спонтанная продукция	>800 пг/мл	4,4 (2,2–5,8)	<0,0001
	≤800 пг/мл	11,9 (9,6–12,9)
Примечание. Me — медиана выживаемости без прогрессирования; 95 % ДИ — 95 % доверительный интервал; ΔVлеч/нед — скорость уменьшения объема в неделю при достижении полного или частичного ответа на лечение.

 

Наибольшей дискриминантной способностью обладают: спонтанная продукция IL-6, IL-10, а также ΔV_{леч/нед}. Их пороговые значения обусловливают максимальные различия в выживаемости между группами.

На основе разработанной модели были сформированы три клинические группы с разным числом факторов риска: а) благоприятный прогноз — отсутствие факторов риска; б) промежуточный прогноз — 1–4 фактора риска; в) неблагоприятный прогноз — 5–7 факторов риска. Показатели выживаемости без прогрессирования в исследуемой группе и группе валидации при сравнении разработанной модели MSKCC отражены в табл. 6.

 

Таблица 6 / Table 6 Отдаленные результаты лечения пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком в исследуемой группе и в группе валидации Long-term results of treatment of patients with metastatic renal cell carcinoma in the study group and in the validation group
Прогностическая модель			Исследуемая группа		Группа валидации
			I линия	II линия	I линия	II линия
В группе в целом		n	85	46	257	45
		Me, мес.	11,6	4,9	6,3	3,5
		95 % ДИ	10,5–12,1	4,2–6,1	4,8–8,6	2,2–5,4
MSKCC	БП	n	14	4	51	7
		Me, мес.	12,2	6,2	8,2	4,8
		95 % ДИ	10,9–13,2	5,5–7,1	7,5–9,6	3,1–6,2
	ПП	n	63	34	161	27
		Me, мес.	11,8	5,2	6,1	3,2
		95 % ДИ	9,8–12,7	3,4–7,8	5,5–6,9	1,8–5,2
	НП	n	8	8	45	11
		Me, мес.	6,1	2,8	4,2	2,6
		95 % ДИ	4,3–8,2	1,5–4,2	3,5–4,8	1,2–4,8
Модель с включением клинических, иммунологических параметров и параметров динамики опухолевой массы	Нет ФР	n	24	11	73	11
		Me, мес.	14,1	8,1	10,4	6,8
		95 % ДИ	13,1–15,2	6,5–10,1	9,8–10,9	4,8–7,3
	1–4 ФР	n	45	23	103	18
		Me, мес.	8,2	4,8	4,2	4,1
		95 % ДИ	7,6–8,9	2,9–5,3	3,7–5,1	2,9–5,8
	5–7 ФР	n	16	12	81	16
		Me, мес.	4,8	2,1	2,3	2
		95 % ДИ	4,2–5,1	1–3,6	1,5–2,8	1,2–4,7
Примечание. MSKCC — Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (Мемориальный онкологический центр Слоуна и Кеттеринга); Me — медиана выживаемости без прогрессирования; 95 % ДИ — 95 % доверительный интервал; БП — благоприятный прогноз; ПП — промежуточный прогноз; НП — неблагоприятный прогноз; ФР — фактор риска; n — число пациентов.

 

Разработанная модель по сравнению с MSKCC обладает лучшей дискриминантной способностью. При использовании MSKCC во всех исследованиях бóльшая часть пациентов оказывается в группе промежуточного прогноза, в то время как в разработанной системе — в группах с благоприятным и неблагоприятным прогнозом. Эта тенденция прослеживается в обеих линиях лечения как при использовании таргетных и современных иммунопрепаратов, так и в группе валидации, где была проведена цитокинотерапия, что свидетельствует об универсальности разработанной модели. Аналогичные закономерности наблюдаются и в отношении результатов лечения. Во всех исследованных подгруппах медиана выживаемости без прогрессирования больше при благоприятном прогнозе при использовании разработанной модели по сравнению с MSKCC.

Обсуждение

В проведенном исследовании выявлено, что, помимо традиционных факторов (индекс Карновского, время от момента диагностики до начала лечения), прогностическим потенциалом обладают также цитокины (спонтанная продукция IL-6 и IL-10) и один из кинетических параметров — скорость уменьшения объема в неделю при достижении полного или частичного ответа на лечение.

Спонтанная продукция цитокинов — исследование в культуре лимфоцитов, которое отражает спектр и интенсивность продукции низкомолекулярных регуляторов без стимуляции. У онкологических больных этот параметр свидетельствует о степени дезорганизации иммунного ответа. IL-6 и IL-10 вовлечены в процессы канцерогенеза и формирования иммуносупрессивной сети.

IL-10 — ключевой регулятор противоопухолевого иммунного ответа. Семейство IL-10 включает, помимо самого цитокина, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL-26. Он был выделен и охарактеризован в 1989 г. Первоначально его назвали «фактор, ингибирующий синтез цитокинов» (cytokine synthesis inhibitory factor, CSIF), однако в дальнейшем стало очевидно, что он обладает также иммуностимулирующими свойствами. У человека основными продуцентами IL-10 являются T-регуляторные клетки, моноциты, опухоль-ассоциированные макрофаги и опухолевые клетки. Свойства IL-10 зависят от фазы взаимодействия опухоли и иммунной системы, концентрации цитокина, а также от локализации его клеток мишеней. В лимфоидных органах реализуются его иммуносупрессорные эффекты, а в микроокружении опухоли — иммуностимулирующие. IL-10 подавляет созревание дендритных клеток, которые в микроокружении опухоли сами могут стать источником IL-10, генерируя при этом Т-регуляторные клетки. IL-10 ингибирует пролиферативную активность и продукцию цитокинов цитотоксическими лимфоцитами. Таким образом, IL-10 участвует в формировании иммуносупрессивной сети, способствуя, тем самым, прогрессированию заболевания. Увеличение сывороточной концентрации IL-10, как и полиморфизм генов этого цитокина, ассоциировано с неблагоприятным прогнозом заболевания [22, 23].

IL-6 — цитокин с широким спектром биологических активностей, осуществляющий «интеграцию» иммунной и нейроэндокринной системы. Основные его источники — это Т-лимфоциты, макрофаги, миоциты, эндотелиоциты, фибробласты и опухолевые клетки. В физиологических условиях он играет центральную роль в гемопоэзе, а также в регуляции роста и дифференцировки эндотелиоцитов, кератиноцитов, остеобластов и нейронов. В иммунной системе IL-6 активирует пролиферацию и синтез антител В-лимфоцитами, пролиферацию цитотоксических лимфоцитов, стимулирует гранулоцитарный росток кроветворения, а также индуцирует экспрессию острофазных белков в печени. Роль IL-6 в канцерогенезе интенсивно изучается с 90-х годов XX в. В эксперименте показано, что он может выступать в качестве паракринного или аутокринного фактора роста для многих типов опухолей, включая рак предстательной железы, рак почки, колоректальный, гепатоцеллюлярный рак и глиобластому. Высокая сывороточная концентрация его способствует гиперактивации гипофизарно-надпочечниковой системы и формированию комплекса патологических реакций, включая депрессию, сопровождающую онкологические заболевания. Кроме того, IL-6 является проангиогенным фактором и стимулирует экспрессию гена множественной лекарственной устойчивости [24, 25].

В проведенном исследовании волюметрия очагов осуществлялась расчетным путем. Более точный и современный метод — волюметрия в автоматическом режиме. Однако этот метод на данный момент обладает рядом недостатков. В частности, ввиду отсутствия стандартизованной методики и большого разнообразия программного обеспечения сложно добиться адекватной воспроизводимости исследований. Кроме того, автоматическая волюметрия ограничивает использование ретроспективных данных [26].

Ближайшие перспективы разработки прогностических моделей диссеминированного почечно-клеточного рака связаны со стандартизацией методов оценки и интерпретации биомаркеров, а также с совершенствованием автоматической волюметрии очагов и оценкой скорости изменений объема опухолевой массы [10, 12, 27–30].

Об авторах

Олег Евгеньевич Молчанов

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий им. академика А.М. Гранова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Автор, ответственный за переписку.
Email: molchanovo@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3882-1720
SPIN-код: 5557-6484
Scopus Author ID: 25637650600
ResearcherId: AAX-2364-2020

доктор мед. наук,  руководитель отдела фундаментальных исследований

Россия, 197758, Санкт-Петербург, п. Песочный, ул. Ленинградская, д. 70

Дмитрий Николаевич Майстренко

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий им. академика А.М. Гранова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: may64@inbox.ru
SPIN-код: 7363-4840
Scopus Author ID: 57193120885
ResearcherId: AAA-9446-2020

доктор мед. наук, директор

Россия, 197758, Санкт-Петербург, п. Песочный, ул. Ленинградская, д. 70

Дмитрий Анатольевич Гранов

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий им. академика А.М. Гранова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: da_granov@rrcrst.ru

доктор мед. наук, профессор, академик РАН, научный руководитель

Россия, 197758, Санкт-Петербург, п. Песочный, ул. Ленинградская, д. 70

Игорь Юрьевич Лисицын

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий им. академика А.М. Гранова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: urologlis@mail.ru

канд. мед. наук, врач-уролог отделения урологии

Россия, 197758, Санкт-Петербург, п. Песочный, ул. Ленинградская, д. 70

Список литературы

Дополнительные файлы