Прогностическое значение воспалительных индексов LMR, PLR и NLR у пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря

Полный текст

АКТУАЛЬНОСТЬ

Рак мочевого пузыря (РМП) занимает девятое место в структуре онкологической заболеваемости. У мужчин встречается в четыре раза чаще, чем у женщин [1]. Каждый год от него погибает более 130 000 человек, что составляет 2,1 % всех случаев смерти от рака. За последние 10 лет прирост больных РМП в России составил 58,6 % [2]. Около 85 % всех случаев приходится на людей старше 55 лет [3].

Радикальная цистэктомия на сегодняшний день является золотым стандартом лечения пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря (МИРМП), несмотря на большой процент послеоперационных осложнений и неудовлетворительные отдаленные результаты [4]. К сожалению, до сих пор не существует легкодоступных биомаркеров, позволяющих оценить прогноз пациентов. Еще в начале 1889 г. Рудольф Вирхов выдвинул гипотезу, что рак возникает из очагов хронического воспаления. С тех пор большое количество исследований было посвящено установлению связи между воспалительным микроокружением злокачественных тканей и профилактикой или лечением рака. Накопленные доказательства подтвердили гипотезу Вирхова. Воспаление служит важным механизмом защиты организма от повреждения клетки в ответ на стресс, с помощью которого иммунная система пытается нейтрализовать или устранить вредные стимулы и инициировать регенеративные или заживляющие процессы. Однако доказано, что чрезмерное или стойкое воспаление также способствует канцерогенезу и прогрессированию опухоли, активируя ряд воспалительных молекул и сигналов [5].

Многочисленные исследования демонстрируют связь между воспалительными индексами и хорошо известными воспалительными белками: прокальцитонин, С-реактивный белок и интерлейкины [6–8]. Кроме того, обычный анализ крови и воспалительные индексы были продемонстрированы в качестве прогностических факторов у пациентов, страдающих системными воспалительными заболеваниями, острым коронарным синдромом, сердечной недостаточностью, болезнью Бехчета [9–11]. Взаимосвязь воспаления и патофизиологии рака продемонстрирована на примере действия нестероидных противовоспалительных средств — ингибиторов ЦОГ-2 (циклооксигеназы-2). Данная группа препаратов стимулирует апоптоз и уменьшение опухоли в объеме [12].

Было доказано, что злокачественная опухоль индуцирует сеть взаимодействий между иммунными клетками и опухолью [13]. Лимфоциты — основа противоопухолевого действия иммунной системы [14]. Снижение числа лимфоцитов ассоциировано с прогрессией рака мочевого пузыря [15]. P. Sharma et al. [16] в своей работе показали, что наличие большого числа CD8⁺-лимфоцитов улучшает прогноз пациентов с МИРМП.

Клетки микроокружения опухоли стимулируют моноциты и нейтрофилы к секреции интерлейкина-6 (ИЛ-6), фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF) и трансформирующего фактора роста бета (transforming growth factor beta, TGF-β), определяющие системную иммуносупрессию, снижая лимфопоэз. Указанные медиаторы стимулируют миелопоэз с поляризацией нейтрофилов, моноцитов в проопухолевые клетки. Кроме того, новообразования индуцируют рекрутирование нейтрофилов и моноцитов, способных находиться в микроокружении опухоли. Эти клетки, известные как опухоль-ассоциированные макрофаги и опухоль-ассоциированные нейтрофилы, приводят к прогрессии опухоли [17]. Тромбоциты вовлечены в рекрутинг моноцитов и нейтрофилов, также они являются основным источником TGF-β. Тромбоциты через активацию VEGF стимулируют ангиогенез опухоли.

Среди перспективных маркеров выделяют: лимфоцитарно-моноцитарный индекс (lymphocyte-monocyte ratio, LMR), тромбоцито-лимфоцитарный индекс (platelet-lymphocyte ratio, PLR) и нейтрофильно-лимфоцитарный индекс (neutrophil-lymphocyte ratio, NLR). Они могут быть легко определены по клиническому анализу крови. Эти показатели служат дополнительными маркерами системного воспалительного ответа и коррелируют с прогрессированием стадии и неблагоприятным прогнозом [18]. Предоперационное нейтрофильно-лимфоцитарное отношение может быть прогностическим биомаркером для пациентов, перенесших радикальную цистэктомию по поводу уротелиальной карциномы мочевого пузыря [19]. Повышение нейтрофильно-лимфоцитарного отношения в крови во время наблюдения после радикальной цистэктомии является потенциальным маркером для раннего выявления рецидивирования [20]. NLR также ассоциируется с патологическим ответом у пациентов с МИРМП, получающих неоадъювантную химиотерапию [21]. Однако причины повышения данного отношения у большинства пациентов неясны.

Исследование роли тромбоцитов в механизме воспаления и онкогенеза определило прогностическую значимость PLR при РМП. Так, S. Tamura и соавт. [22] в результате метаанализа выявили взаимосвязь между повышенным LMR и плохим прогнозом. В исследовании J. Zhang и соавт. [23] было установлено, что высокие цифры PLR коррелируют с низкой общей выживаемостью.

Цель исследования — оценка прогностического значения факторов LMR, PLR и NLR у пациентов с МИРМП после радикальной цистэктомии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведен ретроспективный анализ историй болезни 100 пациентов (89 мужчин, 11 женщин, в возрасте от 35 до 75 лет, средний возраст составил 59,21 ± 8,54 года) с МИРМП, которым была выполнена радикальная цистэктомия с различными методами деривации мочи в период с 1995 по 2013 г. в СПб ГБУЗ «Городская многопрофильная больница № 2» и СПб ГБУЗ «Городская Покровская больница».

Критерии включения в исследование: наличие уротелиальной карциномы, мышечно-инвазивная форма; радикальная цистэктомия с лимфодиссекцией, как единственный метод лечения.

Критерии исключения из исследования: неуротелиальная карцинома; отдаленные метастазы; сопутствующие системные воспалительные заболевания; пациенты с сопутствующими опухолевыми заболеваниями другой локализации; гематологической патологией; пациенты, получившие неоадъювантную химиотерапию.

При распределении пациентов по системе TNM стадия Т2 наблюдалась у 64 (64,4 %), Т3 — у 16 (16,2 %) и Т4 — у 19 (19,2 %) больных. В зависимости от поражения регионарных лимфатических узлов больные распределились следующим образом: N+ — 24 (24,0 %) пациентов, N0 — 76 (76,0 %) случаев. Преобладала степень дифференцировки G2–62 (62,6 %) случая. Высокодифференцированный рак (G1) установлен у 22 (22,2 %) пациентов и низкодифференцированная опухоль (G3) — у 15 (15,2 %). У 62 (62,0 %) больных размер первичной опухоли был больше 3 см, а у 38 (38,0 %) — меньше 3 см.

Всем больным в предоперационном периоде было проведено полное урологическое обследование. Предоперационный анализ крови был выполнен, в среднем, за три дня до операции, путем забора периферической венозной крови в пробирки с EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid). Индексы LMR, PLR и NLR были выведены путем деления абсолютного числа моноцитов, тромбоцитов и нейтрофилов к абсолютному числу лимфоцитов соответственно.

Статистический анализ был выполнен с помощью программы Statistica 12 с Medical Bundle (StatSoft Inc., Tulsa, OK, США) и MedCalc Statistical Software v. 16.4.3 (MedCalc Software bvba, Ostend, Бельгия). Взаимосвязь между группами и пятилетней общей выживаемостью была определена с помощью кривых Каплана – Мейера и log-rank-теста. Регрессионную модель Cox применяли для одномерного мультивариабельного анализа. Переменные, включенные в одномерный анализ: пол, возраст, размер опухоли, стадия T, вовлеченность лимфатических узлов, PLR, NLR, LMR.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Для решения поставленной цели мы изучили взаимосвязь уровней RLR, NLR и LMR с гендерными различиями, возрастом, стадиями Т и N, степенью злокачественности G, а также общей выживаемостью.

Для оценки значимости исследуемых клинико-лабораторных показателей все пациенты были разбиты на группы высокого и низкого риска в зависимости от воспалительных индексов. Высокие и низкие значения PLR и NLR были определены как высокий и низкий риск течения заболевания соответственно. Низкий и высокий уровень LMR оценен как группа высокого и низкого риска соответственно.

Для расчета оптимальной величины порога отсечения и его представления в графическом виде использовался метод ROC-анализа (Receiver Operator Characteristic). Определена взаимосвязь значения воспалительных индексов и общей выживаемости. Оптимальным пороговым значением воспалительных маркеров в данном исследовании в соответствии с индексом Юдена являются: PLR ≥ 110,15; LMR < 4,97; NLR ≥ 2,15 (табл. 1). Критерием при определении точек отсечения была общая выживаемость пациентов.

 

Таблица 1. Чувствительность и специфичность различных индексов воспаления в отношении общей выживаемости больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря, в соответствии с индексом Юдена Table 1. Sensitivity and specificity of various indices of inflammation in relation to the overall survival of patients with muscle-invasive bladder cancer, according to the Youden’s index
Индекс воспаления	Точка отсечения (cut off)	Чувствительность, %	Специфичность, %	Площадь под кривой (AuROC)
PLR	≥110,15	98,44	100	1,00
LMR	<4,97	100	94,44	0,99
NLR	≥2,15	93,75	88,89	0,95
Примечание. Здесь и в табл. 2–6. PLR — тромбоцитарно-лимфоцитарный индекс, LMR — лимфоцитарно-моноцитарный индекс, NLR — нейтрофильно-лимфоцитарный индекс.

 

Получены статистически достоверные данные, указывающие на высокую специфичность и чувствительность данных маркеров в плане прогноза пациентов с МИРМП (рис. 1, табл. 2) (p < 0,0001).

 

Рис. 1. ROC-кривая для общей выживаемости больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря

 

При оценке клинико-лабораторных показателей у групп пациентов высокого и низкого риска установлено, что группы однородны (р = 0,067). Достоверных различий между уровнем воспалительных индексов (PLR, NLR, LMR) и половой принадлежностью не установлено (р > 0,05). Взаимосвязь между уровнем индексов PLR, NLR, LMR и возрастом представлена в табл. 2–4 и рис. 1.

 

Таблица 2. Смертность больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря на 5-летнем этапе наблюдения в зависимости от значений индексов воспаления и возраста больных Table 2. Mortality of patients with muscle-invasive bladder cancer at the 5-year follow-up stage depending on the values of inflammation indices and the age of patients
Фактор		Абсолютное значение	Смертность, абс. (%)	Хи-квадрат	p (df = 1)
PLR	Высокий риск, ≥110,15	63	63 (100)	95,7770	<0,0001
	Низкий риск, <110,15	27	4 (14,8)
LMR	Высокий риск, <4,97	64	58 (96,97)	91,5825	<0,0001
	Низкий риск, >4,97	26	4 (15,4)
NLR	Высокий риск, ≥2,15	60	55 (93,75)	68,2919	<0,0001
	Низкий риск, <2,15	40	6 (15)
Возраст	<60 лет	56	31 (55,56)	4,7852	0,0287
	>60 лет	46	33 (71,88)

 

Таблица 3. Значения воспалительных индексов NLR, PLR, LMR больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря в зависимости от возраста Table 3. Inflammatory indices NLR, PLR, LMR in patients with muscle-invasive bladder cancer depending on age
Показатель	NLR		PLR		LMR
	до 60 лет	60 лет и более	до 60 лет	60 лет и более	до 60 лет	60 лет и более
Количество, n	54	46	54	46	54	46
Среднее	2,30	2,78	122,86	147,60	4,68	4,13
Стандартное отклонение	0,48	0,47	24,67	30,32	0,76	0,75
Максимум	3,30	3,48	180,22	180,22	5,72	5,70
Верхний квартиль	2,57	3,14	139,38	173,86	5,43	4,73
Медиана	2,14	2,89	119,51	159,28	4,55	3,79
Нижний квартиль	1,91	2,53	99,67	106,94	4,03	3,54
Минимум	1,67	1,79	98,21	99,75	3,35	3,30
р	<0,0001		<0,0001		0,0002

 

Таблица 4. Зависимость между значениями воспалительных индексов NLR, PLR, LMR и возрастом больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря Table 4. Relationship between the values of inflammatory indices NLR, PLR, LMR and the age of patients with muscle-invasive bladder cancer
Индексы	Возраст, годы		р
	до 60	60 и больше
PLR, абс. (%):
Низкий риск (<110,15) Высокий риск (>110,15)	35 (64,81) 19 (35,19)	13(28,26) 33 (71,74)	<0,0001
NLR, абс. (%):
Низкий риск (<2,15) Высокий риск (>2,15)	29 (53,7) 25 (46,3)	10 (21,74) 36 (78,26)	<0,0001
LMR, абс. (%):
Низкий (>4,97) Высокий (<4,97)	38 (70,3) 16 (29,63)	17 (36,96) 29 (63,04)	0,0002

 

В данном исследовании все пациенты были разделены на две группы в зависимости от возраста: до 60 лет — 54 (54 %) пациента, 60 лет и более — 46 (46 %) пациентов. Среднее значение индексов NLR и PLR были достоверно выше (<0,0001) в группе пациентов 60 лет и старше: 2,78 и 147,60 против 2,30 и 122,86 соответственно. В группе пациентов до 60 лет индекс LMR был достоверно выше, чем у пациентов старше 60 лет: 4,68 против 4,13 (табл. 3).

Для оценки чувствительности и специфичности возраста больных в отношении общей выживаемости больных МИРМП был проведен ROC-анализ. Чувствительность и специфичность составили 71,88 и 50 % соответственно, AuROC — 0,58, эффективность — 60,94 %, хи-квадрат — 4,7852. Сводная таблица ROC-анализа для возраста и индексов воспаления в зависимости от смертности представлена на рис. 1.

Оценивая возрастные различия, установлено, что пациенты до 60 лет достоверно чаще имели индексы NLR, PLR, LMR низкого риска. Эти данные представлены в табл. 4.

Взаимосвязь между воспалительными индексами (NLR, PLR, LMR) и степенью опухолевого прорастания стенки мочевого (категория Т) представлена в табл. 5.

 

Таблица 5. Зависимость между значениями воспалительных индексов NLR, PLR, LMR и степенью опухолевого прорастания стенки мочевого пузыря (категория Т) Table 5. The relationship between the values of the inflammatory indices NLR, PLR, LMR and the degree of tumor invasion of the bladder wall (category T)
Группа	T2, n = 64	T3, n = 16	T4, n = 19	p (df = 2)
NLR:
Низкий риск, абс. (%)	36 (56,25)	5 (31,25)	5 (26,32)	0,3177
Высокий риск, абс. (%)	28 (43,75)	11 (68,75)	14 (73,68)
PLR:
Низкий риск, абс. (%)	36 (56,25)	4 (25,00)	7 (36,84)	0,0479
Высокий риск, абс. (%)	28 (43,75)	12 (75,00)	12 (63,16)
LMR:
Низкий риск, абс. (%)	36 (56,25)	5 (31,25)	13 (68,42)	0,0800
Высокий риск, абс. (%)	28 (43,75)	11 (68,75)	6 (31,58)

 

В нашем исследовании у пациентов чаще всего выявляли категорию Т 2 (64 %), реже Т3 и Т4 — соответственно 16 и 19 % пациентов. Из табл. 5 видно, что при степени распространенности опухоли Т2 преобладали значения воспалительных индексов, соответствующие низкому риску смертности. Для всех рассматриваемых индексов (NLR, PLR и LMR) в категории Т2 степени низкого риска соответствовали 56,25 % больных. Определяется тенденция увеличения количества пациентов высокого риска с увеличением категории Т. Так, в группе NLR категории Т3 и Т4 встречались у 68,75 и 73,68 % пациентов высокого риска соответственно. В группе PLR категории Т3 и Т4 — у 75 и 63,16 % пациентов высокого риска соответственно. Однако в группе LMR в категории Т4 чаще встречались пациенты низкого риска (68,42 %). Достоверные различия между группами низкого и высокого рисков при различных категориях Т обнаружены только в группе PLR (p = 0,0479).

Результаты исследования связи между значениями воспалительных индексов NLR, PLR, LMR и наличием метастатического поражения регионарных лимфатических узлов представлены в табл. 6.

 

Таблица 6. Зависимость между значениями воспалительных индексов NLR, PLR, LMR и наличием поражений регионарных лимфатических узлов (категория N) Table 6. Relationship between the values of the inflammatory indices NLR, PLR, LMR and the presence of lesions of regional lymph nodes (category N)
Группа	N0, n = 76	N+, n = 24	р
PLR, абс. (%):
Низкий риск (<110,15)	42 (55,26)	6 (25,00)	0,0097
Высокий риск (>110,15)	34 (44,74)	18 (75,00)
NLR, абс. (%):
Низкий риск (<2,15)	36 (47,37)	3 (12,50)	0,0023
Высокий риск (>2,15)	40 (52,63)	21 (87,50)
LMR, абс. (%):
Низкий риск (>4,97)	44 (57,89)	11 (45,83)	0,3005
Высокий риск (<4,97)	32 (42,10)	13 (54,17)

 

Из данных, в табл. 6, следует, что индексы PLR и NLR высокого риска достоверно чаще наблюдались у пациентов с метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов, а уровень индекса LMR не зависел от его состояния.

В табл. 7 представлены результаты изучения связи между значениями воспалительных индексов NLR, PLR, LMR и степенью дифференцировки опухоли мочевого пузыря.

 

Таблица 7. Зависимость между значениями воспалительных индексов NLR, PLR, LMR и степенью дифференцировки опухоли мочевого пузыря (категория G) Table 7. Relationship between the values of the inflammatory indices NLR, PLR, LMR and the degree of differentiation of the bladder tumor (category G)
Индекс	G1, n = 22	G2, n = 62	G3, n = 15	р
PLR, абс. (%):
Низкий риск (<110,15)	15 (68,18)	28 (45,16)	4 (26,67)	0,0384
Высокий риск (>110,15)	7 (31,82)	34 (54,84)	11 (73,33)
NLR, абс. (%):
Низкий риск (<2,15)	13 (59,09)	22 (35,48)	4 (26,67)	0,1698
Высокий риск (>2,15)	9 (40,91)	40 (64,52)	11 (73,33)
LMR, абс. (%):
Низкий риск (>4,97)	14 (63,64)	35 (56,45)	5 (33,33)	0,0825
Высокий риск (<4,97)	8 (36,36)	27 (43,55)	10 (66,67)

 

Анализ табл. 7 показывает, что индекс PLR низкого риска у пациентов с высокодифференцированной опухолью (G1) наблюдался достоверно чаще индекса высокого риска (p = 0,0384). Та же тенденция отмечена и у индексов NLR и LMR, однако достоверных различий не получено. При сравнении показателей индекса PLR в зависимости от степени дифференцировки опухоли отмечены достоверные различия между категориями G1 и G3 (р = 0,01). Анализ показателей индексов NLR и LMR в зависимости от степени злокачественности опухоли показывает ту же тенденцию, что и индекс PLR, но различия недостоверны.

Таким образом, можно сделать вывод, что пациенты имели равномерное распределение по воспалительным индексам и степенью дифференцировки опухоли. Так, пациенты с воспалительными маркерами высокого риска NLR, PLR, LMR чаще имели средне- и низкодифференцированную опухоль. Однако достоверная разница наблюдалась лишь при анализе индекса PLR (p = 0,0384).

Основным критерием результатов лечения пациентов с раком мочевого пузыря является выживаемость. В нашем исследовании общая выживаемость оценивалась по методике Каплана – Мейера.

Анализ кумулятивной выживаемости пациентов показал достоверную разницу (p < 0,0001) в летальности у пациентов высокого и низкого риска по уровню воспалительных маркеров NLR, PLR и LMR (рис. 2). Так, пятилетняя общая выживаемость была достоверно ниже (<0,0001) в группах высокого риска при всех воспалительных индексах и составила 52, 57 и 45 % для PLR, NLR и LMR высоких рисков соответственно.

 

Рис. 2. Кумулятивная общая выживаемость больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря при различных значениях воспалительных индексов: а — общая выживаемость пациентов с NLR высокого и низкого риска (<0,0001); b — общая выживаемость пациентов с PLR высокого и низкого риска (<0,0001); с — общая выживаемость пациентов с LMR высокого и низкого риска (<0,0001)

 

ОБСУЖДЕНИЕ

На сегодняшний день только в нескольких исследованиях проанализировано прогностическое значение одновременно нескольких воспалительных индексов: LMR, PLR, NLR у пациентов с раком мочевого пузыря. В работах X. Ma и соавт. [24], C.P. Neal и соавт. [25] показано, что высокий уровень индекса NLR перед операцией был независимым прогностическим фактором у всех пациентов с локализованным раком почки и колоректальным раком с метастазами в печень.

Результаты проведенного нами исследования подтверждают данные, полученные D. D’Andrea и соавт. [26]. Указанные авторы провели крупное мультицентровое исследование и получили результаты, позволившие им указать на LMR и NLR как на независимые факторы прогноза выживаемости пациентов с МИРМП. G.M. Zhang и соавт. [27] показали, что низкий уровень LMR был более надежным предиктором общей выживаемости, чем высокие PLR и NLR. B. Bhindi и соавт. [28] в свою очередь показали, что PLR является независимым фактором, определяющим общую выживаемость. Степень злокачественности и некроза опухоли значительно различались между группами анализируемых показателей, это может свидетельствовать, что биомаркеры адекватно отражали недифференцированность и агрессивность опухолевых клеток.

Поиск независимых прогностических маркеров привел к рассмотрению иммунологических показателей. В настоящей работе мы использовали три наиболее доступных в повседневной практике индекса воспаления: NLR, PLR и LMR. Для определения их прогностической значимости были проанализированы результаты указанных маркеров у всех 100 пациентов, вошедших в исследование. Все пациенты были разбиты на группы в зависимости от влияния маркеров воспаления на общую выживаемость: PLR, NLR, LMR высокого и низкого риска. Оптимальным пороговым значением воспалительных маркеров в данном исследовании являются: PLR ≥ 110,15; LMR < 4,97; NLR ≥ 2,15. Пациенты до 60 лет достоверно чаще имели индексы NLR, PLR, LMR низкого риска. Регионарные метастазы (N) чаще имели пациенты с PLR, NLR, LMR высокого риска. Пациенты с опухолью T2 чаще имели PLR и LMR низкого риска, а пациенты с T3–4 — PLR, NLR высокого риска. Чаще всего встречались умеренно-дифференцированные опухоли (G2) — 62 (62 %). Пациенты с категорией G3 чаще имели воспалительные индексы высокого риска. Пятилетняя общая выживаемость была достоверно ниже при всех воспалительных индексах высокого риска.

Проведение множественного регрессионного анализа показало, что анализируемые иммунологические маркеры могут использоваться для прогнозирования исходов хирургического лечения. Мы признаем, что ретроспективный характер наших исследований является относительным недостатком качества проделанной работы. Из-за отсутствия полной информации о предоперационном уровне С-реактивного белка, прокальцитонина и интерлейкинов мы не смогли сравнить биомаркеры на основе клинического анализа крови с этими хорошо известными показателями воспаления. Тем не менее, несмотря на эти ограничения, наша статья оказалась одной из первых, в которой анализируется прогностическая ценность индексов LMR, PLR и NLR в одной когорте пациентов с МИРМП, перенесших радикальную цистэктомию. Необходимы многоцентровые и проспективные исследования для дальнейшего уточнения прогностической ценности LMR, PLR и NLR у пациентов с МИРМП после радикальной цистэктомии.

ВЫВОДЫ

Наши результаты показывают, что дешевый и простой анализ маркеров воспаления представляется перспективным для выявления пациентов высокого и низкого риска с МИРМП, предсказывая эффективность хирургического лечения.

Об авторах

Андрей Игоревич Горелов

Санкт-Петербургский государственный университет; Городская Покровская больница

Email: gorelov_a_i@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2858-5317
SPIN-код: 5070-9526
Scopus Author ID: 7005253173
https://med.spbu.ru/prepodavateli/913-gorelov-andrej-igorevich.html

д-р мед. наук, профессор кафедры госпитальной хирургии c курсом урологии, заведующий отделением урологии

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Дмитрий Александрович Журавский

Санкт-Петербургский государственный университет

Email: zhuravskiy.spbu@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2556-3390
SPIN-код: 3748-7129

аспирант

Россия, Санкт-Петербург

Анна Андреевна Горелова

Санкт-Петербургский государственный университет; Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии

Автор, ответственный за переписку.
Email: gorelovauro@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7010-7562
SPIN-код: 8568-9004
Scopus Author ID: 57202812074

канд. мед. наук, ассистент кафедры госпитальной хирургии с курсом урологии, ст. н. с.

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы