Гиперактивный мочевой пузырь, воспаление и инфекция мочевыводящих путей: патогенетические параллели

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Термином гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) обозначают симптомокомплекс, включающий императивные позывы на мочеиспускание, с ургентным недержанием мочи или без него, обычно сопровождающийся учащением мочеиспускания в дневное и/или ночное время в отсутствие инфекционных и других явных поражений мочевого пузыря [1]. По разным оценкам распространенность ГМП у взрослых составляет от 15 до 25 % [2, 3]. Частота ГМП выше у женщин и пациентов старшей возрастной группы [2, 3]. У представителей разных полов существуют различия в клинических и уродинамических проявлениях ГМП. У женщин примерно в два раза выше частота ургентного недержания мочи, но в то же время при цистометрии существенно реже выявляется непроизвольная активность детрузора [4, 5]. Последнюю регистрируют примерно у 15 % женщин с ненейрогенным ГМП. У мужчин с ГМП ситуация противоположная — детрузорную гиперактивность обнаруживают у большинства из них [4, 5].

ПАТОГЕНЕЗ ГИПЕРАКТИВНОГО МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

Отличия в клиническом течении и результатах уродинамического исследования у мужчин и женщин с ГМП в значительной степени связаны с гендерными особенностями патогенеза заболевания.

Выделяют две основные формы ГМП — нейрогенную и ненейрогенную. В первом случае в основе появления симптомов ГМП лежит неврологическое заболевание, приводящее к нарушению регуляции функции нижних мочевыводящих путей. Ведущими факторами возникновения ненейрогенной ГМП признают инфравезикальную обструкцию, ишемию стенки мочевого пузыря и дисфункцию уротелия [6]. Значимость этих факторов различается в зависимости от пола и возраста больных. Инфравезикальную обструкцию чаще выявляют у мужчин. Возникающую при этом компенсаторную гипертрофию с частичной денервацией детрузора рассматривают в качестве основной причины его неконтролируемой активности, проявляющейся при уродинамическом исследовании непроизвольными сокращениями детрузора [6]. У пациентов старшего возраста существенна роль ишемии стенки мочевого пузыря, которая часто обусловлена сопутствующими заболеваниями, например распространенным атеросклерозом [7]. При этом степень ухудшения кровотока в мочевом пузыре коррелирует с выраженностью симптомов ГМП независимо от пола пациентов [8, 9]. Необходимо отметить, что у пациентов старшего возраста зачастую трудно выделить какую-либо одну причину ГМП, так как часто сочетаются инфравезикальная обструкция, неврологический дефицит и нарушения гемодинамики [7, 10, 11].

У женщин, особенно молодого и среднего возраста, инфравезикальная обструкция и расстройства кровотока в мочевом пузыре редки, тем не менее ГМП весьма распространен. Ведущим фактором патогенеза ГМП у данной категории пациентов считают уротелиальную дисфункцию, приводящую к повышению чувствительности мочевого пузыря [6]. Наблюдаемый в этих случаях ГМП без детрузорной гиперактивности обозначают термином гиперсенсорный мочевой пузырь. Тяжесть симптомов у таких пациентов зачастую даже больше, чем у пациентов с детрузорной гиперактивностью, в частности, за счет более выраженной поллакиурии [12].

Для понимания, почему происходит повышение чувствительности, представляется необходимым рассмотреть роль уротелия в реализации сенсорной функции мочевого пузыря.

УРОТЕЛИЙ И АФФЕРЕНТНАЯ ИННЕРВАЦИЯ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

Основные функции уротелия — сенсорная и барьерная, причем они тесно связаны между собой. Функциональный потенциал уротелия обеспечивают особенности его анатомического строения и иннервации. Уротелий состоит из трех слоев клеток: крупных поверхностных зонтичных, меньших по размеру промежуточных и плюрипотентных базальных уротелиоцитов. Вместе с соединительнотканной собственной пластинкой (lamina propria) он образует слизистую оболочку мочевого пузыря. Уротелиальный барьер обеспечивается плотно соединенными между собой уротелиоцитами, гидрофобными бляшками уроплакина и гликозаминогликановым (ГАГ) слоем, состоящим из гликопротеинов и протеогликанов [13]. В субуротелиальном слое располагаются миофибробласты, интерстициальные клетки и телоциты, известные также как интерстициальные клетки Кахаля. В норме уротелий представляет собой непроницаемый барьер, через который бактерии и различные вещества из мочи не могут проникнуть глубже в стенку мочевого пузыря. Сенсорная функция обеспечивается сложной системой взаимодействия уротелия и афферентных нервов стенки мочевого пузыря [14]. Последняя содержит два типа нервных волокон. В субуротелии расположены окончания немиелинизированных С-волокон, в детрузоре — миелинизированные Аδ-волокна (рис. 1).

 

Рис. 1. Сенсорная иннервация мочевого пузыря. ГАГ-слой — гликозаминогликановый слой

Fig. 1. Sensory innervation of the bladder. ГАГ-слой — glycosaminoglycan layer

 

Поверхностные афферентные С-волокна непосредственно не реагируют на растяжение, однако они чувствительны к нейротрансмиттерам, высвобождаемым в уротелии в ответ на различные стимулы, в том числе и на растяжение. Аδ-волокна обеспечивают сокращение детрузора и также имеют важную афферентную функцию — их терминалы воспринимают растяжение стенки мочевого пузыря и сигнализируют об этом в ЦНС. В эксперименте было установлено, что только 20 % окончаний афферентных нервов располагаются в уротелии и субуротелии, а 80 % — в детрузоре [15]. Однако именно уротелию придают основное значение в обеспечении чувствительности мочевого пузыря.

В последнее десятилетие был достигнут прорыв в понимании механизма механосенсорной функции мочевого пузыря. Установлено, что в ответ на механическое растяжение в уротелиальной клетке открываются особые ионные каналы белковой природы — Piezo1 и Piezo2 [16]. Через открытые пьезоканалы в клетку поступают ионы Ca++, что в свою очередь инициирует выделение из уротелиоцитов в межклеточное пространство нейромедиатора аденозинтрифосфат натрия (АТФ), рецепторы к которому располагаются на терминалах афферентных С-волокон [17] (рис. 2).

 

Рис. 2. Механосенсорная функция уротелия

Fig. 2. Mechanosensory function of the urothelium

 

Таким образом, уротелий можно сравнить с гигантским механорецептором, или сенсорным экраном, воспринимающим механические стимулы, создаваемые наполнением мочевого пузыря, и преобразующим их сначала в химические субстанции (нейромедиаторы), а затем и в электрические сигналы, доставляющие информацию о состоянии мочевых путей в высшие отделы ЦНС. За открытие функции ионных каналов и механизма преобразования механических сигналов в нейробиологические в 2021 г. молекулярный биолог Ардем Патапутян и физиолог Дэвид Джулис были совместно удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине [18]. Именно ионные каналы играют ведущую роль в процессе механотрансдукции в мочевых путях млекопитающих. Изменение конформации белков ионных каналов и представляет собой ту молекулярную основу, с помощью которой уротелиоциты воспринимают растяжение. Процесс преобразования механического стимула в биохимический сигнал практически мгновенный, занимает всего несколько миллисекунд и представляет собой один из самых быстрых процессов проводимости в живой природе [19].

Ионные каналы Piezo1 локализованы помимо уротелиоцитов в интерстициальных клетках собственной пластинки и гладкомышечных клетках детрузора, а Piezo2 обнаружены в терминалах афферентных нейронов [20]. В восприятии растяжения принимают участие также ваниллоидные рецепторы, в частности, ионные каналы TRPV4 (transient receptor potential vanilloid 4), которые экспрессируются кроме уротелиоцитов еще и на миоцитах детрузора. Активация TRPV4 во время растяжения мышечного слоя мочевого пузыря приводит к притоку Ca2++ в гладкомышечные клетки и их сокращению, что, по-видимому, играет ведущую роль в инициации непроизвольной активности детрузора [21]. Функция Piezo1-каналов в детрузоре аналогична таковой каналов TRPV4 [22]. Таким образом, все указанные выше клеточные структуры также можно отнести к механосенситивным, однако роль уротелия в этом процессе признается основной.

Таким образом, афферентные нервные окончания слизистой оболочки реагируют не на растяжение, а на высвобождающиеся при этом из уротелия нейромедиаторы. Сенсорные сигналы передаются в ЦНС через nn. hypogastrici, nn. pelvici и n. pudendus, которые идут к дорсальным рогам грудного, поясничного и крестцового отделов спинного мозга соответственно. Активированные в спинном мозге нейроны направляют сигналы дальше в таламус и околоводопроводное серое вещество среднего мозга, затем в лимбические и корковые структуры, обеспечивая афферентный компонент рефлекса мочеиспускания. Чем более выраженный сенсорный сигнал поступает в ЦНС, тем сильнее у человека ощущение наполнения мочевого пузыря [23].

СЕНСОРНАЯ ФУНКЦИЯ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ И ВОСПАЛЕНИЕ

На сенсорную функцию мочевого пузыря влияют многие факторы, в частности, эндокринные нарушения, метаболический синдром, эмоциональные и аффективные расстройства, нарушения функции желудочно-кишечного тракта, дисфункции вегетативной нервной системы и ряд других [24–26]. Но наибольшее воздействие на чувствительность мочевого пузыря, значительно ее усиливая и приводя к феномену гиперсенситивности, оказывает воспаление слизистой оболочки, которое обнаруживают у значительной части пациентов с ГМП.

В основе патогенеза гиперсенсорного мочевого пузыря лежит повышенная стимуляция афферентных нейронов в фазу наполнения цикла мочеиспускания [27]. В зависимости от интенсивности гиперсенсорной реакции клинически данное состояние может проявляться в разной степени выраженности ощущениями наполнения мочевого пузыря, императивными позывами и болью. Первые два проявления будут относиться к ГМП, а последнее — к другой нозологической единице, синдрому болезненного мочевого пузыря. Большинство исследователей считают основной причиной такой гиперафферентации именно наличие воспалительного процесса в стенке мочевого пузыря как инфекционной, так и неинфекционной природы [23, 28, 29]. Связь между ГМП и воспалением можно считать доказанной. На наличие воспаления в стенке мочевого пузыря указывают повышенное по сравнению с контролем содержание в моче пациентов с ГМП провоспалительных цитокинов и хемокинов в отсутствие клинических признаков цистита [30–32]. Более того, было показано, что изменение концентрации биомаркеров воспаления в моче коррелируют с тяжестью симптомов ГМП [30, 32].

Воспаление чаще всего развивается вследствие повреждения уротелиального барьера, когда различные вещества и бактерии, содержащиеся в моче, проникают в более глубокие слои слизистой оболочки мочевого пузыря. Необходимо отметить, что воспаление также существенно снижает эффективность регенеративных реакций, направленных на восстановление этого нарушенного барьера [33]. Механизм влияния воспаления на сенсорную функцию мочевого пузыря заключается в усилении высвобождения нейромедиаторов, воздействующих на афферентные нервные окончания [28, 34]. Так, воспаление способствует усилению высвобождения из уротелиальных клеток нейромедиатора АТФ, который выполняет две функции. С одной стороны, активирует пуринергические рецепторы P2X2, находящиеся на терминалах афферентных нервов. С другой стороны, АТФ способствует высвобождению других нейромедиаторов, участвующих в обеспечении сенсорной функции уротелия, в частности, ацетилхолина, нейрокинина А и простагландинов [35–37].

ГИПЕРАКТИВНЫЙ МОЧЕВОЙ ПУЗЫРЬ И ИНФЕКЦИЯ НИЖНИХ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ

Влияние инфекции нижних мочевыводящих путей (ИНМП) на развитие ГМП — длительное время предмет многочисленных исследований и дискуссий. В значительной степени это связано с тем, что эти два состояния являются наиболее частыми причинами расстройств мочеиспускания у женщин [38]. Более того, свыше 10 % женщин с ГМП связывают развитие у них симптомов именно с перенесенной ИНМП [4].

Так есть ли патогенетическая связь между ИНМП и ГМП? Несмотря на то что в существующем определении ГМП есть прямое указание на отсутствие мочевой инфекции, наличие этой связи можно считать доказанной.

Гиперактивный мочевой пузырь и бактериурия

Постулат о стерильности мочи к настоящему времени опровергнут — в моче всегда присутствуют бактерии [39–41]. В этой связи значение имеют состав микробиоты мочи и титр микроорганизмов. Почти 70 лет назад в качестве порогового уровня для диагностики ИНМП был предложен титр бактерий 105 КОЕ/мл [42]. Современные отечественные и международные клинические рекомендации оставляют данный порог только для осложненной мочевой инфекции у женщин и выявления асимптоматической бактериурии. Для неосложненной ИНМП это значение существенно меньше — 103 КОЕ/мл [43, 44]. Установлено, что у женщин с ГМП чаще выявляют выраженную бактериурию по сравнению со здоровыми женщинами. Так, бактериурию в титре более 105 КОЕ/мл обнаруживали у 6–17 % женщин с ГМП и только у 0,5–2 % пациенток без ГМП [45–48]. Z. Khan и соавт. [49], проведя расширенное микробиологическое исследование, выявили значимую бактериурию у 23 % пациентов с ГМП по сравнению с 10 % в контрольной группе. Авторы указали на целесообразность применения усовершенствованных методов выявления бактериурии у больных ГМП, в частности идентификации бактериальной ДНК в моче. Было высказано предположение, что у пациентов с ГМП часто имеются невыявленные ИНМП, снижающие эффективность лечения ГМП. К подобному выводу пришли и другие исследователи, показавшие, что степень бактериурии влияет на результаты лечения ГМП — чем меньше титр бактерий, тем выше эффективность антихолинергической терапии [48].

Гиперактивный мочевой пузырь и внутриклеточная бактериальная колонизация уротелия

В последние годы все большее значение в механизме развития гиперсенсорного мочевого пузыря придается внутриклеточной бактериальной колонизации уротелия. Многие микроорганизмы, в том числе уропатогенная Escherichia coli, способны проникать в цитоплазму зонтичных уротелиальных клеток, реплицироваться и образовывать внутриклеточные бактериальные сообщества (ВБС). У пациентов с ГМП, у которых отсутствует значимая бактериурия, чаще по сравнению со здоровыми выявляют уропатогены в составе ВБС в уротелиальных клетках, слущенных или взятых во время биопсии [45, 50]. При этом часто отмечается феномен филаментации (удлинения) бактерий, который ассоциирован с образованием ВБС и возможностью повторного выхода уропатогенов в просвет мочевого пузыря [51]. У пациентов с ГМП чаще всего выявляют ВБС, образованные E. coli, что неудивительно, поскольку именно E. coli является самым частым возбудителем ИНМП [45]. Выраженность внутриклеточной инвазии уропатогенов коррелирует с тяжестью симптомов рефрактерного к стандартному лечению ГМП, причем было отмечено клиническое улучшение после проведения курса антибиотикотерапии [52]. Ряд авторов связывают развитие рефрактерного ГМП именно с недодиагностированной ИНМП [53]. Даже в отсутствие клинических признаков цистита у пациентов с ГМП значительно чаще, чем в контрольной группе, наблюдается лейкоцитурия [47], а тяжесть симптоматики ГМП коррелирует не только с выраженностью лейкоцитурии, но и с количеством слущенных эпителиальных клеток [54].

 

Рис. 3. Роль мочевой инфекции в патогенезе гиперактивного мочевого пузыря

Fig. 3. The role of urinary infection in the pathogenesis of overactive bladder

 

Механизм влияния ВБС на патогенез ГМП до конца неясен, но что это влияние есть, не подлежит сомнению. Причины повышения чувствительности мочевого пузыря при колонизации уротелия можно представить следующим образом (рис. 3). Уропатогенные микроорганизмы проникают в уротелиоциты с последующим формированием ВБС, что приводит по крайней мере к двум эффектам. Во-первых, бактериальная инвазия вызывает защитную иммунную реакцию, приводящую к увеличению концентрации в слизистой оболочке мочевого пузыря провоспалительных субстанций и развитию воспаления. Во-вторых, инфекционный процесс приводит к стимуляции слущивания уротелиальных клеток и усилению апоптоза. Этот процесс можно рассматривать как своего рода защитный механизм, направленный на удаление пораженных уротелиоцитов. Однако он увеличивает проницаемость уротелиального барьера, облегчая токсичным веществам мочи и бактериям проникать в глубь слизистой оболочки, что еще более усиливает воспаление. Более того, было показано, что повышенная проницаемость уротелия даже в отсутствие воспаления может вести к сенситизации афферентных окончаний из-за непосредственного воздействия на них субстанций мочи [55]. Воспаление способствует усилению выделения из уротелия и иммунных клеток цитокинов, хемокинов и нейромедиаторов, которые связываются с рецепторами и ионными каналами на окончаниях сенсорных нейронов. Сенсибилизированные таким образом афференты сильнее реагируют на растяжение мочевого пузыря и посылают более интенсивные сигналы в ЦНС. Возможно также, что наличие ВБС способствует изменению свойств клеточных мембран уротелиоцитов и усиливает реакцию находящихся в них ионных каналов на растяжение. Таким образом, даже в отсутствие клинически значимого цистита инфекционные агенты являются важным, а может, и основным фактором патогенеза гиперсенсорного мочевого пузыря. Суммируя вышесказаннное, можно заключить, что в основе этой патогенетической связи лежит повышение возбудимости сенсорных нейронов, обусловленное инфекционным воспалением стенки мочевого пузыря. При этом повышается чувствительность мочевого пузыря к растяжению и снижается «порог активации» механорецепторов [56]. Вследствие этого «высокопороговые» афферентные рецепторы, реагирующие только на выраженное растяжение мочевого пузыря, активируются также при меньших объемах его наполнения. Чувствительность стенки мочевого пузыря увеличивается также из-за того, что ранее нечувствительные к растяжению «тихие», или «спящие», афференты в присутствии медиаторов воспаления становятся механочувствительными. Снижение «порога восприятия» наполнения мочевого пузыря с нормальных 120–150 мл до значительно меньших величин клинически будет проявляться частыми позывами на мочеиспускание, уменьшением интервалов между мочеиспусканиями, ноктурией и императивными позывами — типичной симптоматикой ГМП [55, 56].

Таким образом, накопленные знания позволяют утверждать, что инфекция мочевыводящих путей вносит существенный вклад в развитие ГМП, по крайней мере у значительной части больных.

ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРАКТИВНОГО МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

Первая линия фармакотерапии ГМП — применение антихолинергических препаратов [57]. Они успешно используются у данной категории больных уже более 50 лет, однако их назначение связано с двумя существенными проблемами. Первая из них — не всегда достаточная эффективность, которая проявляется феноменом рефрактерного ГМП. Точная частота рефрактерного ГМП еще остается предметом дискуссий, однако большинство исследователей оценивают ее в 20 % [58–60]. Наличие рефрактерного ГМП служит показанием для перехода на следующую линию лечения, в частности, внутрипузырные инъекции ботулинического токсина [61]. Невелика также и отдаленная эффективность М-холиноблокаторов — чаще всего сразу после окончания лечения, даже если оно было успешным, симптоматика рецидивирует. Результаты исследования A. Kim и соавт. [62] показали, что после окончания 12-недельного курса лечения ГМП М-холиноблокаторами рецидивы заболевания регистрировались через 1, 3 и 6 мес. соответственно у 25,6, 42,3 и 52,2 % пролеченных больных, причем у женщин рецидив выявлялся раньше и чаще. A.R. Morris и соавт. [63], наблюдавшие пациентов с ГМП в течение длительного времени после окончания успешной антимускариновой терапии, длительное улучшение отметили только у 20 % женщин. Причины недостаточной эффективности лечения и раннего развития рецидива ГМП, по-видимому, связаны с тем, что антихолинергическая терапия не затрагивает патогенетические основы развития ГМП, являясь по сути симптоматической терапией. Воспаление стенки мочевого пузыря и обусловленная им гиперсенситивность представляется одной из ведущих причин рефрактерного ГМП. Второе ограничение применения антихолинергических препаратов — это не всегда удовлетворительный профиль безопасности, в частности, в отношении влияния на ЦНС, что особенно важно для категории «уязвимых» больных — пожилых, пациентов с неврологическими заболеваниями и когнитивными нарушениями [64]. Таким пациентам рекомендуют назначать лекарственные средства, не увеличивающие антихолинергическую нагрузку, в частности, β3-адреномиметики [65]. На отечественном фармацевтическом рынке присутствует только один препарат этой группы — мирабегрон (Бетмига, Астеллас Фарма), который в дозе 50 мг однократно в сутки эффективно снижает выраженность симптомов ГМП. Фармакологические свойства β3-адреномиметиков обеспечивают им благоприятный профиль безопасности. Так, результаты метаанализа 33 клинических исследований, проведенного K. Tsubouchi и соавт. [66], показали, что при применении агонистов β3-адренорецепторов, в отличие от антимускариновых препаратов, не ухудшается эвакуаторная функция мочевого пузыря и не повышается риск задержки мочи. Было отмечено, что у пациентов, получавших М-холиноблокаторы, выше частота ИНМП по сравнению с плацебо, в то время как при назначении β3-адреномиметиков данная тенденция отсутствует.

Антибиотики и гиперактивный мочевой пузырь

Поскольку ИНМП играют важную патогенетическую роль в появлении симптомов ГМП, существенным становится вопрос — как будет влиять на клиническое течение ГМП применение антибактериальных средств? Необходимо отметить, что число подобных исследований невелико. В одном из них отмечено улучшение результатов лечения при добавлении антибиотика к стандартной антихолинергической терапии ГМП [67]. В другом исследовании показана эффективность назначения антибиотиков, но уже пациентам с рефрактерным ГМП [68]. Z. Chen с соавторами в 2021 г. опубликовали результаты единственного на сегодня плацебо-контролируемого рандомизированного исследования, в котором сравнивали эффективность комбинации антибиотика и стандартной антихолинергической терапии с применением М-холиноблокатора в монорежиме у женщин с рефрактерной гиперактивностью детрузора [69]. У пациенток, получавших комбинированное лечение, отмечался более выраженный клинический эффект по сравнению с представителями контрольной группы — более значимое уменьшение числа эпизодов и тяжести недержания мочи. Весьма существенным представляется тот факт, что различия отмечали не только в течение 6-недельного курса лечения, но и в последующие 6 мес. наблюдения. У пациентов, которым проводили курс антибиотиков, в дальнейшем повысилась эффективность стандартной антихолинергической терапии. Полученные данные позволили авторам предположить, что у пациентов, получавших антимикробные препараты, снижается выраженность инфекционного воспаления, лежащего в основе появления симптомов ГМП. Была высказана также рекомендация о необходимости тщательного микробиологического обследования пациентов с рефрактерным ГМП, у которых именно инфекция может быть причиной неэффективности стандартной терапии [69]. В другом исследовании, выполненном этими же авторами, было показано, что на фоне антибиотикотерапии у женщин с ГМП клиническое улучшение коррелировало со снижением в моче биомаркеров воспаления — IL-1α, IL-1Ra, IL-6, IL-8 и CXCL-10 [70]. Весьма важным представляются результаты еще одного исследования, в котором было показано, что при назначении антибиотиков пациенткам с ГМП значительно снижается выраженность ВБС в слущенных уротелиоцитах [52], причем уменьшение числа ВБС коррелировало со степенью улучшения симптоматики ГМП. Одновременно авторы отметили увеличение числа уротелиоцитов без ВБС у женщин, у которых снизилась выраженность дизурии, что косвенно также указывает на связь ГМП и мочевой инфекции.

Альтернативные возможности лечения гиперактивного мочевого пузыря

Таким образом, хотя результаты антибиотикотерапии пациентов с ГМП оказались весьма многообещающими, применение противомикробных препаратов ограничивает ряд факторов, и в первую очередь проблему роста антибиотикорезистентности. В этой связи значительный потенциал предполагается у альтернативных неантибиотических методов лечения, которые с хорошим клиническим эффектом используют для лечения и профилактики острых и рецидивирующих ИНМП [43]. Особенно активно данные направления терапии развиваются в последние годы. Многочисленные исследования, проведенные как в нашей стране, так и за рубежом показали эффективность и безопасность назначения пациентам с мочевой инфекцией поведенческой, противовоспалительной и фитотерапии, антиадгезинов, пре- и пробиотиков [71–76]. При этом необходимо отметить, что многие из этих препаратов, в частности, практически все средства растительного происхождения, обладают мочегонным эффектом, что делает их назначение пациентам с ГМП нежелательным.

Из всего арсенала альтернативных лекарственных средств с патогенетической точки зрения представляется наиболее оправданным назначение пациентам с ГМП препаратов, уменьшающих выраженность воспаления в стенке мочевого пузыря. В конце 1980-х годов были опубликованы результаты двух исследований, показавших, что назначение нестероидного противовоспалительного препарата индометацин уменьшает выраженность недержания мочи у женщин с ГМП [77, 78]. Однако дальнейшие исследования в этом направлении продолжены не были, по-видимому, из-за отсутствия понимания в то время роли воспаления и мочевой инфекции в патогенезе ГМП.

Персистенция уропатогенов в уротелии с развитием воспалительной реакции в значительной степени обусловлены дефектами в иммунной защите макроорганизма [79]. При этом установлено, что иммунокомпетентные клетки и сенсорные нервы взаимодействуют при ответе на потенциально опасные стимулы. Так, высвобождаемые из нервных окончаний нейропептиды могут оказывать прямое регуляторное воздействие на иммунные клетки, влияя таким образом на выраженность воспаления и противоинфекционную защиту [80]. Z. Gao и соавт. [28] обнаружили, что выделяемые уропатогенными E. coli субстанции могут непосредственно воздействовать на ноцицепторы слизистой оболочки мочевого пузыря с высвобождением из клеток медиаторов CGRP (calcitonin-gene-related peptide) и субстанции P, которые угнетают функцию нейтрофилов и макрофагов, подавляя тем самым локальный иммунитет и способствуя персистенции уропатогенов.

В этой связи весьма перспективным представляется применение у пациентов с ГМП, у которых в качестве фактора патогенеза сенсорных нарушений выступает инфекционное воспаление, иммунотропных лекарственных препаратов. Наибольшей доказательной базой в отношении эффективности и безопасности у пациентов с ИНМП среди представленных на отечественном рынке иммуноактивных препаратов обладает Уро-Ваксом® (Астеллас Фарма), представляющий собой бактериальный экстракт, состоящий из лиофилизированных лизатов 18 штаммов E. coli. Первая публикация, посвященная препарату OM-89, впоследствии получившего свое современное название Уро-Ваксом®, относится к 1986 г. [81], а для клинического применения он был впервые одобрен в 1988 г. в Швейцарии. В Российской Федерации препарат зарегистрирован в 1999 г. За прошедшие годы накоплен большой опыт применения препарата, подтвердивший его высокую эффективность и хорошую переносимость при лечении и профилактике ИНМП [82–86].

Лечебный эффект препарата Уро-Ваксом® обусловлен его иммунотропным действием. Он повышает локальный иммунный ответ на уропатогены за счет усиления синтеза секреторного иммуноглобулина А, эндогенного интерферона, стимуляции функции Т- и В-лимфоцитов, NK-клеток, макрофагов, дендритных клеток [83, 86]. При его назначении отмечено повышение содержания сывороточных IgA и IgG к антигенам всех 18 штаммов E. coli [87]. Кроме того, получены данные, что Уро-Ваксом® стимулирует выработку дефенсинов HNP1-3 и лактоферрина, являющихся эффекторами врожденного иммунного ответа и обладающих микробицидной, хемотаксической и иммуномодулирующей активностью [88].

Учитывая механизм действия препарата Уро-Ваксом® представляется целесообразным изучить возможность его использования для комплексного лечения пациентов с ГМП, особенно рефрактерных форм, причиной развития которых может быть инфекционное воспаление.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Прогресс фундаментальной биологии и физиологии открывает большие перспективы в клинической медицине. Примером этого является открытие механизма механосенсорной трансдукции в мочевом пузыре и роли в ней уротелия и воспаления. Эти знания позволили под другим углом посмотреть на патогенез ГМП, концепция которого в значительной степени теперь требует обновления. По-видимому, в развитии ненейрогенного ГМП, особенно его гиперсенсорной формы, роль бактериальной колонизации уротелия и связанной с ней воспалительной реакции значительно больше, чем представлялось ранее. Хотя многие аспекты связи ГМП и мочевой инфекции еще не ясны, однако уже имеющиеся данные позволяют предположить, что ИНМП играет важную роль в патогенезе гиперсенсорных фенотипов ГМП. Хроническое воспаление представляется ключевым элементом повышения чувствительности сенсорных нервов. В этой связи оправдано совершенствование микробиологической диагностики мочевой инфекции с выполнением расширенных исследований у пациентов с ГМП, особенно рефрактерным к стандартной терапии. Весьма перспективным представляется изучение клинической эффективности включения в комплексную терапию ГМП лекарственных средств с противовоспалительным и иммунотропным действием. Патогенез ГМП является многофакторным, а мочевая инфекция и индуцированное ей воспаление можно отнести к одной из ведущих причин его развития. Это обстоятельство — еще один аргумент в сторону персонифицированного и мультимодального подхода к лечению пациентов с ГМП.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией. Личный вклад каждого автора: И.В. Кузьмин — поиск и анализ литературных данных, написание текста рукописи; М.Н. Слесаревская, В.В. Ромих — поиск и анализ литературных данных, редактирование текста рукописи.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

ADDITIONAL INFORMATION

Authors’ contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the study.

Personal contribution of each author: I.V. Kuzmin — search and analysis of literary data, writing the text of the manuscript; M.N. Slesarevskaya, V.V. Romikh — search and analysis of literary data, editing the text of the manuscript

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Об авторах

Игорь Валентинович Кузьмин

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Автор, ответственный за переписку.
Email: kuzminigor@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7724-7832
SPIN-код: 2684-4070
Scopus Author ID: 56878681300
https://www.1spbgmu.ru/ru/obrazovanie/kafedry/106-glavnaya/3828-igor-valentinovich-kuzmin

доктор мед. наук, профессор

Россия, 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8

Маргарита Николаевна Слесаревская

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Email: mns-1971@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4911-6018
SPIN-код: 9602-7775
Scopus Author ID: 57196117211

кандидат мед. наук

Россия, 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8

Виктория Валерьевна Ромих

Научно-исследовательский институт урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина — филиал Национального медицинского исследовательского центра радиологии

Email: vromikh@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3342-7281
Scopus Author ID: 7761-0372

Зав. отделом уродинамики и нейроурологии

Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы