Оценка эффективности применения энтомологического препарата «Аденопросин®» в комбинированной терапии пациентов с симптомами нижних мочевых путей, обусловленных доброкачественным увеличением предстательной железы

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) — одно из наиболее часто встречающихся заболеваний мужчин старшего возраста [1]. Значимость ДГПЖ связана не только с ее высокой распространенностью, но и с существенным снижением качества жизни больных и риском развития тяжелых осложнений [2, 3]. Выделяют морфологическую и клиническую ДГПЖ. Последняя проявляется разнообразными расстройствами мочеиспускания, для обозначения которых используют термин «симптомы нижних мочевых путей (СНМП)». Частота СНМП велика: по данным эпидемиологического исследования, проведенного в Северо-Западном федеральном округе, 67,7 % взрослых мужчин указывают на наличие СНМП, причем число таких респондентов увеличивается с возрастом [4]. В этой связи эксперты из Европейской ассоциации урологов в последние годы рекомендуют при выборе лечения ориентироваться на выраженность СНМП, а не только на наличие увеличения предстательной железы, как было принято ранее [5]. Лечение пациентов с нарушениями мочеиспускания вследствие доброкачественного увеличения предстательной железы разделяют на два направления — консервативное и оперативное. В последние десятилетия достигнут существенный прогресс в медикаментозной терапии ДГПЖ, позволивший успешно проводить длительное медикаментозное лечение значительного числа больных и приведший к снижению числа оперативных вмешательств [6]. Основными группами лекарственных препаратов для лечения больных ДГПЖ являются ингибиторы 5-альфа-редуктазы, альфа-адреноблокаторы, М-холиноблокаторы и ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа. Широкое распространение получила комбинированная терапия — совместное назначение альфа-адреноблокаторов и ингибиторов 5-альфа-редуктазы, альфа-адреноблокаторов и М-холиноблокаторов, альфа-адреноблокаторов и ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа [7–9]. Несмотря высокую клиническую эффективность медикаментозного лечения, нередко регистрируются нежелательные явления: гипотония, эякуляторная дисфункция, ксеростомия, синдром интраоперационной вялости радужной оболочки и др.

Одно из направлений консервативной терапии — фитотерапия, к особенностям которой относится хорошая переносимость: побочные эффекты лечения редки и обычно слабо выражены [10]. Во многих странах мира пациенты с СНМП отдают предпочтение именно препаратам растительного происхождения. В ряде европейских стран, в частности в Италии, Австрии и Германии, фитопрепараты назначаются чаще, чем альфа-адреноблокаторы или ингибиторы 5-альфа-редуктазы. Эффективность лекарственных средств растительного происхождения была подтверждена многочисленными исследованиями, что привело к включению фитопрепаратов в клинические рекомендации Европейской ассоциации урологов по лечению ненейрогенных СНМП у мужчин как средств, улучающих качество жизни пациентов с СНМП [11]. Наряду с фитотерапией отмечается тенденция к все большему использованию лекарственных средств биологического происхождения, рассматриваемых как альтернативу препаратам химического синтеза. Эффективность и безопасность препаратов животного происхождения сопоставима с таковыми у фитопрепаратов [12].

В последние годы возросло внимание к новому направлению консервативного лечения урологических больных — энтомотерапии, то есть использованию лекарственных препаратов, созданных на основе насекомых. Важно отметить, что интерес к изучению насекомых сопровождал человечество на всем протяжении его развития. Использование насекомых для изготовления лекарственных средств известно еще в Древней Греции, где «настойку из клопов» использовали в лечении затрудненного мочеиспускания и для остановки кровотечения. Однако научные исследования в этом направлении начались только в XVII в. Большой вклад в развитие энтомологии внесли итальянский биолог и врач Марчелло Мальпиги (1628–1694) и голландский ученый Ян Сваммердам (1637–1680) [13]. Их труды сформировали базу для развития медицинской энтомологии, которая возникла на стыке таких наук, как биология и медицина, и привела к созданию энтомотерапии, успешно применяемой сегодня во многих областях медицины, в том числе урологии.

Используемые в настоящее время энтомологические препараты обладают выраженными противомикробным и цитопротективным эффектами, а также связывают свободные радикалы, при этом побочные реакции минимальны или отсутствуют [14]. Одним из таких препаратов является «Аденопросин^®», применяемый в урологической практике с 2011 г. и успешно зарекомендовавший себя в лечении ДГПЖ и хронического простатита. Основой для изготовления препарата служит биомасса личинок непарного шелкопряда Lymantria dispar, которая обладает специфической антиоксидантной активностью, ингибируя окисление липопротеинов низкой плотности и уменьшая содержание NO-радикалов [15]. Препарат снижает проницаемость капилляров, уменьшает отек, улучшает микроциркуляцию в предстательной железе. Кроме того, Аденопросин уменьшает продукцию провоспалительных цитокинов — интерлейкинов 6 и 8 (IL-6, IL-8), ингибирует синтез эндотелиального фактора сосудистого роста (VEGF) [16].

Проведенные исследования подтвердили эффективность Аденопросина. Так, V. Ghicavii с соавторами в 2011 г. применили Аденопросин для лечения 85 пациентов с ДГПЖ. Авторы отметили положительную клиническую динамику, проявляющуюся в снижении выраженности СНМП и улучшении эректильной функции. Такой двойной клинический эффект, по мнению исследователей, объясняется положительным влиянием Аденопросина на гемодинамику органов малого таза [17]. Л. Сайдуллоев и соавт. [18] сообщают о нормализации структуры и эхогенности предстательной железы, параметров эякулята, а также снижении выраженности СНМП у включенных в исследование 64 больных хроническим простатитом, принимавших Аденопросин. Эффективность Аденопросина также была подтверждена другими исследователями. При этом ряд аспектов клинического применения препарата остается неясным. К таковым относится, в частности, эффективность назначения Аденопросина в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения больных ДГПЖ.

Цель исследования — оценить эффективность и переносимость Аденопросина в комбинации с альфа-адреноблокатором Тамсулозином у пациентов с СНМП легкой и средней степени выраженности, ассоциированных с доброкачественным увеличением предстательной железы.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

На базе клиники урологии и консультативно-диагностического центра ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова были обследованы и пролечены 80 мужчин в возрасте от 57 до 70 лет (средний возраст 63,6 ± 6,4 года) с СНМП на фоне доброкачественного увеличения простаты. Все пациенты предъявляли жалобы на дизурические явления, в том числе ноктурию (2–6 мочеиспусканий за ночь).

Критериями включения в исследование были возраст ≥50 лет, наличие жалоб на расстройства мочеиспускания, более 10 баллов по шкале IPSS (The International Prostate Symptom Score), уровень простатического специфического антигена в сыворотке не более 3,0 нг/мл, объем простаты при трансректальном ультразвуковом исследовании (УЗИ) более 30 см³, максимальная объемная скорость мочеиспускания 6–13 мл/с при объеме мочеиспускания не менее 130 мл, объем остаточной мочи 50–150 мл. В исследование были включены мужчины, которым не проводили консервативную терапию по поводу СНМП в течение последнего месяца. Все пациенты подписывали информированное согласие на участие в исследовании. Критерии невключения: обострение инфекций мочевыводящих путей, нарушение функции почек, нейрогенный характер нарушений мочеиспускания, злокачественные новообразования почек, мочевых путей и предстательной железы в анамнезе, наличие показаний к оперативному лечению ДГПЖ, сопутствующие заболевания, затрудняющие проведение исследования.

На первом (предварительном) этапе исследования все 80 пациентов в течение 4 нед. принимали альфа-адреноблокатор Тамсулозин по 0,4 мг однократно в сутки. Через 14 дней после начала консервативной терапии у пациентов оценивали переносимость лечения и необходимость ее коррекции. 6 человек предъявили жалобы на гипотонию, которая была разрешена после консультации кардиолога и коррекции гипотензивной терапии. Эякуляторная дисфункция наблюдалась у 3 пациентов и не была значимой ввиду отсутствия активной половой жизни у данных мужчин, в связи с чем терапия альфа-адреноблокатором была продолжена.

На втором (основном) этапе исследования методом случайных чисел с использованием автоматизированного генератора случайных чисел пациенты были распределены в две группы по 40 человек. В 1-й группе (n = 40) больным назначена комбинированная терапия с применением альфа-адреноблокатора Тамсулозина (0,4 мг однократно в сутки) и препарата «Аденопросин^®» (ректальные суппозитории, содержащие по 150 мг активного вещества, по 1 на ночь), курс лечения 30 дней. Через 3 дня после начала комбинированной терапии один пациент предъявил жалобы на ощущение жжения и зуда в области заднего прохода, в связи с чем комбинированная терапия была отменена, пациент был исключен из исследования (n = 39). Во 2-й группе контроля (n = 40) пациенты продолжили монотерапию препаратом Тамсулозин (0,4 мг однократно в сутки). Через 2 нед. после окончания лечения больным 1-й группы было проведено контрольное обследование.

Наблюдаемым пациентам проводили комплексное урологическое обследование, включавшее оценку симптомов в баллах по шкале IPSS; оценку по шкале качества жизни QоL (Quality of Life); лабораторные исследования — биохимический анализ крови, анализ крови на простатический специфический антиген, общий анализ мочи; инструментальные исследования — урофлоуметрию, трансректальное УЗИ предстательной железы, УЗИ мочевого пузыря с определением объема остаточной мочи (ООМ), УЗИ почек. Контрольные обследования пациентов проводили до лечения, через 4 и 6 нед. после его начала. Переносимость терапии оценивали по частоте и выраженности локальных и/или системных нежелательных явлений.

Все полученные данные вносились в специальную исследовательскую карту. Расчет и статистический анализ результатов исследования проводили при помощи программы Statistica 10.0. Количественные переменные описывали следующими статистическими методами: число валидных случаев, среднее арифметическое значение (М), стандартное отклонение от среднего арифметического значения (σ). Качественные переменные описывали абсолютными и относительными частотами (процентами). Различия считали статистически значимыми при уровне ошибки p < 0,05. Для оценки динамики изменения данных, выраженных количественными показателями, использовали методы статистического анализа: непарный t-критерий Стьюдента, непараметрические критерии Манна – Уитни.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

В табл. 1 представлены результаты предварительного и основного этапов проведенного исследования. Всем 80 пациентам на первом этапе исследования проводили лечение альфа-блокатором Тамсулозином, что сопровождалось улучшением основных клинических показателей течения заболевания.

 

Таблица 1. Основные клинические показатели пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, полученные на предварительном и основном этапах исследования, М ± σ Table 1. The main clinical indicators of patients with BPH, obtained during the preliminary and main stages of the study, М ± σ
Показатель	Предварительный этап		Основной этап, через 4 нед. лечения
	до лечения (n = 80)	через 4 нед. (n = 80)	1-я группа (n = 39)	2-я группа (n = 40)
Qmax, мл/с	8,7 ± 1,1	11,9 ± 0,8*	14,1 ± 0,5*	12,5 ± 0,8*
Объем остаточной мочи, мл	77,3 ± 12,3	48,3 ± 11,3*	44,8 ± 5,7*	46,1 ± 10,3*
IPSS, баллы	17,7 ± 1,3	13,3 ± 1,2*	10,6 ± 1,1*	12,5 ± 1,5*
QoL, баллы	4,1 ± 1,4	3,2 ± 1,3*	1,9 ± 0,2*	2,2 ± 0,1*
Объем предстательной железы, см3	56,5 ± 12,3	55,8 ± 12,4	54,3 ± 12,7	54,9 ± 12,3
* Различие показателей до и после лечения статистически значимо (p < 0,05).

 

В ходе основного этапа исследования сравнивали эффективность комбинированной терапии Тамсулозином и Аденопросином (1-я группа, n = 39) с монотерапией Тамсулозином (2-я группа, n = 40). Более выраженная положительная динамика через 4 нед. от начала лечения отмечена у пациентов 1-й группы. К окончанию основного этапа лечения по сравнению с его началом средние показатели скорости потока мочи у пациентов 1-й группы увеличились на 15,7 %, а у 2-й группы только на 5 % (p < 0,05). Отмечено снижение объема остаточной мочи у пациентов 1-й и 2-й групп соответственно на 7,1 и 4,2 %, суммы баллов по шкале IPSS — соответственно на 19,9 и 6,1 % (p < 0,05), показателя качества жизни QoL — соответственно на 68,4 и 45,4 % (p < 0,05). При этом не выявлено значимой динамики в объеме предстательной железы в обеих группах по сравнению с исходными значениями. Отмечено более выраженное снижение интенсивности ноктурии у больных 1-й группы по сравнению с пациентами 2-й группы — в среднем на 29 и 10 %.

Через 2 нед. после окончания основного этапа исследования пациентам 1-й группы было проведено контрольное обследование (табл. 2). Ни по одному из исследуемых показателей не отмечено отрицательной динамики.

 

Таблица 2. Основные клинические показатели пациентов в 1-й группе во время и после лечения, М ± σ Table 2. The main clinical indicators of patients of the 1st group during and after treatment, М ± σ
Показатель	Через 4 нед. лечения (n = 39)	Через 2 нед. после окончания лечения (n = 39)
Qmax, мл/с	14,1 ± 0,5	14,1 ± 0,8
Объем остаточной мочи, мл	44,8 ± 5,7	44,7 ± 10,3
IPSS, баллы	10,6 ± 1,1	10,7 ± 1,5
QoL, баллы	1,9 ± 0,2	1,9 ± 0,1
Объем предстательной железы, см3	54,3 ± 12,7	54,5 ± 12,3
Частота ночных мочеиспусканий	1,5	1,5
Примечание. Различие показателей до и после лечения статистически незначимо (p < 0,05).

 

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о клинической эффективности как монотерапии Тамсулозином, так и комбинации Тамсулозина и Аденопросина. При этом комбинированная терапия приводила к более выраженной положительной динамике клинических показателей ДГПЖ. Переносимость Аденопросина была удовлетворительная, только у одного пациента отмечены нежелательные явления — жжение и зуд в области заднего прохода.

На сегодняшний день не подлежит сомнению, что ведущей причиной ДГПЖ является усиление пролиферации клеток предстательной железы вследствие увеличения концентрации дигидротестостерона. Доказана также и роль воспаления в развитии ДГПЖ: воспалительные инфильтраты продуцируют цитокины (IL-6, IL-8, IL-21), фактор роста фибробластов, что приводит усилению пролиферации фибробластов и нарушению метаболических процессов в железе [19]. Гистологические исследования ткани предстательной железы, полученные в результате биопсий у пациентов с ДГПЖ, демонстрируют наличие воспалительного процесса в 80 % случаев [20]. Наличие простатита ускоряет рост гиперплазированной ткани простаты и усиливает выраженность клинической симптоматики заболевания [21]. Вышесказанное объясняет эффективность препарата «Аденопросин^®», обладающего противовоспалительными, иммуномодулирующими и антикосидантными свойствами у пациентов с СНМП на фоне доброкачественного увеличения предстательной железы. Аденопросин ингибирует основные звенья каскада арахидоновой кислоты, приводя к уменьшению проницаемости сосудистой стенки. За последние несколько лет выполнен ряд исследований, указывающих на безопасность и высокую результативность применения энтомологического препарата «Аденопросин®». Так Ю.Л. Демидко и соавт. [22] провели анализ 7 работ, исследующих действие препарата «Аденопросин», и пришли к выводу о его эффективности в лечении СНМП, обусловленных доброкачественным увеличением простаты, ее воспалением и их сочетанием. В.Л. Медведев и М.Е. Ефремов [23] доказали эффективность Аденопросина при лечении хронического бактериального простатита. Авторы отметили не только снижение клинических проявлений заболевания, но и уменьшение количества лейкоцитов в секрете предстательной железы, улучшение дренирования желез простаты, уменьшение отека паренхимы и снижение застойных явлений в предстательной железе. Результаты работы А.В. Кузьменко и соавт. [24] демонстрируют снижение выраженности дизурических явлений, а также болевого синдрома у 30 пациентов с ДГПЖ и хроническим простатитом на фоне приема препарата «Аденопросин®» и фторхинолонов, по сравнению с больными, принимавшими стандартную антибактериальную терапию. Положительный эффект энтомологического препарата авторы объяснили его противовоспалительным действием.

ВЫВОДЫ

Результаты проведенного исследования показали эффективность и хорошую переносимость применения энтомологического препарата «Аденопросин®» в комбинированной терапии пациентов с СНМП легкой и средней степени выраженности на фоне доброкачественного увеличения предстательной железы, что позволяет рекомендовать его к широкому клиническому применению.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Исследование проведено при поддержке OOO «БИОТЕХНОС» (Россия).

Об авторах

Адель Сальманович Аль-Шукри

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Email: ad330@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6543-8589
SPIN-код: 5024-2184
Scopus Author ID: 28367540300

д-р мед. наук, профессор, руководитель урологического отделения № 1 (общей и неотложной урологии)

Россия, Санкт-Петербург

Станислав Вадимович Костюков

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Email: stanislav.kostyukov57@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3176-716X

врач–уролог

Россия, Санкт-Петербург

Альбина Вадимовна Максимова

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Автор, ответственный за переписку.
Email: maksimova_av77@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5627-2596

студент

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы