MicroRNA regulatory mechanisms in atherosclerosis

Full Text

Введение

Основными причинами смерти в мире являются ишемическая болезнь сердца и ишемический инсульт, которые развиваются вследствие атеросклеротического поражения стенок кровеносных сосудов [1]. Развитие атеросклероза инициируется эндотелиальной активацией и включает накопление липидов в слоях артериальной стенки, адгезию моноцитов, инфильтрацию и образование липидного ядра. Моноциты мигрируют в интиму артерии, где они дифференцируются в макрофаги. Макрофаги поглощают окисленные липопротеины низкой плотности (оксЛПНП), образуя пенистые клетки. В результате агрегации клеток начальные повреждения прогрессируют до формирования атеросклеротической бляшки. Образование активных форм кислорода (АФК) и продолжающееся воспаление обусловливают деградацию внеклеточного матрикса и комбинации клеточного апоптоза и некроза. Это вызывает истончение фиброзной покрышки на бляшке. Прогрессирование атеросклероза в итоге может привести к окклюзии просвета сосудов из-за роста бляшек, образованию тромбов и иногда, вследствие повреждения глубоких слоев стенки сосудов, формированию аневризм с последующим их разрывом и кровоизлиянием.

МикроРНК (miRNAs) — короткие (в среднем 18–22 нуклеотида) одноцепочечные некодирующие РНК, которые регулируют экспрессию генов на посттранскрипционном уровне путем типичного связывания с 3ʹ-нетранслируемой областью (3ʹ-НТО) специфических матричных РНК-мишеней (мРНК), что приводит к уменьшению экспрессии белка посредством блокады трансляции и/или способствует деградации мРНК. Более 60 % всех белок-кодирующих генов человека непосредственно регулируются микроРНК. Кроме того, определенная микроРНК может связываться более чем с одной мишенью, иногда как часть одного и того же сигнального пути. И наоборот, определенная мРНК может содержать несколько различных участков связывания микроРНК в пределах свой 3ʹ-НТО, добавляя несколько уровней регуляции [2]. Таким образом, микроРНК представляют собой мощные посттранскрипционные регуляторы экспрессии генов в ответ на патологические стимулы. В этом обзоре описаны механизмы и пути, посредством которых микроРНК участвуют в патогенезе атеросклероза (см. таблицу).

 

МикроРНК, вовлеченные в атерогенез

MiRNAs involved in atherogenesis

МикроРНК	Мишень	Эффект
Эндотелиальная активация
miR-126	VCAM-1	Снижение адгезии лейкоцитов к эндотелию
miR-155	Ets-1, VCAM-1, MCP-1	Ингибирование образования ангиотензина II
	Akt1	Увеличение синтеза провоспалительных медиаторов
	BCL6	Ингибирование эффероцитоза
Кластер miR-221/222	Ets-1, VCAM-1, MCP-1	Ингибирование образования ангиотензина II
miR-31	E-селектин, ICAM-1	Снижение синтеза фактора некроза опухоли
miR-17	E-селектин, ICAM-1	Снижение синтеза фактора некроза опухоли
let-7g	TGF-β, SIRT1	Снижение воспаления сосудистой стенки
miR-181b	Импортин-α3	Снижение воспаления сосудистой стенки
	PI3K, MAPK	Повышение пролиферации и миграции сосудистых гладкомышечных клеток
miR-146a	TRAF6, IRAK1/2	Увеличение синтеза эндотелиальной синтазы оксида азота, атерозащитный эффект
miR-92a	KLF2, KLF4	Снижение синтеза эндотелиальной синтазы оксида азота, увеличение воспаления сосудистой стенки
Пролиферация и миграция эндотелиальных клеток
miR-21	TGF-β, WWP1	Подавление пролиферации эндотелиоцитов
miR-126	Notch1	Повышение пролиферации эндотелиоцитов
miR-495	MCP-1	Повышение пролиферации эндотелиоцитов, снижение апоптоза
Старение эндотелия
miR-217	SIRT1	Увеличение синтеза эндотелиальной синтазы оксида азота, атерозащитный эффект
miR-34a	SIRT1	Запуск клеточного старения, подавление пролиферации эндотелиоцитов
miR-146	NOX4	Снижение продукции активных форм кислорода (ROS), замедление процесса клеточного старения
Пролиферация и миграция гладкомышечных клеток
miR-181b	PI3K, MAPK	Повышение пролиферации и миграции сосудистых гладкомышечных клеток
miR-25	CDK6	Подавление пролиферации сосудистых гладкомышечных клеток
MiR-26a	TGF-β, SMAD-1 и SMAD-4	Снижение дифференцировки и апоптоза сосудистых гладкомышечных клеток
miR-599	TGF-β2	Подавление пролиферации и миграции сосудистых гладкомышечных клеток
Дифференцировка гладкомышечных клеток
miR-143/145	TGF-β	Изменение фенотипа гладкомышечных клеток
miR-18a-5p	Синдекан-4, SMAD-2, SMA и SM22α	Дифференцировка сосудистых гладкомышечных клеток
Воспалительный процесс
miR-124	C/EBP-α	Ингибирование активации и поляризации макрофагов из типа M1 в тип M2, снижение воспаления сосудистой стенки
miR-223	PKNOX1	Ингибирование активации и поляризации макрофагов из типа M1 в тип M2, снижение воспаления сосудистой стенки
	NLRP3	Снижение синтеза интерлейкина-6
miR-33	Транскрипционный фактор MafB	Ингибирование активации и поляризации макрофагов из типа M1 в тип M2, снижение воспаления сосудистой стенки
miR-342-5p	Akt1	Усиление окислительного стресса, увеличение воспалительного процесса сосудистой стенки
miR-155	Akt1	Увеличение синтеза провоспалительных медиаторов
miR- 146a	OSBPL9, TLR4	Снижение синтеза провоспалительных цитокинов и накопление липидов в макрофагах
miR-21	TLR4	Снижение синтеза провоспалительных цитокинов и накопление липидов в макрофагах
miR-590	Липопротеиновая липаза	Снижение синтеза провоспалительных цитокинов и накопление липидов в макрофагах
miR-125a-5p	OSBPL9, TLR4	Снижение синтеза провоспалительных цитокинов и накопление липидов в макрофагах
miR-181a	c-Fos	Снижение синтеза провоспалительных цитокинов
miR-146a	FADD, TRAF6/IRAK1	Защита Т-клеток от апоптоза
Нестабильность атеросклеротической бляшки
Кластер miR-143/145	ApoE	Усиление синтеза коллагена I и III типов в сосудистой стенке, уменьшение пролиферации сосудистых гладкомышечных клеток
miR-126	GPCR	Синтез коллагена, снижение апоптоза сосудистых гладкомышечных клеток
miR-21	MMP9	Ремоделирование внеклеточного матрикса сосудистой стенки
miR-133a	MMP9	Ремоделирование внеклеточного матрикса сосудистой стенки
miR-24	MMP-14	Ремоделирование внеклеточного матрикса сосудистой стенки
miR-29	IFN-γ	Снижение продукции интерферона-γ

 

МикроРНК и эндотелий

В процессе нарушения липидного баланса в крови (дислипидемии) происходит массивный выброс провоспалительных цитокинов в кровоток. Это приводит к активации эндотелиальных клеток и мобилизации лейкоцитов из крови в ткани. В этом процессе участвуют несколько сигнальных путей, и одним из них является ядерный фактор каппа-B (NF-κB). В эндотелии сигнальная трансдукция NF-κB модулирует экспрессию многочисленных провоспалительных белков, участвующих в клеточной адгезии, таких как E- и P-селектин, молекула адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа (VCAM-1) и молекула межклеточной адгезии 1-го типа (ICAM-1), а также различные хемокины и цитокины. Доказано, что ряд микроРНК (miR-126, miR-31, miR-17, miR-155, miR-221/222, miR-181b, miR-146a и miR-92a) регулируют экспрессию данных белков, о которых пойдет речь в данном разделе.

1. MiR-126 — одна из наиболее высокоэкспрессируемых микроРНК в эндотелиоцитах. Было замечено, что при повышенной экспрессии miR-126 снижается экспрессия белка VCAM-1, тем самым затрудняя адгезию лейкоцитов к эндотелиоцитам in vitro и препятствуя активации клеток эндотелия [2].
2. MiR-155 и кластер miR-221/222 ингибируют образование ангиотензина II, индуцированного воспалительным ответом, путем регуляции белка фактора транскрипции Ets-1, VCAM-1 и моноцитарного хемотаксического фактора-1 (MCP-1) [3].
3. MiR-31 и miR-17 регулируют экспрессию генов E-селектина и ICAM-1 соответственно, тем самым подавляя экспрессию гена фактора некроза опухоли (TNF) [4].
4. При увеличении экспрессии let-7, let-7g, одной из разновидностей семейства микроРНК, подавляется экспрессия трансформирующего фактора роста-β (TGF-β) и белка сиртуина-1 (SIRT1), то есть ингибируется активация воспалительных реакций в сосудистой стенке [5].
5. Исследования с miR-181b in vivo продемонстрировали, что при активации данной микроРНК снижается экспрессия импортина-α3 — белка, необходимого для ядерной транслокации NF-κB, в итоге подавляются воспалительные реакции в сосудистой стенке. К тому же системная доставка miR-181b mimic (mimics — синтетические олигонуклеотиды, повышающие экспрессию целевой микроРНК) уменьшает активность NF-κB и развитие атеросклеротического поражения сосудов у мышей, что отчасти объясняется уменьшением числа поврежденных макрофагов и Т-хелперов (CD4) [6].
6. Высокий уровень экспрессии miR-146a стимулирует синтез эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) через подавление индукции молекул адгезии и регулирование TRAF6 и IRAK1/2, то есть действует как контур обратной связи для NF-κB [7].
7. Атеропротекторные факторы, такие как Круппель-подобный фактор 2 (KLF2) и Круппель-подобный фактор 4 (KLF4), были идентифицированы как прямые мишени miR-92a в эндотелиальных клетках. При повышении экспрессии miR-92a подавляется экспрессия KLF2 и KLF4 in vitro. Ингибирование экспрессии miR-92a anti-miR-92a (антагомиры, или antagomirs, — синтетические олигонуклеотиды, ингибирующие целевую микроРНК) in vivo приводило к угнетению воспаления в эндотелии, уменьшению размера бляшек и увеличению выраженности признаков устойчивости к поражению [8].

Роль микроРНК в пролиферации и миграции эндотелиальных клеток

Распространение и миграция эндотелиальных клеток являются решающими процессами, связанными с атеросклерозом. Восстановление поврежденного эндотелия путем модуляции пролиферации и миграции эндотелиоцитов важно для прогрессирования атеросклеротического поражения. Доказано, что микроРНК играют одну из важнейших ролей в пролиферации и миграции эндотелиоцитов при атеросклерозе.

1. MiR-21 вносят весомый вклад в патогенез многих заболеваний, включая онкологические и сердечно-сосудистые. Zuo et al. продемонстрировали, что в условиях гипоксии увеличивается экспрессия miR-21 в эндотелиальных клетках-предшественниках (ЭКП), в результате чего активируется выработка TGF-β и подавляется пролиферация эндотелиальных клеток-предшественников путем непосредственной регуляции гена WWP1 [9].
2. Повышение экспрессии miR-126 подавляет экспрессию Notch1, что в итоге приводит к пролиферации эндотелиоцитов после травм или гиперлипидемии. Кроме того, сверхэкспрессия в эндотелиоцитах miR-126 вызывает уменьшение образования повреждений при атеросклерозе в областях бифуркации артериального дерева у мышей, тем самым оказывает антиатерогенный эффект [10].
3. MiR-495 mimic может стимулировать пролиферацию эндотелиальных клеток пупочной вены человека (HUVECs) и ингибировать их апоптоз, подавляя экспрессию MCP-1 [11]. MCP-1 способствует прогрессированию атеросклероза путем мобилизации моноцитов в атеросклеротическую бляшку и активации апоптоза эндотелиальных клеток.

Роль микроРНК в старении эндотелия

Многие факторы, такие как SIRT1, АФК, eNOS, теломераза и аутофаго-ассоциированные гены (ATG), могут влиять на изменения фенотипа эндотелиальных клеток, что в конечном счете приводит к необратимой остановке роста клетки, называемой клеточным старением. Существует взаимосвязь между изменением профиля экспрессии микроРНК и старением эндотелиоцитов путем регуляции данных факторов.

1. MiR-217 выполняют защитную функцию при атеросклерозе путем активации eNOS и инактивации NF-κB через ингибирование экспрессии SIRT1 in vitro [12].
2. Сверхэкспрессия miR-34a вызывает старение, подавление пролиферации и ингибирование прогрессирования клеточного цикла эндотелиальных клеток in vitro и in vivo. В поисках того как miR-34a влияет на старение Ito et al. обнаружили, что ген SIRT1 служит мишенью для miR-34a [13].
3. В условиях образования АФК значительно уменьшается экспрессии miR-146 в эндотелиоцитах, одновременно уменьшается экспрессия NOX4, в результате замедляется старение эндотелиоцитов [14]. Таким образом, представление об активации miR-146, по-видимому, поможет разработать новые стратегии в терапии сосудистых нарушений с целью воздействия на продукцию АФК и, следовательно, регуляции клеточного старения.

Некоторые микроРНК могут влиять на клеточное старение путем воздействия на ген обратной теломеразной транскриптазы человека (hTERT). Функция hTERT заключается в синтезе повторов теломерной ДНК и поддержании длины теломер, при этом критическое укорочение обусловливает усиление клеточного старения или постоянную неспособность клеток к дальнейшему делению.

4. MiR-1207-5p и miR-1266 взаимодействуют с 3ʹ-НТО мРНК hTERT и непосредственно подавляют экспрессию hTERT при раке желудка [15].
5. Ген hTERT является мишенью как для miR-299-3p, так и для miR-491-5p в раковых клетках гортани и шейки матки соответственно [16, 17].

Активность теломеразы практически отсутствует в клетках, недавно выделенных из эндотелия аорты и пупочной вены. Тем не менее этот низкий уровень активности представляется важным физиологическим свойством, поскольку его ингибирование уменьшает репликативную способность клеток. Эти исследования согласуются с представлением о том, что введение экзогенной теломеразы в эндотелиальные клетки увеличивает продолжительность их жизни. Возможно, некоторые микроРНК подавляют активность теломеразы в эндотелиальных клетках при атеросклерозе путем нацеливания на ген hTERT, но необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить это окончательно.

МикроРНК и гладкомышечные клетки

Гладкомышечные клетки (ГМК) представляют собой преобладающий клеточный компонент медии сосудистой стенки. При патогенезе атеросклероза изменяются пролиферация, миграция и фенотип ГМК. После повреждения интимы сосуда эндотелиальные клетки, клетки иммунной системы и тромбоциты высвобождают некоторые регуляторные факторы, такие как факторы роста и цитокины, которые изменяют фенотип c сократительного на синтетический и увеличивают пролиферацию и миграцию ГМК, что приводит к образованию новой гиперплазированной интимы (неоинтимы). В данном разделе обобщены недавние исследования о микроРНК и их мишенях, контролирующих пролиферацию, миграцию и дифференцировку ГМК.

Роль микроРНК в пролиферации и миграции гладкомышечных клеток

Пролиферация и миграция клеток могут быть связаны с белками, ассоциированными с клеточным циклом, включая циклины, циклинзависимые киназы (CDK) и ингибиторы CDK, гены которых регулируются микроРНК.

1. MiR-181b стимулирует пролиферацию и миграцию ГМК путем активации сигнальных путей PI3K и митоген-активированных протеинкиназ (MAPK). Сверхэкспрессия miR-181b значительно повышает экспрессию CDK-комплексов (cyclin D1 и CDK4), при этом снижает экспрессию ингибиторов CDK (p21 и p27) in vitro и in vivo [18].

2. Сверхэкспрессия miR-25 в культурах ГМК человека вследствие введения miR-25 mimic ингибировала пролиферацию ГМК путем регуляции гена фермента CDK6 [19].

TGF-β играет ключевую роль в клеточной дифференцировке, пролиферации, накоплении внеклеточного матрикса и восстановлении тканей.

3. MiR-26a ингибирует дифференцировку ГМК и апоптоз клеток через активацию TGF-β и сигнальных каскадов SMAD-1, SMAD-4, но высокий уровень экспрессии miR-26a также способствует распространению и миграции ГМК [20].

4. MiR-599 подавляет пролиферацию и миграцию ГМК вследствие ингибирования экспрессии ядерного антигена пролиферирующих клеток (PCNA) и снижения экспрессии белка ki-67 путем взаимодействия с 3ʹ-НТО мРНК TGF-β2 [21].

Роль микроРНК в дифференцировке гладкомышечных клеток

При атеросклерозе изменяется фенотип ГМК. Однако точные молекулярные механизмы, лежащие в основе фенотипического переключателя ГМК, полностью не выяснены. Согласно результатам исследований, проводимых в последнее время по изучению роли микроРНК в патогенезе атеросклероза, существуют ряд микроРНК являющихся фенотипическими регуляторами ГМК.

1. Кластер miR-143/145 — важный регулятор для получения ГМК сократительного фенотипа. Ингибирование экспрессии miR-143/145 у мышей вызывает сдвиг фенотипа ГМК с сократительного на синтетический. Однако потеря сократительного фенотипа создает благоприятные условия для развития неоинтимального поражения [3].

2. MiR-18a-5p активируется в дифференцированных ГМК, полученных из сонной артерии крыс на ранней стадии после баллонной ангиопластики. Напротив, уменьшение экспрессии miR-18a-5p наблюдается в дедифференцированных ГМК. Сверхэкспрессия miR-18a-5p уменьшает экспрессию мембранного белка синдекана-4 (syndecan 4) и увеличивает экспрессию гена Smad2, что в конечном счете приводит к активации альфа-актина гладких мышц и гладкомышечного белка 22-альфа [22]. Между тем артериальная кальцификация тесно связана с фенотипическим переходом ГМК на остеобластоподобные клетки.

3. MiR-133a была идентифицирована как ключевой отрицательный регулятор, который контролирует транс-дифференцировку ГМК на остеобластоподобные клетки, ориентируясь на ген Runx2 [23].

МикроРНК и воспалительный процесс

Воспаление представляет собой основной компонент в патогенезе атеросклероза. В этом контексте макрофаги имеют решающее значение для поддержания липидного гомеостаза на сосудистой стенке и координации воспалительных реакций, что играет центральную роль в патофизиологии атеросклероза. Исследования показали важную роль микроРНК в регуляции поляризации макрофагов, что является ключевым компонентом воспалительного ответа.

1. MiR-124 ингибирует активацию провоспалительных макрофагов, при этом количество макрофагов типа M1 уменьшается, а типа M2 увеличивается, и взаимодействует с транскрипционным фактором C/EBP-α [24].
2. MiR-223 оказывает супрессивное действие на провоспалительную активацию макрофагов через воздействие на ген PKNOX1, при этом на фоне появления макрофагов со сниженной экспрессией miR-223 увеличивается количество макрофагов типа M1 и уменьшается количество макрофагов типа M2 [25].
3. Ингибирование экспрессии miR-33 у мышей с гиперхолестеринемией приводит к накоплению макрофагов типа M2, подавляющих воспалительный процесс [24].
4. Сверхэкспрессия miR-342-5p в макрофагах может способствовать атеросклерозу и усиливать нитроокислительный стресс. MiR-342-5p подавляет экспрессию сигнального пути Akt1 [26].
5. Сверхэкспрессия miR-155 способствует увеличению синтеза провоспалительных медиаторов (например, NOS2 и TNF-α) в макрофагах путем ингибирования экспрессии Akt1 [26]. Активация miR-155 уменьшает поглощение липидов в линиях моноцитарных и первичных моноцитарных дендритных клетках. Экспрессия miR-155 значительно выше в моноцитах CD14 у пациентов с ишемической болезнью сердца, чем у здоровых пациентов. Действительно, miR-155, как было показано, опосредует воспалительные медиаторы в макрофагах для содействия образованию атеросклеротических бляшек через SOC1S – STAT3 – PDCD4 [29].
6. MiR-146a, miR-21 и miR-590 способствуют снижению синтеза провоспалительных цитокинов и накоплению липидов в макрофагах. MiR-146a и miR-21 регулируют Toll-подобный рецептор 4 (TLR4), тогда как miR-590 контролирует активность липопротеиновой липазы [27, 28].
7. MiR-125a-5p и miR-146a активируются в оксЛПНП-стимулированных макрофагах и участвуют в поглощении макрофагами липидов и высвобождении цитокинов посредством контроля экспрессии оксистерол-связывающего подобного белка 9 (OSBPL9) и экспрессии TLR4 [28].

Другие клетки иммунной системы, такие как дендритные клетки и Т-клетки, играют важную роль в развитии атеросклероза, и микроРНК регулируют их функцию.

8. MiR-181a контролирует экспрессию фактора транскрипции c-Fos и ослабляет индуцированный оксЛПНП воспалительный ответ, блокируя синтез провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-6) и редуцируя молекулы CD40 и CD83 на клеточной поверхности дендритных клеток [30].
9. Активация рецепторов Т-клеток увеличивает экспрессию miR-146a, которая в свою очередь защищает Т-клетки от апоптоза, воздействуя на ген проапоптотического фактора Fas-ассоциированного домена смерти (FADD) и снижая экспрессию NF-κB, TRAF6/IRAK1 [31].

Роль микроРНК в разрыве атеросклеротической бляшки

Нестабильность бляшки обычно связана с наличием большого количества воспалительных клеток и некротического ядра, покрытого тонкой фиброзной покрышкой. По данным некоторых исследований, микроРНК, возможно, играют определенную роль в процессах, ассоциированных с риском разрыва атеросклеротической бляшки. Из-за того что животные модели плохо имитируют процесс разрыва атеросклеротических бляшек у людей, трудно напрямую оценить вклад микроРНК в этот процесс. Тем не менее на каждую стадию образования нестабильной бляшки влияют микроРНК.

Плотность фиброзной покрышки определяется балансом между синтезом коллагена и его разрушением. Гладкомышечные стенки сосудов служат основным источником коллагена, и, как обсуждалось выше, микроРНК являются ключевыми регуляторами их фенотипической изменчивости. Кроме того, miR-133a, miR-145, miR-192, miR-21 и miR-29b способны регулировать синтез коллагена и фиброз [32–34].

1. Помимо способности регулировать дифференцировку ГМК, кластер miR-143/145 усиливает синтез коллагена I и III типов в стенке аорты человека, в результате увеличивается содержание коллагена и плотность фиброзной покрышки, что характерно для стабильного фенотипа атеросклеротических бляшек [32]. В результате изменение экспрессии кластера miR-143/145 может привести к уменьшению пролиферации ГМК во время образования атеросклеротической бляшки, а также к стабилизации фиброзной покрышки в нестабильных бляшках.
2. Сверхэкспрессия miR-126 ингибирует апоптоз и смерть АФК-индуцированных ГМК, в то время как системное введение miR-126 mimic у мышей способствовало увеличению количества ГМК в интиме сосуда, более высокому содержанию коллагена и уменьшению апоптозных клеток в соответствии с более стабильным фенотипом бляшки [35].
3. MiR-29 может влиять на стабильность бляшек через подавление продукции IFN-γ и блокировку экспрессии проколлагенов с помощью ГМК [36].

Коллагенами являются стабильные белки, и их деградация зависит от активности металлопротеиназ (ММР). В атеросклеротических бляшках макрофаги способны синтезировать MMP-1, -2, -3, -8, -9, -13, -14.

4. MMP9 — одна из наиболее выраженных ММР в нестабильных бляшках, и мРНК является мишенью для miR-133a и miR-21 [37]. Кроме того, применение anti-miR-24 повышает протеолитическую активность MMP-14, тем самым способствуя развитию атеросклеротической бляшки, снижению содержания коллагена и повышенной инфильтрацией макрофагами [38].

Таким образом, стабилизация бляшек могла быть достигнута путем прямого воздействия микроРНК на ГМК для предотвращения их смерти, сокращения производства коллагена и разрушения фиброзной покрышки.

Смерть пенистых клеток может привести к субэндотелиальному накоплению клеточного «мусора», липопротеинов и кристаллов холестерина и образованию богатой липидами области с низким содержанием клеток, называемой некротическим сердечником. Действительно, дефектный механизм клиренса апоптотических клеток через нарушение эффероцитоза приводит к накоплению апоптотических клеток, задержке разрешения воспаления и увеличению некротического ядра.

5. MiR-155 ингибирует эффероцитоз через воздействие на мРНК белка В-клеточной лимфомы 6 (BCL6), поэтому снижение экспрессии miR-155 приводит к уменьшению образования некротических сердечников и осаждению апоптотических телец, что делает взаимодействие между miR-155 и BCL6 перспективным с целью остановки прогрессирования атеросклероза [39].
6. MiR-21 способствует эффероцитозу и подавляет врожденный иммунный ответ [40]. Интересно, что ABCA1 и ABCG1 также участвуют в сохранении жизнеспособности макрофагов во время эффероцитоза. Предполагают, что микроРНК макрофагов, вовлеченных в регуляцию этих транспортеров, могут повлиять на эффероцитоз и прогрессирование атеросклероза на поздних стадиях [41].

Наконец, в дополнение к истончению фиброзной покрышки в некротическом сердечнике кристаллы холестерина также активируют воспалительный процесс с помощью белка криопирина (NLRP3), который индуцирует высвобождение активного IL-1β и других цитокинов, что дополнительно способствует нестабильности атеросклеротической бляшки [41].

7. MiR-223 отрицательно регулирует воспалительный ответ, блокируя ген белка NLRP3 и в итоге продукцию IL-1.

Выводы

Исследования о микроРНК, участвующих в регуляции атеросклероза, только зарождаются, и роль многих микроРНК остается неясной. Обнаружено, что микроРНК могут регулировать эндотелиальную дисфункцию и влиять на пролиферацию, миграцию и дифференцировку ГМК сосудов. МикроРНК могут также играть важную роль в воспалительном компоненте атеросклероза и регулировать функционирование задействованных в этом процессе клеток иммунной системы, тем самым влияя на прогрессирование атеросклероза. Немаловажно, что микроРНК участвуют в контролировании стабильности атеросклеротической бляшки. В исследованиях с микроРНК был достигнут значительный прогресс, но некоторые проблемы по-прежнему не решены. Во-первых, в большинстве работ основное внимание уделено влиянию микроРНК на целевые мишени (мРНК), тогда как механизмы регуляции микроРНК и взаимодействия между другими различными микроРНК изучены мало. Во-вторых, одна микроРНК может иметь сотни генов-мишеней, и один ген может быть мишенью для множества микроРНК. Значительные трудности вызывает обнаружение специфичных для атеросклероза микроРНК в силу существования множественных связей между различными микроРНК и генами-мишенями. Кроме того, необходимо учитывать несколько биологических и технических вопросов, таких как целевая специфика, безопасность и эффективность, в возможных схемах лечения, основанных на микроРНК. Тем не менее широкое участие микроРНК в регуляции экспрессии генов позволяет лучше понять механизмы инициирования и прогрессирования атеросклероза, поэтому можно рассматривать микроРНК как потенциальные терапевтические мишени.

Дополнительная информация

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Данная работа была выполнена при финансовой поддержке гранта Республики Башкортостан молодым ученым от 7 февраля 2020 № УГ-43.

About the authors

Ilgiz F. Gareev

Bashkir State Medical University

Email: ilgiz_gareev@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4965-0835
Russian Federation, Ufa

Ozal Beylerli

Bashkir State Medical University

Author for correspondence.
Email: obeylerli@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6149-5460

Postgraduate Student, Department of Urology

Russian Federation, Ufa

A. B. Alyshov

Republican Cardiology Center

Email: obeylerli@mail.ru
Russian Federation, Ufa

References

Supplementary files