Pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines in the pathogenesis of osteoarthritis

Cover Page

Abstract


The review summarizes the current understanding of the role of cytokines in the pathogenesis of osteoarthritis. The imbalance of pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines in the joint tissues leads to the development of inflammation and cartilage damage, which leads to progressive degeneration of the joints.


Остеоартрит (ОА) — хроническое гетерогенное прогрессирующее заболевание суставов, характеризующееся деградацией экстрацеллюлярного матрикса хряща, которое сопровождается ремоделированием тканей сустава и проявляется болевым синдромом, развитием краевых остеофитов с нарушением функциональной активности и снижением качества жизни больных [1]. В России ОА поражено до 12 % населения, причем в последние годы вызванная им нетрудоспособность возросла в 3–5 раз [2]. По данным ВОЗ, в развитых странах количество пациентов с ОА, особенно в старших возрастных группах, постоянно растет. Среди причин инвалидности больных старше 50 лет данное заболевание входит в лидирующую группу [2].

Согласно последним данным участие иммун ной системы в развитии и прогрессировании ОА является одним из ключевых элементов патогенеза болезни [3]. Анализ постоянно растущего числа исследований указывает на особую роль сети цитокинов в патогенезе ОА. Во время прогрессирования ОА синтез и действие различных цитокинов могут изменяться в зависимости от продолжительности и тяжести заболевания [4]. Этот обзор представляет собой анализ современных знаний об иммунорегуляторной роли целого ряда цитокинов в патогенезе ОА.

Провоспалительные цитокины в патогенезе остеоартрита

Ключевую роль в процессе деградации хряща играют провоспалительные цитокины, которые синтезируются и воздействуют на большинство клеток-мишеней, находящихся в суставе, уже на самой ранней стадии воспаления. Среди многих представителей этой группы наибольшее значение в патогенезе ОА играют TNF-α, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-15, IL-17 и IL-18.

Интерлейкин-1 бета (IL-1β) считается одним из ключевых цитокинов, участвующих в патогенезе ОА. Он индуцирует воспалительные реакции и катаболический эффект в суставном хряще, субхондральной кости, синовиальной оболочке, связках и других суставных тканях. Это один из 11 представителей семейства IL-1 (IL-1F) [5]. Его синтез мононуклеарами, присутствующими в суставе или проникшими туда в течение воспалительной реакции, оказывает значительное влияние на метаболизм хондроцитов, остеобластов, остеокластов и клеток синовиальной оболочки [6]. Во многих исследованиях показано, что пациенты с ОА имеют повышенный уровень IL-1β в сыворотке крови, синовиальной жидкости, синовиальной оболочке, хряще и в субхондральной кости [7]. Биологическая активация клеток с помощью IL-1β опосредована взаимодействием с мембранным рецептором 1-го типа (IL-1R1), который также может связываться другим агонистом IL-1α и, кроме того, рецепторным антагонистом IL-1ra. При этом передача активирующего сигнала внутрь клетки происходит только при сборке комплекса — IL-1β или IL1-α, IL-1R1 и акцессорный белок рецептора IL-1AcP. Затем происходит взаимодействие с адаптерным белком MyD88 с последующей активацией связанных с IL-1RI киназ IRAK4 и IRAK1. Это приводит к инициации МАР-киназных каскадов [10] и к активации транскрипционного фактора NF-κB, которая сопровождается экспрессией сотен генов, ответственных за продукцию других цитокинов, хемокинов, молекул адгезии, других медиаторов воспаления и ферментов [11].

При ОА у пациентов усиливается экспрессия рецептора IL-1R1 на поверхности хондроцитов и фибробластоподобных синовиоцитов, а также значительно повышается локальная концентрация IL-1β [9]. Повышение локального уровня ИЛ-1β смещает в тканях регулирующий баланс в пользу агониста, стимулируя развитие воспаления по механизму, схожему с другими воспалительными заболеваниями суставов.

Эффект IL-1β проявляется в его значительном влиянии на метаболизм клеток и внеклеточного матрикса (ECM) [12]. В ходе болезни первостепенное значение имеет постепенная потеря суставного хряща. Многие исследования подтверждают, что IL-1β блокирует синтез хондроцитами ECM-компонентов, препятствуя синтезу ключевых структурных белков, таких как коллаген типа II и протеогликаны [13]. IL-1β также стимулирует синтез металлопротеи наз (ММР), преимущественно MMP-1, MMP-3 и MMP-13, способствующих повреждению суставного хряща [14]. Кроме индукции ферментов семейства MMP, IL-1β влияет на продукцию хондроцитами металлопротеиназ ADAMTS, которые ответственны за протеолиз молекул аггрекана [15]. IL-1β вместе с TNF-α также стимулирует апоптоз хондроцитов [16]. Кроме того, в период обострения болезни IL-1β стимулирует образование активных форм кислорода (ROS), которые непосредственно повреждают суставной хрящ, что происходит на фоне подав ления экспрессии и продукции окислительных ферментов [17]. Помимо этих прямых эффектов IL-1β индуцирует продукцию других цитокинов, включая IL-6, IL-8 и фактор, вызывающий лейкемию (LIF), которые обусловливают аддитивные или синергические эффекты в катаболическом каскаде. Также IL-1β активирует ноцицепторы посредством усиления активности внутриклеточной киназы и индуцирует косвенную сенсибилизацию путем увеличения продукции кининов и простаноидов. Эта взаимосвязь указывает на возможность корреляции уровней цитокинов с интенсивностью болевого синдрома и рентгенографическими признаками прогрессирования заболевания у пациентов с ОА.

Фактор некроза опухолей альфа (TNF-α) вместе с IL-1β считается ключевым воспалительным цитокином, участвующим в патофизиологических процессах, происходящих в тканях суставов при ОА. Это один из 19 лигандов в суперсемействе факторов некроза опухоли (TNF) [18]. TNF-α секретируется теми же клетками в суставе, которые синтезируют IL-1β, и его повышенная концентрация наблюдается при обострении ОА в сыворотке крови, синовиальной жидкости, синовиальной оболочке, хряще и субхондральной кости [7]. Цитокин обладает способностью связываться с двумя изотипами мембранных рецепторов, расположенных на поверхности почти каждой клетки, TNF-R1 и TNF-R2 [19]. Рецептор TNF-R1 связывает растворимую и мембранную форму TNF-α, тогда как TNF-R2 — в основном мембранную форму [19]. TNF-R1 способен активировать два различных сигнальных комплекса: первый участвует в активации путей, конечные продукты которых стимулируют воспалительный ответ, секрецию цитокинов и продуцирование белков, предотвращающих апоптоз, тогда как второй включает сигнальную трансдукцию, приводящую к гибели клеток [20]. Связь TNF-α с TNF-R1 приводит к активации одного из наиболее важных путей транскрипции — NF-κB [21]. Другой важный сигнальный путь активируется киназой JNK, а также ERK и p38MAPK [20]. Образование комплекса II  сопровождается эндоцитозом активированного рецептора, изменением его конформации и акти вации FADD и прокаспазы 8, что приводит к гибели клеток [22]. В свою очередь, связывание mTNF-α с рецептором TNF-R2 приводит к включению TRAF2, имеющего решающее значение в трансдукции сигнала, а также TRAF3, c-IAP1 и c- IAP2, приводящему к активации JNK-киназы и транскрипционного фактора NF-κB [23]. Было доказано, что полиморфизм в гене TNF-R2 (M196R) может предопределять развитие OA путем увеличения количества рецепторных белков на поверхности хондроцитов, что обусловливает нарушение их функций из-за чрезмерной активации mTNF-α [24]. В ряде исследований обнаружен дополнительный лиганд, способный связываться как с TNF-R1, так и с TNF-R2, — програнулин (PGRN) [25]. PGRN — это фактор роста, обладающий противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами [26]. Было показано, что уровень PGRN значительно повышен у пациентов с ОА. Возможность конкурентного связывания PGRN с TNF-α-рецепторами, а также повышение его концентрации в течение болезни делает его естественным антагонистом TNF, блокирующим сигнальные пути TNF-α/TNF-R1 и TNFα/TNF-R2. Эффект TNF-α в большинстве случаев совпадает с действием IL-1β. Он является результатом активации одной и той же группы внутриклеточных реакций, которые увеличивают воспаление и катаболизм в суставных тканях [11]. TNF-α блокирует синтез хондроцитами протеогликановых компонентов и коллагена типа II [27]. Активированные хондроциты продуцируют MMP-1, MMP-3, MMP-13 и ADAMTS-4 [15]. TNF-α также индуцирует апоптоз хондроцитов и вызывает расстройство миграции хондрогенных клеток-предшественников, в результате чего снижается регенерационный потенциал хряща [28]. TNF-α стимулирует синтез других цитокинов, например IL-6, IL-8, RANTES и VEGF. [29]. Биологическое действие TNF как воспалительного цитокина зависит от его концентрации в тканях. При высоких концентрациях TNF выступает в роли медиатора повреждения хрящевой и костной ткани и развития системной воспалительной реакции. TNF-α, помимо мощных катаболических эффектов в патофизиологии ОА, активирует сенсорные нейроны непосредственно через рецепторы TNFR1 и TNFR2 и инициирует каскад воспалительных реакций, стимулируя продукцию IL-1, IL-6 и IL-8. При повышении продукции TNF-α развивается ноцицептивная и невропатическая боль. Анти-TNF-α-лечение антителом TNF позволяет уменьшить симптомы боли и воспаления при ОА на длительное время.

Интерлейкин-6 (IL-6) представляет собой полипотентный цитокин, активирующий иммунную систему и усиливающий воспалительный ответ. Синтез IL-6 в тканях пораженного сустава обычно происходит в ответ на IL-1β и TNF-α и в основном осуществляется хондроцитами, остеобластами, макрофагами и адипоцитами [30]. Повышение концентрации IL-6 наблюдается как в синовиальной жидкости, так и в сыворотке крови и положительно коррелирует с интенсивностью повреждений при рентгенологических исследованиях [31].

Существует два подтипа рецептора IL-6R, а именно мембранная форма mIL-6R и растворимая sIL-6R [31]. Активность IL-6 реализуется посредством его высокоаффинного связывания с мембранным рецептором, который экспрессируется на поверхности В-лимфоцитов и других клеток, последующего формирования комплекса субъединицы gp80 IL-6R с гомодимером трансмембранной молекулы gp130 и передачи сигнала внутрь клетки. В результате происходит активация STAT3, фосфорилирование MAPK и активация пути PI3 K/AKT [33]. Необходимо отметить, что полиморфизм гена (-174G/C), кодирующий IL-6, может предопределять скорость развития патологических изменений при ОА [34]. Воздействие IL-6 на суставной хрящ приводит к уменьшению продукции коллагена типа II и увеличению синтеза ферментов из группы ММРА [35]. Остеобласты, стимулированные IL-6, в свою очередь, становятся дополнительными источниками IL-1β, TNF-α и могут также продуцировать ММР, оказывая деструктивное влияние на расположенный вблизи субхондральной кости хрящ [37], что замыкает круг взаимосвязей между этими тремя провоспалительными цитокинами. В ряде работ отмечается активация афферентных нейронов при повышении уровня IL-6, что указывает на важную роль IL-6 в распространении боли при ОА [50].

Таким образом, IL-6 считается ключевым цитокином, вызывающим изменения в субхондральной кости [36]. Его влияние в значительной степени основано на повышении активности остеокластов и, следовательно, резорбции субхондральной кости. Это обстоятельство делает IL-6 наряду с IL-1β и TNF-α важной терапевтической мишенью при ревматоидном  артрите и остеоартрите.

Интерлейкин-15 (IL-15) регулирует дифференцировку и пролиферацию Т-клеток и NK-клеток [39]. Его повышенная концентрация была обнаружена в синовиальной жидкости больных ОА на ранних стадиях заболевания [40]. Было также показано, что повышенный уровень IL-15 в сыворотке коррелирует как с уровнем болевого синдрома, так и со степенью повреждений при рентгенографии [41]. Также было отмечено, что повышение его выработки может стимулировать секрецию определенных типов металлопротеиназ [40].

Семейство интерлейкинов-17 (IL-17) представляет собой группу провоспалительных цитокинов (IL-17A-F), которые могут взаимо действовать через пять типов рецепторов (IL-17RA-E) [42]. Источником IL-17 служат стимулированные CD4+-Т-клетки и тучные клетки, которые проникают в синовиальную мембрану через кровеносные сосуды [43]. Уровень IL-17 в сыворотке и синовиальной жидкости пациентов повышен и коррелирует с рентгенографическими признаками повреждений при ОА [44]. Было показано, что IL-17 ингибирует синтез протеогликанов хондроцитами и способствует продуцированию ферментов группы ММР [45]. Кроме того, IL-17 усиливает секрецию других цитокинов и соединений, влияющих на деструкцию хряща, таких как IL-1β, TNF-α, IL-6, NO и PGE2 [46]. В ряде работ было продемонстрировано, что полиморфизм гена IL-17A G-197A может быть ответственным за быстроту развития и выраженность проявлений ОА [47].

Интерлейкин-18 (IL-18) является еще одним  представителем семейства IL-1. Синтез IL-18 в суставе осуществляется хондроцитами, остео бластами и макрофагами [48]. Его повышенная концентрация наблюдается в синовиальной жидкости, синовиальной оболочке, хряще и сыворотке крови и показывает положительную корреляцию со степенью суставных повреждений при рентгенографических исследованиях [49]. Полиморфизм генов, кодирующих IL-18R и интерлейкин-18, может предопределять скорость развития дегенеративных изменений при ОА [50]. IL-18 действует на хондроциты, индуцируя усиление экспрессии IL-18R на их поверхности и избыточный синтез металлопротеиназ MMP-1, MMP-3 и MMP-13 [51]. В дополнение к увеличению концентрации ферментов, разрушающих хрящи, происходит ингибирование продуцирования протеогликанов, аггрекана и коллагена типа II; кроме того, хондроциты обнаруживают морфологические изменения, характерные для клеток, входящих в апоптоз [52].

Из описанного выше следует, что в патогенезе ОА участвует множество провоспалительных цитокинов, каждый из которых вносит свой вклад в эскалацию воспаления и за счет взаимной стимуляции усиливает его. В связи с этим в ближайшем будущем важным фактором при выборе оптимального курса терапии будет явля ется предварительный мониторинг цитокинового статуса у пациентов с ОА с целью определения актуальной терапевтической мишени.

Противовоспалительные цитокины в патогенезе остеоартрита

Основным представителем группы противовоспалительных цитокинов, участвующих в патогенезе ОА, является рецепторный антагонист интерлейкина 1 (IL-1) — IL-1ra, IL-10 и TGFβ.

Рецепторный антагонист интерлейкина 1 — IL-1ra

Процесс активации IL-1β в норме регулируется посредством различных механизмов, которые реализуются с участием других белков суперсемейства IL-1. Одним из важнейших белков этого семейства является IL-1ra, синтезирующийся практически теми же клетками, которые отвечают за синтез агонистов IL-1, но в отличие от них постоянно циркулирующий в крови на довольно высоком уровне. IL-1ra имеет более высокую константу ассоциации с IL-1R1, чем IL-1, и эффективно конкурирует с ними за связывание с этим рецептором. Взаимодействие IL-1ra с рецептором препятствует образованию рецепторного комплекса с IL-1AcP и не сопро вождается передачей активирующего сигнала. На тех же клетках присутствует рецептор IL-1R2, который является рецептором-ловушкой, так как не проявляет способности активировать внутриклеточный сигнал и, следовательно, также относится к факторам, регулирующим активность IL-1 [8].

Интерлейкин-10 (IL-10) считается основным противовоспалительным цитокином. После связывания его с рецептором IL-10R запускается каскад внутриклеточной передачи сигнала. Это приводит к активации тирозинкиназ JAK1 и TYK2, что, в свою очередь, акти вирует STAT3-путь, который стимулирует синтез продуктов генов, зависящих от IL-10 [59]. IL-10 представляет собой еще один цитокин, который проявляет хондропротекторный эффект в патогенезе ОА. Было доказано, что IL-10 участвует в стимулировании синтеза коллагена II типа и аггрекана и ответственен за ингибирование продукции металлопротеиназ семейства ММР [60]. Также IL-10 (аналогично IL-4) ингибирует апоптоз хондроцитов [61]. Эти свойства IL-10, вероятно, являются результатом стимуляции синтеза антагониста IL-1β (IL-1Ra) и тканевого ингибитора металлопротеиназ-1 (TIMP-1), а также факторов роста [62]. Было показано, что IL-10 активирует киназный путь SMAD1/SMAD5/SMAD8 и ERK1/2MAP и индуцирует экспрессию костных морфогенетических белков 2 и 6 (BMP-2, BMP-6), что приводит к стимуляции хондрогенеза [63].

Трансформирующий ростовой фактор бета (TGFβ) представляет собой индуктор анаболического ответа хондроцитов и в наибольшей концентрации секретируется в костном матриксе [65]. Это плейотропный цитокин с иммуносупрессивной активностью, стимулятор пролиферации фибробластов, инициатор синтеза матриксных белков. Он также усиливает пролиферацию и дифференцировку остеобластов и усиливает апоптоз остеокластов [65]. При ОА повышенная концентрация TGFβ обна руживается в синовиальной жидкости и хряще, что способствует продукции протеогликана и аггрекана [4].

Иммунорегуляторные цитокины в патогенезе остеоартрита

Интерлейкин-2 (IL-2) является важным иммунорегуляторным цитокином, стимулирующим пролиферацию и дифференцировку активированных Т-лимфоцитов в эффекторные Th-лимфоциты или цитотоксические Т-клетки. IL-2 может стимулировать крупные гранулярные лимфоциты, макрофаги и В-клетки. IL-2 секретируется Т-лимфоцитами CD4+, а также Т-клетками некоторых других субпопуляций лимфоцитов. IL-2 представляет собой мономерный гликопротеин с молекулярным весом 14,6 кД, включающий 133 аминокислотных остатка. По данным изоэлектрофокусирования данный белок представлен несколькими биологически активными формами, отличающимися друг от друга зарядом в связи с разной степенью гликозилирования молекул в посттрансляционный период. Было показано, что уровень IL-2 значительно повышен у пациентов с ОА в синовиальной жидкости и коррелирует с воспалительной активностью. При этом в сыворотке больных ОА на высоте обострения отмечается парадоксальное снижение уровня этого цитокина [7]. На синтез IL-2 при остеоартрите влияют определенные цитокины (IL-1β, IL-6, TNF-α). Продуцируемые другими классами клеток, они стимулируют продукцию IL-2 у преактивированных антигеном Т-клеток. Мишенями ответ ного регуляторного действия IL-2 являются различные субпопуляции Т-клеток, В-клетки, натуральные киллерные клетки, макрофаги, ответственные за воспаление и разрушение в суставных тканях. Все эти клетки имеют соответствующий рецептор для восприятия сигнала от IL-2, который усиливает В-клеточный рост и синтез иммуноглобулинов, интерферона, модулирует экспрессию рецептора IL-2. Дефекты IL-2 и его рецептора были найдены при выраженном костном ремоделировании у пациентов с ОА [11].

Основная функция интерлейкина-4 (IL-4) заключается в регуляции пролиферации и дифференцировки В-лимфоцитов. IL-4 представляет собой лиганд, биологическая активность которого опосредуется через рецепторную систему, предназначенную как для IL-4, так и для IL-13 [53]. После образования комплекса рецепторного типа внутриклеточная сигнальная трансдукция происходит путем постепенного фосфорилирования каскада IL-4Rα/JAK1/STAT3/STAT6, что приводит к экспрессии нескольких провоспалительных генов [54]. Полиморфизм генов, кодирующих как IL-4, так и IL-4Rα, может предопределять развитие ОА в суставах кистей рук, коленном и тазобедренном суставах [55]. Продукция IL-4 осуществляется Т-клетками (Th2), проникающими в сустав по кровеносным сосудам. Повышенная концентрация IL-4 наблюдается также в синовиальной жидкости и синовиальных клетках [56]. IL-4 ассоциируется с сильным хондрозащитным эффек том. Было обнаружено, что IL-4 оказывает ингибирующее действие на деградацию протеогликанов в суставном хряще путем ингибирования секреции металлопротеиназ MMP [57]. Кроме того, только IL-4 или в комбинации с IL-10 ингибирует апоптоз хондроцитов [57]. В дополнение к прямому снижению секреции воспалительных цитокинов происходит также снижение секреции других воспалительных медиаторов, таких как PGE2, COX-2, PLA2 и iNOS [57, 58].

Иммунорегуляторный эффект интерлейкина-13 (IL-13) в патогенезе ОА представляется наиболее важным в отношении фибробластов. Было показано, что IL-13 оказывает ингибирующее действие на синтез провоспалительных IL-1β, TNF-α и MMP-3 с одновременным увеличением уровня IL-1Ra. В ряде работ продемонстрировано, что IL-13 обладает способностью ингибировать провоспалительный эффект TNF-α относительно фибробластов у пациентов с ОА [64].

Заключение

Таким образом, остеоартрит представляет собой комплекс сложных процессов, ведущих к прогрессирующей дегенерации суставов и проявляющихся в виде деградации и деструкции хряща, разрушении структуры субхондральной кости и склерозировании, патологическом разрастании отдельных костных образований (остеофитоз), дистрофии связочного и сухожильного аппарата суставов и мышечной атрофии. В конечном счете вышеперечисленные процессы делают невозможным осуществлять важнейшую функцию опорно-двигательной системы — движение! Большое значение в развитие ОА имеют гормональный дисбаланс, активизация адипокинов при ожирении, нарушения углеводного и пуринового обмена при метаболическом синдроме. Однако на данный момент приоритетным в развитии ОА является воспаление, возникающее из-за очевидной дерегуляции в сети цитокинов и приводящее к нарушению баланса между воспалительными и противовоспалительными цитокинами. При этом отмечается существенный сдвиг в сторону воспалительных цитокинов. В суставах воспалительные цитокины оказывают в первую очередь разрушительное воздействие на суставной хрящ и субхондральную кость. Это многоуровневое воздействие, которое связано не только с индукцией апоптоза хондроцитов, но и с уменьшением синтеза ключевых компонентов хрящевой ткани, таких как протео гликаны, аггрекан и коллаген типа II. Кроме того, воспалительные цитокины способствуют усиленному синтезу и высвобождению многих протеолитических ферментов, в том числе металлопротеиназ семейства MMP и ADAMTS, которые разрушают суставной хрящ. Стоит отметить, что многие провоспалительные цитокины стимулируют в клетке синтез других цитокинов, тем самым каскадно усиливая воспаление. Действие противовоспалительных цитокинов оказывается недостаточным для ингибирования синтеза воспалительных цитокинов и их эффектов и зачастую только усиливает патологическое ремоделирование в суставных тканях.

Kirill V. Raymuev

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Author for correspondence.
Email: r-kn@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0559-2899
SPIN-code: 1907-1669

Russian Federation, 41, Kirochnaya street, Saint-Petersburg, 191015

кандидат медицинских наук доцент кафедры терапии и эндокринологии

  1. Мазуров В.И., Трофимова А.С., Трофимов Е.А. Факторы риска и некоторые аспекты патогенеза остео артрита // Вестник СЗГМУ им. И.И. Мечникова. – 2016. – № 2. – С. 116–125. [Mazurov VI, Trofimova AS, Trofimov EA. Faktory riska I nekotorye aspekty patogeneza osteoartrita. Herald of North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov. 2016;(2):116-125. (In Russ.)]
  2. Лила А.М. Остеоартрит // Ревматология. Фармакотерапия без ошибок: руководство для врачей / Под ред. В.И. Мазурова, О.М. Лесняк. – М.: Е-ното, 2017. – 528 с. [Lila AM. Osteoartrit. In: Revmatologiya. Farmakoterapiya bez oshibok: rukovodstvo dlya vrachei. Ed by V.I. Mazurova, O.M. Lesnyak. Moscow: E-noto; 2017. 528 p. (In Russ.)]
  3. Haseeb А, Haggi T. Immunopathogenesis of osteoarthritis. Clin Immunol. 2013;146(3):185-196. doi: 10.1016/j.clim.2012.12.011.
  4. Goldring MB, Otero M. Inflammation in osteoarthritis. Current Opinion in Rheumatology. 2011;23(5):471-478. doi: 10.1097/BOR.0b013e328349c2b1.
  5. Dinarello CA. Overview of the interleukin-1 family of ligands and receptors. Semin Immunol. 2013;25(6):389-393. doi: 10.1016/j.smim.2013.10.001.
  6. de Lange-Brokaar BJ, Ioan-Facsinay A, van Osch GJ, et al. Synovial inflammation, immune cells and their cytokines in osteoarthritis: a review. Osteoarthritis Cartilage. 2012;20(12):1484-1499. doi: 10.1016/j.joca.2012.08.027.
  7. Sohn DH, Sokolove J, Sharpe O, et al. Plasma proteins present in osteoarthritic synovial fluid can stimulate cytokine production via Toll-like receptor 4. Arthritis Research and Therapy. 2012;14(1):R7. doi: 10.1186/ar3555.
  8. Boraschi D, Tagliabue A. The interleukin-1 receptor family. Seminars in Immunology. 2013;25(6):394-407. doi: 10.1016/j.smim.2013.10.023.
  9. Sadouk MB, Pelletier JP, Tardif G, et al. Human synovial fibroblasts coexpress IL-1 receptor type I and type II mRNA: the increased level of the IL-1 receptor in osteoarthritic cells is related to an increased level of the type I receptor. Laboratory Investigation. 1995;73(3):347-355.
  10. Kawai T, Akira S. TLR signaling. Seminars in Immunology. 2007;19(1):24-32.
  11. Roman-Blas JA, Jimenez SA. NF-κB as a potential therapeutic target in osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Osteoarthritis and Cartilage. 2006;14(9):839-848. doi: 10.1016/j.joca.2006.04.008.
  12. Marcu KB, Otero M, Olivotto E, et al. NF-κB signaling: multiple angles to target OA. Current Drug Targets. 2010;11(5):599-613.
  13. Shakibaei M, Shulze-Tanzil G, John T, et al. Curcumin protects human chondrocytes from IL-1β-induced inhibition of collagen type II and β1-integrin expression and activition of caspase-3: an immunomorphological study. Annals of Anatomy. 2005;187(5-6):487-497.
  14. Самойлов В.В., Мироманов А.М., Самойлова С.И. Значение цитокинов в патогенезе остеоартроза // Забайкальский медицинский вестник. – 2014. – № 2. – С. 119–125. [Samoilov VV, Miromanov AM, Samoi lova SI. Znachenie tsitokinov v patogeneze osteo artroza. Zabaikal’skii meditsinskii vestnik. 2014;(2):199-125. (In Russ.)]
  15. Verma P, Dalal K. ADAMTS-4 and ADAMTS-5: key enzymes in osteoarthritis. Journal of Cellular Biochemistry. 2011;112(12):3507-3514. doi: 10.1002/jcb.23298.
  16. López-Armada MJ, Carames B, Lires Dean M, et al. Cytokines, tumor necrosis factor-α and interleukin-1β, differentially regulate apoptosis in osteoarthritis cultured human chondrocytes. Osteoarthritis and Cartilage. 2006;14(7):660-669. doi: 10.1016/j.joca.2006.01.005.
  17. Afonso V, Champy R, Mitrovic D, et al. Reactive oxygen species and superoxide dismutases: role in joint diseases. Joint Bone Spine. 2007;74(4):324-329. doi: 10.1016/j.jbspin.2007.02.002.
  18. Bodmer JL, Schneider P, Tshopp J. The molecular architecture of the TNF superfamily. Trends in Biochemical Sciences. 2002;27(1):19-26.
  19. MacEwan DJ. TNF receptor subtype signalling: differences and cellular consequences. Cellular Signalling. 2002;14(6):477-492.
  20. Haas TL, Emmerich CH, Gerlach B, et al. Recruitment of the linear ubiquitin chain assembly complex stabilizes the TNF-R1 signaling complex and Is required for TNF-mediated gene induction. Molecular Cell. 2009;36(5):-844. doi: 10.1016/j.molcel.2009.10.013.
  21. Varfolomeev E, Goncharov T, Fedorova AV, et al. c-IAP1 and c-IAP2 are critical mediators of tumor necrosis factor α (TNFα)-induced NF-κB activation. Journal of Biological Chemistry. 2008;283(36):24295-24299. doi: 10.1074/jbc.C800128200.
  22. Micheau O, Tshopp J. Induction of TNF receptor I-mediated apoptosis via two sequential signaling complexes. Cell. 2003;114(2):181-190.
  23. Rodríguez M, Cabal-Hierro L, Carcedo MT, et al. NF-κB signal triggering and termination by tumor necrosis factor receptor 2. Journal of Biological Che mistry. 2011;286(26):22814-22824. doi: 10.1074/jbc.M111.225631.
  24. Oregón-Romero E, Vázquez-Del Mercado M, Navarro-Hernández RE, et al. Tumor necrosis factor receptor 2 M196R polymorphism in rheumatoid arthritis and osteoarthritis: relationship with sTNFR2 levels and clinical features. Rheumatology International. 2006;27(1):53-59. doi: 10.1007/s00296-006-0159-7.
  25. Liu CJ, Bosch X. Progranulin: a growth factor, a novel TNFR ligand and a drug target. Pharmacology & Therapeutics. 2012;133(1):124-132. doi: 10.1016/j.pharmthera.2011.10.003.
  26. Jian J, Konopka J, Liu C. Insights into the role of progranulin in immunity, infection, and inflammation. Journal of Leukocyte Biology. 2013;93(2):199-208. doi: 10.1189/jlb.0812429.
  27. Séguin CA, Bernier SM. TNF-alpha suppresses link protein and type II collagen expression in chondrocytes: role of MEK1/2 and NF-kappaB signaling pathways. Journal of Cellular Physiology. 2003;197(3):356-369. doi: 10.1002/jcp.10371.
  28. Ye Z, Chen Y, Zhang R, et al. c-Jun N-terminal kinase — c-Jun pathway transactivates Bim to promote osteoarthritis. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. 2014;92(2):132-139. doi: 10.1139/cjpp-2013-0228.
  29. Honorati MC, Cattini L, Facchini A. VEGF production by osteoarthritic chondrocytes cultured in micromass and mulated by IL-17 and TNF-α. Connective Tissue Research. 2007;48(5):239-245. doi: 10.1080/ 03008200701541767.
  30. Distel E, Cadoudal T, Durant S, et al. The infrapatellar fat pad in knee osteoarthritis: an important source of interleukin-6 and its soluble receptor. Arthritis and Rheumatism. 2009;60(11):3374-3377. doi: 10.1002/art.24881.
  31. Stannus O, Jones G, Cicuttini F, et al. Circulating levels of IL-6 and TNF-α are associated with knee radiographic osteoarthritis and knee cartilage loss in older adults. Osteoarthritis and Cartilage. 2010;18(11):1441-1447. doi: 10.1016/j.joca.2010.08.016.
  32. Rose-John S, Neurath MF. IL-6 trans-signaling: the heat is on. Immunity. 2004;20(1):2-4.
  33. Kamimura D, Isihara K, Hirano T. IL-6 signal transduction and its physiological roles: the signal orchestration model. Reviews of Physiology, Biochemistry and Pharmacology. 2003;149:1-38. doi: 10.1007/s10254-003-0012-2.
  34. Honsawek S, Deepaisarnsakul B, Tanavalee A, et al. Association of the IL-6 -174G/C gene polymorphism with knee osteoarthritis in a Thai population. Genetics and Molecular Research. 2011;10(3):1674-1680.
  35. Porée B, Kypriotou M, Chadjichristos C, et al. Interleukin-6 (IL-6) and/or soluble IL-6 receptor down-regulation of human type II collagen gene expression in articular chondrocytes requires a decrease of Sp1·Sp3 ratio and of the binding activity of both factors to the COL2A1 promoter. Journal of Biological Chemistry. 2008;283(8):4850-4865. doi: 10.1074/jbc.M706387200.
  36. Steeve KT, Marc P, Sandrine T, et al. RANKL, TNF-alpha/IL-1: interrelations in bone resorption pathophysiology. Cytokine and Growth Factor Reviews. 2004;15(1):49-60.
  37. Sakao K, Takahashi KA, Arai Y, et al. Osteoblasts derived from osteophytes produce interleukin-6, interleukin-8, and matrix metalloproteinase-13 in osteoarthritis. Journal of Bone and Mineral Metabolism. 2009;27(4):412-423. doi: 10.1007/s00774-009-0058-6.
  38. de Hooge ASK, van de Loo FAJ, Bennink MB. Male IL-6 gene knock out mice developed more advanced osteoarthritis upon aging. Osteoarthritis and Cartilage. 2005;13(1):66-73. doi: 10.1016/j.joca.2004.09.011.
  39. Baslund B,Tvede N, Danneskiold-Samsoe B, et al Targeting interleukin-15 in patients with rheumatoid arthritis: a proof-of-concept study. Arthritis and Rheumatism. 2005;52(9):2686-2692. doi: 10.1002/art.21249.
  40. Scanzello CR, Umoh E, Pessler F, et al. Local cytokine profiles in knee osteoarthritis: elevated synovial fluid interleukin-15 differentiates early from end-stage disease. Osteoarthritis and Cartilage. 2009;17(8):1040-1048. doi: 10.1016/j.joca.2009.02.011.
  41. Sun JM, Sun LZ, Liu J. Serum interleukin-15 levels are associated with severity of pain in patients with knee osteoarthritis. Disease Markers. 2013;35(3):203-206. doi: 10.1155/2013/176278.
  42. Chang SH, Dong C. Signaling of interleukin-17 fa mily cytokines in immunity and inflammation. Cell Signaling. 2011;23(7):1069-1075. doi: 10.1016/j.cellsig.2010.11.022.
  43. Korn T, Bettelli E, Oukka M, et al. IL-17 and Th17 cells. Annual Review of Immunology. 2009;27:485-517. doi: 10.1146/annurev.immunol.021908.132710.
  44. Chen B, Deng Y, Tan Y. Association between severity of knee osteoarthritis and serum and synovial fluid interleukin 17 concentrations. Journal of International Medical Research. 2014;42(1):138-144. doi: 10.1177/0300060513501751.
  45. Benderdour M, Tardif G, Pelletier JP, et al. Interleukin 17 (IL-17) induces collagenase-3 production in human osteoarthritic chondrocytes via AP-1 dependent activation: differential activation of AP-1 members by IL-17 and IL-1β. Journal of Rheumatology. 2002;29(6):1262-1272.
  46. Honorati MC, Bovara M, Cattini L, et al. Contribution of interleukin 17 to human cartilage degradation and synovial inflammation in osteoarthritis. Osteoarthritis and Cartilage. 2002;10(10):799-807.
  47. Han L, Lee HS, Yoon JH, et al. Association of IL-17A and IL-17F single nucleotide polymorphisms with susceptibility to osteoarthritis in a Korean population. Gene. 2014;533(1):119-122. doi: 10.1016/j.gene.2013.09.113.
  48. Möller B, Kukoc-Zivojnov N, Kessler U, et al. Interferon-gamma induces expression of interleukin-18 binding protein in fibroblast-like synoviocytes. Rheumatology. 2003;42(3):442-445.
  49. Denoble AE, Huffman KM, Stabler TV, et al. Uric acid is a danger signal of increasing risk for osteoarthritis through inflammasome activation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2011;108(5):2088-2093. doi: 10.1073/pnas.1012743108.
  50. Hulin-Curtis SL, Bidwell JL, Perry MJ. Evaluation of IL18 and IL18R1 polymorphisms: genetic susceptibility to knee osteoarthritis. International Journal of Immunogenetics. 2012;39(2):106-109. doi: 10.1111/j.1744-313X.2011.01060.x.
  51. Dai SM, Shan ZZ, Nishioka K, et al. Implication of interleukin 18 in production of matrix metalloproteinases in articular chondrocytes in arthritis: direct effect on chondrocytes may not be pivotal. Annals of the Rheumatic Diseases. 2005;64(5):735-742. doi: 10.1136/ard.2004.026088.
  52. John T, Kohl B, Mobasheri A, et al. Interleukin-18 induces apoptosis in human articular chondrocytes. Histology and Histopathology. 2007;22(5):469-482. doi: 10.14670/HH-22.469.
  53. Mueller TD, Zhang JL, Sebald W, et al. Structure, binding, and antagonists in the IL-4/IL-13 receptor system. Biochimica et Biophysica Acta-Molecular Cell Research. 2002;1592(3):237-250.
  54. Bhattacharjee A, Shukla M, Yakubenko VP, et al. IL-4 and IL-13 employ discrete signaling pathways for target gene expression in alternatively activated monocytes/macrophages. Free Radical Biology & Medicine. 2013;54:1-16. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2012.10.553.
  55. Yigit S, Inanir A, Tekcan A, et al. Significant association of interleukin-4 gene intron 3 VNTR polymorphism with susceptibility to knee osteoarthritis. Gene. 2014;537(1):6-9. doi: 10.1016/j.gene.2013.12.060.
  56. Wagner S, Fritz P, Einsele H, et al. Evaluation of synovial cytokine patterns in rheumatoid arthritis and osteo arthritis by quantitative reverse transcription polymerase chain reaction. Rheumatology International. 1997;16(5):191-196.
  57. van Meegeren ME, Roosendaal G, Jansen NW, et al. IL-4 alone and in combination with IL-10 protects against blood-induced cartilage damage. Osteoarthritis and Cartilage. 2012;20(7):764-772. doi: 10.1016/j.joca.2012.04.002.
  58. Yorimitsu M, Nishida K, Shimizu A, et al. Intra-articular injection of interleukin-4 decreases nitric oxide production by chondrocytes and ameliorates subsequent destruction of cartilage in instability-induced osteoarthritis in rat knee joints. Osteoarthritis and Cartilage. 2008;16(7):764-771. doi: 10.1016/ j.joca.2007.11.006.
  59. Donnelly RP, Dickensheets H, Finbloom DS. The interleukin-10 signal transduction pathway and regulation of gene expression in mononuclear phagocyte s. Journal of Interferon and Cytokine Research. 1999;19(6):563-573. doi: 10.1089/107999099313695.
  60. Wang Y, Lou S. Direct protective effect of interleukin-10 on articular chondrocytes in vitro. Chinese Medical Journal. 2001;114(7):723-725.
  61. John T, Müller RD, Oberholzer A, et al. Interleukin-10 modulates pro-apoptotic effects of TNF-α in human arti cular chondrocytes in vitro. Cytokine. 2007;40(3):226-234. doi: 10.1016/j.cyto.2007.10.002.
  62. Lacraz S, Nicod LP, Chicheportiche R, et al. IL-10 inhibits metalloproteinase and stimulates TIMP-1 production in human mononuclear phagocytes. Journal of Clinical Investigation. 1995;96(5):2304-2310. doi: 10.1172/JCI118286.
  63. Umulis D, O’Connor MB, Blair SS. The extracellular regulation of bone morphogenetic protein signaling. Development. 2009;136(22):3715-3728. doi: 10.1242/dev.031534.
  64. Yeh LA, Augustine AJ, Lee P, et al. Interleukin-4, an inhibitor of cartilage breakdown in bovine articular cartilage explants . Journal of Rheumatology. 1995;22(9):1740-1746.
  65. Crane JL, Cao XJ. Bone marrow mesenchymal stem cells and TGF-beta signaling in bone remodeling. Clin Invest. 2014;124:466-472. doi: 10.1172/JCI70050.

Views

Abstract - 211

PDF (Russian) - 202

PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2018 Raymuev K.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.