Clinical, laboratory and instrumental predictors of the effectiveness of anti-inflammatory therapy in COVID-19

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

Изучению предикторов неблагоприятного исхода COVID-19 до сих пор уделено повышенное внимание мирового научного сообщества на фоне пандемии. Опубликованные ранее данные доказывают влияние на развитие более тяжелых форм COVID-19 таких факторов, как возраст старше 65 лет, мужской пол, наличие сопутствующей патологии, а также варианты лечения сопутствующих и основного заболеваний. Продолжается изучение эффективности как этиотропной терапии, так и различных вариантов патогенетического лечения.

Выявленные к настоящему времени клинико-лабораторные предикторы прогрессирования COVID-19 позволяют определить группы пациентов, подлежащих более тщательному наблюдению из-за высокого риска летального исхода заболевания и назначить упреждающее патогенетическое лечение.

Противовоспалительная терапия (ПВТ) является одним из ведущих методов патогенетической терапии, направленных на купирование развития жизнеугрожающих осложнений. В мировой литературе на сегодняшний день отсутствуют данные о предикторах эффективности ПВТ. Опубликованные ранее авторами настоящего исследования данные о возможности прогноза наступления риска летального исхода при среднетяжелых и тяжелых формах COVID-19 [1] являются первой результативной работой в данном направлении.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Госпиталь ветеранов войн с 01.05.2020 до настоящего времени оказывает помощь пациентам с COVID-19 различной степени тяжести. Более трети пациентов учреждения получили ПВТ дексаметазоном, тоцилизумабом, олокизумабом и барицитинибом в дополнение к основной этиотропной терапии из-за прогрессирующего ухудшения состояния.

В ходе анализа 229 клинических случаев (123 мужчин и 106 женщин) для сравнения эффективности различных вариантов ПВТ у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением COVID-19 определены предикторы ответа на ПВТ в зависимости от тяжести течения заболевания и выбора лечения. Данные представлены в виде медианы, верхнего и нижнего квартилей.

В группе пациентов с исходом «выздоровление» 80 человек принимали дексаметазон (в дозе до 20 мг/сутки), 16 пациентов в дополнение к терапии глюкокортикоидами получали тоцилизумаб в дозе 400 мг внутривенно капельно двукратным введением с интервалом 24 ч, 47 человек принимали барицитиниб по 4 мг/сут перорально 7 дней и 63 человека — олокизумаб в дозе 160 мг/мл (0,4 мл) подкожно однократно. Критерием эффективности терапии в ходе анализа считали исходы лечения: выздоровление или летальный исход. С учетом изменения критериев выписки пациентов в период исследования в соответствии с текущей оптимизацией нормативной документации критерий «длительность госпитализации» отвергнут.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В ретроспективном исследовании участвовали 229 пациентов со среднетяжелой или тяжелой формой COVID-19. В группу с выздоровлением вошли 206 человек, в группу с летальным исходом — 23 человека. Группы были сопоставимы по возрасту (р = 0,096; t-критерий Стьюдента), но значимо различались по полу (р = 0,048; точный критерий Фишера), с преобладанием мужчин в группе умерших (73,9 %) и женщин в группе выздоровевших (51,5 %). В группу с выздоровлением включены пациенты со средним возрастом 56 (43; 67) лет, в группе с летальным исходом средний возраст больных составил 65 (53; 71) лет. По степени тяжести заболевания пациенты распределены с учетом клинико-лабораторных данных и результатов объективного обследования следующим образом: у 152 человек отмечено среднетяжелое течение COVID-19, у 77 — тяжелое и крайне тяжелое. При этом в группе с выздоровлением тяжелое и крайне-тяжелое течение инфекции к началу ПВТ зарегистрировано у 54 (70,13 %) пациентов, среднетяжелое — у 23 (29,87 %). Статистический анализ показал, что сопоставление двух групп по степени тяжести заболевания невозможно из-за отсутствия пациентов со среднетяжелым течением COVID-19 в группе с летальным исходом.

Время от развития первых клинических проявлений COVID-19 до старта ПВТ у исследуемых пациентов составило 8 (7; 10 при стандартном отклонении [СО] 3,52) сут в группе с выздоровлением и 11 (7; 13 при СО 4,89) сут — в группе с летальном исходом, что позволяет косвенно сделать выводы о преимуществах ПВТ на более ранних этапах развития заболевания.

Различия между группами по уровню сатурации, определенному с учетом вида используемой кислородной поддержки на момент назначения ПВТ препаратами дексаметазон, олокизумаб, тоцилизумаб и барицитиниб, были незначительны. В группе с выздоровлением сатурация у пациентов отмечена на уровне 95 (94; 97 при СО 4,07) %, в группе с летальным исходом — 94 (90; 94 при СО 6,7) %. При этом при сопоставлении групп с разными исходами лечения отличия в уровнях оксигенации были значимы (р = 0,000046; критерий Манна – Уитни). Существенной разницы по уровню температуры тела к началу ПВТ при сравнении в группах с разными исходами не выявлено (р = 0,29 критерий Манна – Уитни): медиана показателя в группе с выздоровлением составила 37,0 °C, в группе с летальным исходом — 37,1 °C.

Группы значимо различались по виду оказываемой кислородной поддержки (р < 0,00001; критерий Манна – Уитни). Пациенты с летальным исходом COVID-19 нуждались в большем объеме О₂-поддержки: 10 (43,5 %) человек получали инсуффляцию увлажненного кислорода через носовые канюли со скоростью потока до 15 л/мин, 9 (39,13 %) — переведены на высокопоточную оксигенацию к началу ПВТ из-за прогрессирования явлений дыхательной недостаточности, 3 (13,0 %) — находились на неинвазивной вентиляции легких, 1 (4,4 %) — на искусственной вентиляции легких к моменту начала ПВТ. Это позволяет считать, что ранние признаки прогрессирования дыхательной недостаточности требуют раннего назначения антицитокиновых препаратов для повышения эффективности ПВТ.

В ходе исследования лабораторных показателей в клиническом анализе крови уровень гемоглобина существенно не различался (рис. 1).

 

Рис. 1. Распределение по уровню гемоглобина в группах с использованием разных препаратов. 0 — дексаметазон; 1 — тоцилизумаб; 2 — барицитиниб; 3 — олокизумаб; Median — среднее значение

Fig. 1. Distribution by hemoglobin level in each of the drug groups. 0 — dexamethasone; 1 — tocilizumab; 2 — baricitinib; 3 — olokizumab; Median — average value

 

Максимальный уровень лейкоцитов до начала ПВТ в клиническом анализе крови отмечен в группе пациентов, получавших терапию тоцилизумабом (медиана составила 10,61 ∙ 10⁹/л), минимальный уровень — обнаружен у больных, принимавших дексаметазон (медиана 5,36 ∙ 10⁹/л). Группы с разными исходами лечения значимо отличались по уровню лейкоцитов (р = 0,000174). В ходе анализа лейкоцитарной формулы выявлены значимые отличия по уровню относительного количества лимфоцитов в группе пациентов с выздоровлением — 18,7 против 7 % (р = 0,00002) в группе с летальным исходом, при этом медианы абсолютного количества лимфоцитов в группах отличались незначительно — 0,95 ∙ 10⁹/л при выздоровлении против 0,7 ∙ 10⁹/л при летальном исходе. Таким образом, выраженную лимфопению можно рассматривать не только как критерий тяжести COVID-19, но и как косвенный предиктор неблагоприятного исхода лечения.

При анализе в группах с использованием разных препаратов при ПВТ (рис. 2) максимальные относительные уровни лимфоцитов отмечены в группе пациентов, получавших терапию дексаметазоном и барицитинибом (медиана более 21 %), минимальные — в группе больных, получавших тоцилизумаб (медиана 11,4 %), что, вероятно, обусловлено критериями применения препаратов, представленными во временных методических рекомендациях Минздрава России [2–5].

 

Рис. 2. Распределение по относительному уровню лимфоцитов в группах с использованием разных препаратов. 0 — дексаметазон, 1 — тоцилизумаб, 2 — барицитиниб, 3 — олокизумаб, Median — среднее значение

Fig. 2. Distribution according to the relative level of lymphocytes in each of the drug groups. 0 — dexamethasone, 1 — tocilizumab, 2 — baricitinib, 3 — olokizumab, Median — average value

 

Значимым фактором для оценки тяжести COVID-19 является уровень С-реактивного белка. Медиана этого показателя в группе с летальным исходом составила 89,0 (9; 169 при СО 113,74) мг/л, в группе с выздоровлением — 52 (0; 442 при СО 67,39) мг/л. Анализ показал, что уровень С-реактивного белка значимо влиял на исход ПВТ (р = 0,0298; критерий Манна – Уитни), что позволяет рассматривать данный показатель в качестве предиктора прогноза эффективности терапии при COVID-19. В ходе его сравнения в группах с использованием разных препаратов для ПВТ наиболее высокий уровень С-реактивного белка отмечен в группах пациентов, получавших тоцилизумаб и олокизумаб (р = 0,0004 и р = 0,009 соответственно).

Анализ исходов COVID-19 в зависимости от уровня Д-димера показал, что значения данного показателя в сравниваемых группа достоверно не различались (р = 0,054). Однако в ходе множественного регрессионного анализа установлено, что повышение уровня Д-димера, как и увеличение уровня С-реактивного белка, связано с риском наступления летального исхода (р < 0,001) при COVID-19, что позволяет рассматривать его в качестве прогностического критерия.

Объем повреждения легочной ткани, по результатам компьютерной томографии (КТ), признан значимым (р = 0,0037; критерий Манна – Уитни), но не определяющим фактором успешного исхода терапии, особенно в случае выявления у пациентов объема повреждения легких КТ-2 и КТ-3.

Анализ сопутствующей патологии показал высокую встречаемость у пациентов с более тяжелым течением COVID-19 ишемической болезни сердца, сахарного диабета 2 типа и гипертонической болезни. Частота встречаемости наиболее распространенных нозологий представлена на рис. 3. Группы пациентов с разными исходами лечения значимо различались по показателю наличия ишемической болезни сердца (р = 0,022; точный критерий Фишера), что свидетельствует о прогностической ценности присутствия данного заболевания как предиктора повышения риска неблагоприятного исхода ПВТ.

 

Рис. 3. Распределение пациентов в группах с разными исходами в зависимости от встречаемости сопутствующей патологии. ИБС — ишемическая болезнь сердца; ГБ — гипертоническая болезнь; СД 2 — сахарный диабет 2 типа; ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких; БА — бронхиальная астма

Fig. 3. Distribution of the patients in the groups depending on the occurrence of comorbidity. CAD — coronary artery disease; HT — hypertension; DM 2 — type 2 diabetes mellitus; COPD — chronic obstructive pulmonary disease; BA — bronchial asthma

 

При статистическом анализе наличия сахарного диабета 2 типа в анамнезе у пациентов установлено, что исследуемые с учетом исхода ПВТ группы по данному показателю значимо не различались (р = 0,74; точный критерий Фишера). Это свидетельствует о недостаточной прогностической ценности такого критерия, как наличие сахарного диабета 2 типа, несмотря на частую встречаемость данной патологии среди пациентов со среднетяжелым и тяжелым течениями COVID-19.

Анализ показал достоверные различия исходов COVID-19 при наличии в анамнезе диагностированной гипертонической болезни (без дифференцировки по стадиям заболевания). Достоверно чаще этот показатель встречался в группе с летальным исходом (р = 0,0073; точный критерий Фишера), что свидетельствует о прогностической ценности факта наличия гипертонической болезни как неблагоприятного предиктора исхода ПВТ при среднетяжелой и тяжелой формах COVID-19.

При анализе групп пациентов в зависимости от наличия в анамнезе хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы не получено подтверждения влиянии этих патологий на исходы COVID-19 (р = 1,0; точный критерий Фишера), что свидетельствует о низкой прогностической ценности данных показателей.

Следует отметить, что у пациентов, включенных в настоящее исследование, отмечены и другие хронические заболевания, преимущественно ревматологического, онкологического и урологического профилей, обнаружены также случаи наличия двух и более сопутствующих заболеваний указанных профилей разной степеней тяжести и декомпенсации, но частота их встречаемости не была высокой при первичном анализе медицинской документации. Вклад этих патологий в течение и исходы COVID-19 в каждом случае нельзя было исключить, что послужило поводом для анализа исходов в зависимости от наличия указанных нозологий. Данные заболевания были включены в группу с другими значимыми хроническими заболеваниями. Анализ показал, что группы по этому показателю значимо различались (р = 0,0254; точный критерий Фишера), что может свидетельствовать о прогностической ценности факта наличия других хронических сопутствующих заболеваний как неблагоприятного предиктора течения COVID-19 независимо от частоты их встречаемости в общей популяции.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Уровень дополнительной кислородной поддержки (инсуффляции через носовые канюли, высокопоточной оксигенации, неинвазивной вентиляции легких и искусственной вентиляции легких) является ведущим предиктором эффективности ПВТ. Наиболее раннее начало ПВТ после манифестации первых клинических проявлений COVID-19 достоверно повышает эффективность лечения за счет снижения летальности. Среди лабораторных показателей ведущими предикторами эффективности ПВТ являются уровни С-реактивного белка и Д-димера. К дополнительным, но значимым предикторам эффективности лечения следует отнести объем поражения легочной ткани (по данным компьютерной томографии), наличие и степень компенсации сопутствующей патологии, наличие терапии сопутствующей патологии, а также уровни лейкоцитов и лимфоцитов в клиническом анализе крови. Дополнительные факторы необходимо сопоставлять с перечисленными показателями для более достоверного прогнозирования эффективности ПВТ.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Исследование проведено без спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. И.М. Сухомлинова — разработка темы исследования, подбор материала, формирование баз данных пациентов, статистический анализ, написание статьи; И.Г. Бакулин — разработка темы исследования, координация работы исследовательской группы, статистический анализ, написание статьи; М.Ю. Кабанов — разработка темы исследования, подбор материала, координация работы исследовательской группы, компьютерное моделирование статистических данных, написание статьи. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding. The study had no external funding.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Author contributions. I.M. Sukhomlinova — development of the research topic, selection of material, formation of the patient databases, statistical analysis, writing an article; I.G. Bakulin — development of the research topic, coordination of the work of the research group, statistical analysis, writing the article; M.Yu. Kabanov — development of the research topic, selection of the material, coordinating the work of the research group, computer modeling of the statistical data, writing the article. All authors made a significant contribution to the study and preparation of the article and read and approved the final version before its publication.

About the authors

Irina M. Sukhomlinova

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov; Hospital for Veterans of Wars

Author for correspondence.
Email: sukhomlinova2021@list.ru
ORCID iD: 0000-0003-2325-8971
SPIN-code: 6953-1120
Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

Igor G. Bakulin

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: igbakulin@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6151-2021
SPIN-code: 5283-2032
Scopus Author ID: 6603812937
ResearcherId: P-4453-2014

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

Maxim Yu. Kabanov

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov; Hospital for Veterans of Wars

Email: makskabanov@gmail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9763-8497

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

References

Supplementary files