Effect of thrombocytosis on cardiovascular risk in rheumatoid arthritis

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

Ревматоидный артрит (РА) является хроническим иммуноопосредованным системным воспалительным заболеванием неизвестной этиологии, для которого характерно хроническое прогрессирующее поражение суставов, а также различных органов и систем, что усугубляет общее течение болезни [1, 2]. РА может негативно влиять на функциональный и психологический статусы, приводить к инвалидности и снижению качества жизни, в первую очередь, за счет таких симптомов, как хроническая боль, утомляемость, утренняя скованность [2–4].

У больных РА высокий уровень коморбидности, а наиболее распространенными и социально значимыми для них заболеваниями являются сердечно-сосудистые, представляющие собой основную причину летального исхода [5–9]. Данные крупных обсервационных исследований показали, что РА связан с двукратным увеличением сердечно-сосудистого риска по сравнению с показателем в общей популяции, а также наличием сердечной недостаточности (в 61–87 % случаев), перенесенным инфарктом миокарда (в 33–96 %), инсультом (в 24–29 %) и другими серьезными неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями (в 30–58 %) и более высокой частотой кардиоваскулярной смертности (в 50 %) [10–15].

Вторичный тромбоцитоз (уровень тромбоцитов более 450 ∙ 10⁹/л) является нередким явлением при РА (примерно в 16 % случаев) и в основном встречается у пациентов с высокой активностью заболевания [16]. По настоящее время нет каких-либо данных о различии в показателях шкал оценки риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с РА в зависимости от уровня тромбоцитов.

Несколько коллективов авторов в серии клинических случаев описали, что результатом тромбоцитоза, а также высокой адгезивной и агрегационной активности тромбоцитов могут быть рецидивирующие тромбоэмболии различной локализации. При этом риск развития гиперкоагуляции и тромботических осложнений во всех случаях был напрямую связан с активностью РА [17–19].

Цель исследования — оценить и сравнить показатели сердечно-сосудистого риска по традиционным шкалам у пациентов с тромбоцитозом и нормальным уровнем тромбоцитов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследовании приняли участие 85 пациентов с РА, диагностированным согласно критериям Европейской антиревматической лиги и Американской коллегии ревматологов 2010 г. Все больные были разделены на две группы, в которые вошли 40 пациентов с тромбоцитозом, в том числе 25 (62,5 %) женщин, и 45 пациентов с нормальным уровнем тромбоцитов, в том числе 29 (64,4 %) женщин. В первой группе средний возраст больных составил 50,5 ± 9,9 лет, во второй — 50,1 ± 9,8 лет.

Медиана продолжительности РА у пациентов с тромбоцитозом составила 36 (1–228) мес., как и у лиц с нормальным уровнем тромбоцитов [36 (2–192)]. Ранняя стадия заболевания установлена у 20 % обследованных.

В исследование не включали пациентов с ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью, сахарным диабетом, перенесших инсульт и другие сердечно-сосудистые катастрофы, а также лиц с уровнем холестерина в крови 8 ммоль/л и более и артериальным давлением 180/110 мм рт. ст. и выше.

Для оценки риска развития сердечно-сосудистых заболеваний использованы следующие шкалы, каждая из которых отражает комбинацию факторов риска развития кардиоваскулярной патологии:

• Systematic COronary Risk Evaluation с умножением на поправочный коэффициент 1,5 (mSCORE) отражает такие факторы риска, как возраст 40–70 лет, пол, статус курения, уровни систолического артериального давления и общего холестерина;
• Reynolds Risk Score (RRS) отражает такие факторы риска, как возраст 45–80 лет, пол, статус курения, уровни систолического артериального давления, общего холестерина, липопротеинов высокой плотности, высокочувствительного С-реактивного белка, семейный анамнез по инфаркту миокарда;
• QRESEARCH Cardiovascular Risk Algorithm (QRISK3) отражает такие факторы риска, как возраст 25–84 года, пол, рост, вес, этническая принадлежность, статус курения, наличие ревматоидного артрита, сахарного диабета, хронической болезни почек III–V стадий, фибрилляции предсердий, мигрени, системной красной волчанки, тяжелого психического заболевания (шизофрении, биполярного расстройства, умеренной/тяжелой депрессии), эректильной дисфункции (и ее лечения), прием глюкокортикоидов, антигипертензивной терапии, атипичных антипсихотиков, семейный анамнез по ишемической болезни сердца (стенокардии, инфаркту миокарда) у родственников первой степени младше 60 лет, соотношение уровней холестерина к уровню липопротеинов высокой плотности, уровень систолического артериального давления с указанием стандартного отклонения по меньшей мере двух последних значений;
• Assessing Cardiovascular Risk to Scottish Intercollegiate Guidelines Network / SIGN to Assign Preventative Treatment (ASSIGN) отражает такие факторы риска, как возраст 30–74 года, пол, семейный анамнез по ишемической болезни сердца / инсульту, наличие сахарного диабета, статус курения и количество выкуриваемых сигарет, уровни систолического артериального давления, общего холестерина и липопротеинов высокой плотности.

Концентрации холестерина, липопротеинов высокой плотности и триглицеридов определяли стандартными ферментативными методами.

РЕЗУЛЬТАТЫ

У пациентов с РА в обеих группах выявлена следующая встречаемость традиционных факторов сердечно-сосудистого риска: артериальная гипертензия отмечена у 41 (48,2 %) пациента, курение — у 35 (41,2 %), гиперхолестеринемия/дислипидемия — у 34 (40 %), отягощенный семейный анамнез по сердечно-сосудистым заболеваниям — у 28 (32,9 %), избыточная масса тела / ожирение — у 23 (27,1 %). В табл. 1 представлена встречаемость факторов риска у пациентов с наличием и отсутствием тромбоцитоза.

 

Таблица 1. Встречаемость традиционных факторов риска у пациентов с наличием или отсутствием тромбоцитоза / Table 1. Incidence of traditional risk factors in patients with and without thrombocytosis

Фактор сердечно-сосудистого риска	Ревматоидный артрит с тромбоцитозом, n = 40	Ревматоидный артрит без тромбоцитоза, n = 45
Артериальная гипертензия, n (%)	20 (50)	21 (46,7)
Курение, n (%)	21 (52,5)*	14 (31,1)
Гиперхолестеринемия/дислипидемия, n (%)	16 (40)	18 (40)
Анамнез по сердечно-сосудистым заболеваниям, n (%)	14 (35)	14 (31,1)
Ожирение, n (%)	12 (30)	11 (24,4)

* p < 0,05.

 

Как видно из табл. 2, у пациентов обеих групп показатели распространенности артериальной гипертензии, гиперхолестеринемии/дислипидемии, анамнеза по сердечно-сосудистым заболеваниям и ожирения были приблизительно одинаковыми в обеих группах. Курение достоверно чаще встречалось у лиц с тромбоцитозом.

 

Таблица 2. Показатели риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ревматоидным артритом с наличием или отсутствием тромбоцитоза / Table 2. Cardiovascular risk indicators in patients with rheumatoid arthritis with and without thrombocytosis.

Показатели риска в зависимости от шкалы	Ревматоидный артрит с тромбоцитозом, n = 40	Ревматоидный артрит без тромбоцитоза, n = 45
mSCORE ·                  низкий (1 % и менее), n (%) ·                  умеренный (1–5 % и более), n (%) ·                  высокий (5–10 % и более), n (%)	18 (45) 17 (42,5) 5 (12,5)	21 (46,7) 19 (42,2) 5 (11,1)
RRS ·                  низкий (менее 5 %), n (%) ·                  умеренный (5–10 % и более), n (%) ·                  высокий (10 % и более), n (%)	25 (62,5) 10 (25) 5 (12,5)	29 (64,5) 11 (24,4) 5 (11,1)
ASSIGN ·                  низкий (менее 20 %), n (%) ·                  высокий (20 % и более), n (%)	35 (87,5) 5 (12,5)	42 (93,3) 3 (6,7)
QRISK3 ·                  низкий (менее 20 %), n (%) ·                  высокий (20 % и более), n (%)	30 (75) 10 (25)*	40 (89,9) 5 (11,1)

Примечание. mSCORE — Systematic COronary Risk Evaluation с умножением на поправочный коэффициент 1,5; RRS — Reynolds Risk Score; QRISK3 — QRESEARCH Cardiovascular Risk Algorithm; ASSIGN — Assessing Cardiovascular Risk to Scottish Intercollegiate Guidelines Network / SIGN to Assign Preventative Treatment. * p < 0,05.

 

По шкале mSCORE высокий риск развития кардиоваскулярной патологии (5–10 %) выявлен у 10 (11,7 %) пациентов, умеренный (1–4,9 %) — у 36 (42,4 %), низкий (1 % и менее) — у 39 (45,9 %).

По шкале RRS наличие высокого риска (10 % и более) сердечно-сосудистых осложнений выявлено у 10 (11,8 %) пациентов, умеренного (5–10 % и более) — у 21 (24,7 %), низкого (менее 5 %) — у 54 (63,5 %).

Согласно шкале ASSIGN сердечно-сосудистый риск определен как высокий (20 % и более) у 8 (9,4 %) пациентов, как низкий — у 77 (90,6 %).

По шкале QRISK3 высокий риск (20 % и более) развития сердечно-сосудистых осложнений встречался у 15 (17,6 %) пациентов.

Разница в значениях сердечно-сосудистого риска по разным шкалам внутри групп пациентов с тромбоцитозом и нормальным уровнем тромбоцитов представлена в табл. 2.

При оценке полученных данных установлено, что при подсчете сердечно-сосудистого риска по шкалам mSCORE и RRS у пациентов обеих групп были практически идентичные показатели, однако согласно ASSIGN и QRISK3 высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений почти в 2 раза чаще выявляли у пациентов с тромбоцитозом, чем у лиц с нормальным уровнем тромбоцитов. Стоит также отметить, что более частое определение высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений по QRISK3 было статистически достоверным. Данный результат вызывает удивление еще и потому, что в качестве высокого риска использован показатель 20 % и более, тогда как в литературе существуют указания по поводу использования значения 10 % и более в Европейском регионе [20, 21]. При таком подсчете высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений выявлен у 42 (49,4 %) пациентов с РА в обеих группах. Вероятнее всего, при оценке по QRISK3 чаще определяли высокий сердечно-сосудистый риск из-за большего количества переменных, входящих в данную шкалу, особенно важным является учет приема глюкокортикоидов, значительно чаще назначаемых пациентам с РА и тромбоцитозом (n = 26) из-за активности заболевания и необходимости достижения ремиссии, чем пациентам без тромбоцитоза (n = 18). Полученные данные свидетельствуют о том, что шакала QRISK3 является наиболее информативной для определения сердечно-сосудистого риска у пациентов с РА, особенно длительного принимающих глюкокортикоиды.

ОБСУЖДЕНИЕ

Из коморбидных патологий при РА наиболее распространенными являются сердечно-сосудистые заболевания. Однако традиционные шкалы сердечно-сосудистого риска не могут в полной мере объединить в себе все существующие факторы риска, что зачастую приводит к его занижению и влечет за собой позднюю выявляемость кардиоваскулярной патологии и избыточную смертность по ее причине у пациентов с РА [22–24].

В настоящем исследовании в обеих группах больных РА без сердечно-сосудистых заболеваний выявлена высокая распространенность традиционных факторов риска развития кардиоваскулярной патологии. Особенно обращает на себя внимание статистически значимое различие по частоте курения в группах. При этом высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений по шкалам mSCORE, RRS, ASSIGN обнаружен только у 11,7, 11,8 и 9,4 % больных соответственно, причем между группами не было статистически значимых различий по уровню риска в зависимости от шкал. В то же время применение алгоритма QRISK3 позволило выявить высокий кардиоваскулярный риск при показателе 20 % и более у 17,6 % пациентов и в 49,4 % случаев — при показателе 10 % и более. При сравнении внутри групп выявлено, что у пациентов с тромбоцитозом высокий риск определяли достоверно чаще: в 25 % случаев при показателе высокого риска 20 % и более и в 60 % случаев — при показателе 10 % и более. У лиц без тромбоцитоза данный показатель составил 11,1 и 40 % соответственно.

В настоящее время нет каких-либо данных, свидетельствующих о влиянии вторичного тромбоцитоза на риск сердечно-сосудистых событий. Однако если расценивать уровень тромбоцитов выше 450 ∙ 10⁹/л как маркер высокой активности РА, то можно предположить, что более агрессивное течение заболевания сопровождается неблагоприятным воздействием как на коронарное русло, так и на миокард в целом, таким образом влияя на атерогенез и формирование эндотелиальной дисфункции, приводя к систолическим/диастолическим нарушениям, что в конечном итоге влечет за собой более быстрое развитие кардиоваскулярной патологии [25, 26]. С другой стороны, ряд авторов считают, что тромбоциты снабжены различными поверхностными рецепторами и гликопротеинами, элементами цитоскелета, гранулами и гладкой трубчатой системой эндоплазматического ретикулума [27]. Эти разнообразные свойства вместе с их повсеместным присутствием делают тромбоциты идеальными кандидатами на роль иммунных клеток. Многие исследователи рассматривают тромбоциты в качестве активных регуляторов врожденного и адаптивного иммунитета [28]. Поскольку хроническое системное воспаление считается осью патогенеза аутоиммунных заболеваний и служит причиной повышенного риска развития сердечно-сосудистых осложнений, исследование вклада тромбоцитов в эти взаимодействия представляется особенно важным [29–31].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Калькуляторы mSCORE, RRS, ASSIGN в равной степени позволяют оценить риск развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с РА с тромбоцитозом и без него. Расчет по шкале QRISK3 показал достоверно более частое выявление лиц высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений среди пациентов с уровнем тромбоцитов более 450 ∙ 10⁹ по сравнению теми, чей уровень тромбоцитов находился в пределах референсных значений. Таким образом, можно считать, что шкала QRISK3 является наиболее информативной для оценки сердечно-сосудистого риска у пациентов с РА, особенно длительно принимающих глюкокортикоиды.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Исследование имело финансовую поддержку в форме гранта профессора Э.Э. Эйхвальда Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. Исследование выполнено при поддержке компании BIOCAD.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства, согласно международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Наибольший вклад распределен следующим образом: В.И. Мазуров — идеологическая концепция работы, редактирование статьи; Е.С. Мельников, К.П. Морозова — сбор и анализ источников литературы, статистическая обработка результатов, написание текста.

Этическое утверждение. На проведение исследования получено одобрение независимого локального этического комитета ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова». Все участники исследования подписали информированное добровольное согласие.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding. The study has been financially supported by the named grant of Prof. E.E. Eichwald of the North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov. The study has been supported by BIOCAD.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Author contributions. All the authors confirm the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria (all the authors have made a significant contribution to the development of the concept, research and preparation of the article, read and approved the final version before publication).

The greatest contribution is distributed as follows: V.I. Mazurov — ideological conception of the work, editing of the article; E.S. Melnikov, K.P. Morozova — collection and analysis of literature sources, statistical processing of results, text writing.

Ethics approval. The study has been approved by the independent local ethics committee of the North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov. All study participants had signed a voluntary informed consent.

About the authors

Vadim I. Mazurov

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov; Clinical Rheumatology Hospital No. 25

Email: maz.nwgmu@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0797-2051
SPIN-code: 6823-5482
Scopus Author ID: 16936315400
ResearcherId: J-9643-2014

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor, Аcademician of the RAS, Honored Scientist of the Russian Federation

Russian Federation, Saint Petersburg; 30 Bolshaya Podyacheskaya St., Saint Petersburg, 190068

Evgenii S. Melnikov

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov; Clinical Rheumatology Hospital No. 25

Author for correspondence.
Email: melnikovzhenya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8521-6542
SPIN-code: 4544-0596

аспирант кафедры терапии, ревматологии, экспертизы временной нетрудоспособности и качества медицинской помощи им. Э.Э. Эйхвальда

Russian Federation, Saint Petersburg; 30 Bolshaya Podyacheskaya St., Saint Petersburg, 190068

Kira P. Morozova

Clinical Rheumatology Hospital No. 25

Email: Kiramorozoba@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4113-3104

MD, rheumatologist

Russian Federation, 30 Bolshaya Podyacheskaya St., Saint Petersburg, 190068

References

Supplementary files