Use of breath testing in gastrointestinal disorders

Full Text

Введение

Разработка и широкое внедрение дыхательных диагностических тестов в клинической практике основаны на высокой информативности и простоте использования. В зависимости от уровня основного обмена человек выделяет через легкие от 5 до 18 л СО₂ и 50 г паров воды в час, а с ними до 400 микропримесей различных соединений. В природе углерод встречается в виде двух стабильных нерадиоактивных изотопов: «легкого» с массовым числом 12 (¹²С) и «тяжелого» с массовым числом 13 (¹³С). Распространенность ¹²С составляет 98,89 %, а ¹³С — 1,11 %. Природное соотношение углеродов — 0,01122. В диагностике патологии желудочно-кишечного тракта используют субстраты с изотопной меткой ¹³С (стабильный нерадиоактивный изотоп углерода 13) и ¹⁴С (радиоактивный углерод).

В настоящее время наиболее востребованы в практической медицине стабильно-изотопные дыхательные тесты с нерадиоактивным изотопом углерода ¹³С, которые разработаны в последнее десятилетие ХХ в. ¹³С-дыхательные тесты применяют в гастроэнтерологии, онкологии, эндокринологии, неврологии и других областях медицины [1]. Самым распространенным из них по праву считается ¹³С-уреазный дыхательный тест (¹³С-УДТ) на Helicobacter pylori (H. pylori). В 1996 г. FDA (от англ. Food and Drug Administration) в США и EMA (от англ. European Medicines Agency) в Европе выдали разрешения на применение ¹³С-УДТ в клинических целях. Ежегодно в мире выполняют до 25 млн ¹³С-УДТ, что позволило своевременно проводить эрадикационную терапию и тем самым значительно снизить заболеваемость раком желудка [1].

Собственные результаты исследований

Ограничение внедрения стабильно-изотопной дыхательной диагностики в России до 2016 г. было связано с несовершенством нормативной базы и клинической инфраструктуры для выполнения дыхательных тестов, отсутствием на российском рынке тест-наборов с ¹³С-карбамидом 99 % изотопного обогащения. В 2018 г. Российская гастроэнтерологическая ассоциация разработала Клинические рекомендации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых, в которых ¹³С-УДТ занял одно из ведущих мест в диагностике хеликобактериоза [2].

Принцип выявления хеликобактерной инфекции основан на высокой субстратной специфичности (уреазно-ферментативной активности) H. pylori, посредством которой происходит ферментативный гидролиз принятой внутрь меченой мочевины до углекислого газа (СО₂) и аммиака. ¹³С-мочевина представляет собой порошок С-диамид угольной кислоты с замещением одного стабильного изотопа углерода ¹²С на другой — ¹³С до 99 %. Международное непатентованное название — ¹³С-мочевина (код V04cx согласно анатомо-терапевтической классификации, рекомендованной Всемирной организацией здравоохранения).

Доказана прямая корреляция между уреазной активностью хеликобактера и приращением ¹³С-углерода в выдыхаемом воздухе после приема субстрата [3]. Содержание в выдыхаемом воздухе СО₂ и соотношения ¹³С/¹²С стабилизированных изотопов определяют с помощью газоанализаторов.

В настоящее время устранены препятствия для широкого внедрения стабильно-изотопных (¹³С) дыхательных тестов в клиническую практику. На рынке появился первый российский тест-набор для ¹³С-УДТ с ¹³С-мочевиной 99 % изотопного обогащения с коммерческим названием «ХЕЛИКАРБ» производства компании ООО «ИЗОКАРБ» (Регистрационное удостоверение Росздравнадзора № РЗН 2016/3773 от 29.02.2016). В 2016–2019 гг. в России выполнено не менее 155 000 ¹³С-УДТ (в 2016 г. — 5000, в 2017 г. — 25 000, в 2018 г. — 45 000, в 2019 г. — 80 000) как при первичной диагностике, так и для контроля эффективности эрадикационной терапии.

Для оценки инфицированности хеликобактерной инфекцией жителей Санкт-Петербурга, обратившихся к гастроэнтерологу или терапевту с синдромом диспепсии, проведено исследование 13 671 пациента с помощью ¹³С-УДТ. Из числа обследованных 79,9 % ранее не получали антибактериальную терапию с целью уничтожения хеликобактера. Среди них инфицированность составила 39,5 % (рис. 1). Около 20 % прошли курс эрадикационной терапии. Из 2750 пациентов терапия оказалась успешной только в 83,6 % случаев. Такую эффективность расценивают как низкую, в связи с чем необходим пересмотр применяемого режима.

 

Рис. 1. Распространенность инфекции Helicobacter pylori среди пациентов с синдромом диспепсии (¹³С-уреазный дыхательный тест)

Fig. 1. Prevalence of H. pylori infection among the patients with dyspepsia (¹³C-urease breath test)

 

Инфицированность среди врачей существенно выше и составляет до 76 % в некоторых регионах России [4].

Активно развивается еще одно направление диагностики с использованием стабильного изотопа — ¹³С-метацетиновый дыхательный тест (¹³С-МДТ). ¹³C-метацетиновый дыхательный тест для оценки функции печени был впервые описан Krumbiegel et al. в 1985 г. Это неинвазивный метод с высокой чувствительностью и специфичностью, основан на способности ферментной системы гепатоцитов (цитохром Р450 1А2) метаболизировать метацетин. По ¹³С-МДТ можно оценить функцию печени на основе меченых субстратов, которые используются и метаболизируются в печени [5]. Тест позволяет с высокой точностью определить фармакокинетические параметры деметилирования метацетина и на этой основе оценить степень детоксикационной активности печени и даже ее функционально активную массу. С помощью разработанных математических моделей можно установить стадию цирроза, выраженность гепатита и других заболеваний [6, 7]. Представлены данные о сильной прямой положительной корреляции (r = 0,706) между показателями ¹³С-МДТ и результатами динамической гепатосцинтиграфии у больных первичным и метастатическим поражением печени. Сообщают, что показатели данного теста коррелируют со шкалой Чайлда – Пью [8].

На базе СЗГМУ им. И.И. Мечникова в период с 2016 по 2019 г. оценивали применение ¹³С-МДТ у пациентов с хроническими диффузными заболеваниями печени. Описывали серии случаев. В исследование был включен 101 пациент с хроническим заболеванием печени: алкогольной болезнью печени — 16 % больных, аутоиммунными поражениями печени — 4 %, неалкогольной жировой болезнью печени и стеатогепатитом — 24 %, вирусными поражениями, в том числе гепатитом В — 15 %, гепатитом С — 27 %, поражениями другой этиологии, включая лекарственно индуцированные, — 14 % (рис. 2). Среди пациентов было 55 мужчин и 46 женщин, средний возраст составил 48 ± 14 года.

 

Рис. 2. Распределение пациентов в зависимости от этиологии заболеваний печени

Fig. 2. Distribution of patients depending on the etiology of liver diseases

 

Всем пациентам определяли состояние печени — оценивали фиброз печени согласно существующим стандартам: выполняли эластометрию, фибротесты, пункционную биопсию; проводили лабораторные и инструментальные исследования — клинический анализ крови, биохимический анализ крови, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, фиброгастродуоденоскопию по показаниям. Для оценки функционального резерва печени выполняли ¹³С-МДТ, который оценивали по скорости и объему метаболизма субстрата (¹³С-метацетин) в системе CYP P450 1A2, затем сравнивали диагностическую емкость теста с существующими методами диагностики.

Данные ¹³С-МДТ при хронических диффузных заболеваниях печени позволяют прогнозировать риск наличия фиброза в зависимости от полученных значений [8].

Новые направления диагностики

Одно из перспективных направлений дыхательной диагностики — водородно-метановые дыхательные тесты (ВМДТ) на непереносимость лактозы и других углеводов, а также на наличие синдрома избыточного бактериального роста в тонком кишечнике (СИБР), которые стали использовать только в последние годы.

В настоящее время для диагностики патологических состояний, сопровождающихся СИБР, широко применяют ВДТ, который обеспечивает высокую точность и является неинвазивным, безопасным исследованием, при этом не вызывает трудности при выполнении. В 2008 г. был принят Первый Римский консенсус по водородным тестам, который обобщил рекомендации международных экспертов в отношении показаний и методов проведения ВДТ при заболеваниях желудочно-кишечного тракта [9]. Вместе с тем далеко не все методологические и клинические аспекты ВДТ до настоящего времени изучены, стандартизованы и однозначно интерпретируются исследователями и клиницистами. Отсутствие единых рекомендаций для клинической практики послужило основанием для созыва нового консенсусного совещания по проблеме ВДТ, которое состоялось 16 мая 2015 г. в Вашингтоне (округ Колумбия, США) [1].

Для разработки консенсуса использовали модифицированный процесс Delphi, члены группы анонимно проголосовали по уровню согласия с каждым заявлением по шкале от 1 до 3 («не согласны», «не уверены» и «согласны» соответственно). Заявление принимали, если более 70 % участников проголосовали «3» («согласны»), и отклоняли, если более 50 % участников проголосовали «1» («не согласны»). Если ни один из этих критериев не соблюдался, принимали решение о том, что «заявление о позиции не может быть достигнуто из-за отсутствия убедительных данных». Консенсусная группа определяла рекомендацию для каждого заявления либо сильной («Рекомендуем...»), либо слабой («Предлагаем...»). Сила каждого заявления основывалась на качестве доказательств. Качество доказательств для каждого консенсусного заявления было классифицировано как высокое (4+), умеренное (3+), низкое (2+) или очень низкое (1+) на основе системы классификации рекомендаций, суждений, разработок и качественной оценки (GRADE) [10]. Документ с консенсусными заявлениями был предоставлен всем членам группы для рассмотрения, анализа и утверждения.

В итоге были сформулированы консенсусные заявления для каждого из пяти направлений ВДТ, рассмотренных на консенсусном совещании. В табл. 1 представлены утверждения, качество доказательств (GRADE) и уровень согласия экспертов.

 

Таблица 1 / Table 1

Подготовка к дыхательному тесту

Preparation for breathing testing

Консенсус-заявление

1. Рекомендуем избегать приема антибиотиков в течение 4 нед. до выполнения водородного дыхательного теста. GRADE 4+. Согласны (88,9 % согласны, 0 % не уверены, 11,1 % не согласны)

2. Заявление о позиции не может быть достигнуто из-за отсутствия убедительных данных о прекращении или продолжении приема про/пребиотиков до тестирования. GRADE 2+. Не уверены (44,4 % согласны, 44,4 % не уверены, 11,1 % не согласны)

3. Предлагаем прекратить прием слабительных препаратов и прокинетиков по крайней мере за неделю до проведения теста, если пациент сможет перенести отмену. GRADE 1+. Согласны (77,8 % согласны, 11,1 % не уверены, 11,1 % не согласны)

4. Предлагаем избегать за день до проведения теста употребления ферментируемых продуктов, таких как сложные углеводы. GRADE 3+. Согласны (100 % согласны, 0 % не уверены, 0 % не согласны)

5. Предлагаем перед проведением водородного дыхательного теста соблюдать период голодания 8–12 ч. GRADE 2+. Согласны (77,8 % согласны, 0 % не уверены, 22,2 % не согласны)

6. Рекомендуем избегать курения в день тестирования. GRADE 4+. Согласны (100 % согласны, 0 % не уверены, 0 % не согласны)

7. Рекомендуем ограничивать физическую активность во время проведения дыхательного теста. GRADE 4+. Согласны (100 % согласны, 0 % не уверены, 0 % не согласны)

8. Предполагаем, что не требуется прекращать прием ингибиторов H+/K+-АТФазы перед выполнением дыхательного теста. GRADE 2+. Согласны (77,8 % согласны, 11,1 % не уверены, 11,1 % не согласны)

 

Установлена связь между применением антибиотиков и изменением состава водорода (H₂) и метана (CH₄) в выдыхаемом воздухе [11]. Именно поэтому для повышения точности теста рекомендован четырехнедельный перерыв между завершением антибиотикотерапии и проведением ВДТ. Хотя влияние антибиотиков на продукцию H₂ и CH₄ хорошо известно, степень выраженности этого влияния в зависимости от биодоступности и фармакодинамики антибиотиков не совсем ясна. Период между окончанием применения антибиотиков и выполнением дыхательного теста может зависеть от цели проведения теста. Например, тесты могут быть выполнены в кратчайшие сроки после завершения антибактериальной терапии для подтверждения эрадикации. Несмотря на то что пробиотики влияют на уровни H₂ в дыхательном тесте, консенсус не может быть достигнут из-за отсутствия убедительных данных о прекращении или продолжении приема пробиотиков или пребиотиков перед дыхательным тестом [12].

Прокинетики и слабительные препараты также могут влиять на состав дыхательных газов. Ускорение транзита, вызванное лекарственными средствами, приводит к более ранней доставке субстрата в толстую кишку и увеличивает вероятность ложноположительного результата [13]. Несмотря на отсутствие достоверных данных, ранее был рекомендован четырехнедельный перерыв между прекращением приема прокинетиков и проведением ВДТ. Вместе с тем четырехнедельный перерыв может быть клинически не оправдан у пациентов с запорами или гастропарезами, поэтому мы предлагаем прекратить слабительные и прокинетические средства в течение одной недели и только в том случае, если это не навредит пациенту.

Низкий уровень H₂ в воздухе, выдыхаемом натощак, важен для правильной интерпретации результатов тестов, так как в них принимает непосредственное участие углеводный ферментный комплекс. Рекомендуют исключить сложные углеводы и молочные продукты вечером или днем накануне теста (мясо и рис, по-видимому, не влияют на результат ВДТ), а также полное голодание на ночь и утром в день выполнения, хотя точную продолжительность голодания еще необходимо определить в будущих исследованиях [1].

Курение влияет на результаты теста, увеличивая содержание H₂ и CO₂ в выдыхаемом воздухе, поэтому следует избегать курения в день тестирования. Курение также увеличивает время транзита через желудок [14]. Кроме того, следует воздерживаться от чрезмерной физической активность во время теста, поскольку гипервентиляция обратно влияет на уровни H₂ в выдыхаемом воздухе. В литературе представлены противоречивые данные о влиянии ингибиторов H⁺/K⁺-АТФазы на результаты ВДТ. Отмена ингибиторов H⁺/K⁺-АТФазы не может привести к более точным измерениям теста, но клинические проявления рефлюкса на фоне отмены этих препаратов могут негативно сказаться на состоянии пациентов. В настоящее время антисекреторные препараты перед проведением ВДТ не отменяют [15]. Разработаны показания к дыхательному тесту (табл. 2).

 

Таблица 2 / Table 2

Показания к дыхательному тесту

Indications for breath testing

Консенсус-заявление

1. Существующие культуральные методы оценки флоры тонкой кишки не являются удовлетворительными для оценки СИБР. GRADE 2+. Согласны (88,9 % согласны, 0 % не уверены, 11,1 % не согласны)

2. Если посев рассматривать для диагностики СИБР, исходя из текущих данных, мы предлагаем порог >103 КОЕ/мл для определения СИБР. GRADE 2+. Согласны (77,8 % согласны, 11,1 % не уверены, 11,1 % не согласны)

3. Предлагаем применять дыхательный тест для диагностики СИБР. GRADE 3+. Согласны (100 % согласны, 0 % не уверены, 0 % не согласны)

4. Пока не будет найдет золотой стандарт, предлагаем использовать дыхательный тест при оценке ответа на лечение антибиотиками при бактериальной колонизации желудочно-кишечного тракта. GRADE 3+. Согласны (77,8 % согласны, 11,1 % не уверены, 11,1 % не согласны)

5. Предлагаем оценить связь чрезмерного выделения метана при дыхательном тесте с клинически значимым запором и замедлением желудочно-кишечного транзита. GRADE 3+. Согласны (88,9 % согласны, 0 % не уверены, 11,1 % не согласны)

6. Полагаем, что дыхательный тест не должен применяться для оценки времени ороцекального транзита. GRADE 3+. Согласны (77,8 % согласны, 11,1 % не уверены, 11,1 % не согласны)

7. Предлагаем использовать дыхательный тест для диагностики синдромов мальабсорбции углеводов. GRADE 3+. Согласны (88,9 % согласны, 11,1 % не уверены, 0 % не согласны)

8. Предлагаем использовать дыхательный тест при оценке состояний, сопровождающихся вздутием. GRADE 2+. Согласны (88,9 % согласны, 11,1 % не уверены, 0 % не согласны)

Примечание. СИБР — синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке.

 

Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке — состояние, при котором тонкая кишка колонизируется чрезмерным количеством аэробных и анаэробных микроорганизмов, которые обычно находятся в толстой кишке. Аспирацию содержимого тонкой кишки с последующим посевом и определением количества бактерий считают золотым стандартом для диагностики СИБР [16, 17]. В отличие от дыхательных тестов, аспирационное исследование тонкой кишки является инвазивным, длительным и дорогостоящим. Кроме того, у кишечных аспираций есть несколько недостатков. Средний и дистальный сегменты тонкой кишки находятся вне досягаемости обычных эндоскопов, поэтому проксимальные аспираты тонкой кишки могут давать ложноотрицательные результаты. Несмотря на то что были описаны асептические методы аспирации тонкой кишки, инфицирование оральным и пищеводным содержимым может также привести к значительному числу ложноположительных результатов. Кроме того, количественные исследования методом полимеразной цепной реакции для диагностики СИБР хотя и обнадеживают, но пока остаются недоступны в широкой клинической практике.

Исторически сложилось, что бактериальную концентрацию ≥10⁵ колониеобразующих единиц в миллилитре (КОЕ/мл) используют для идентификации любой инфекции в тонкой кишке, включая СИБР. Тем не менее это количество не считают эталоном и до сих пор обсуждают. Систематический обзор литературы по диагностике СИБР показал, что у здоровых людей в контрольных группах бактериальная концентрация составляет ≤10³ КОЕ/мл, тогда как концентрации ≥10⁵ КОЕ чаще всего наблюдаются у пациентов с синдромом слепой петли, например после операций по Бильрот II [9]. В настоящее время клинически значимой принимают концентрацию бактерий >10³ КОЕ/мл [17, 18]. Глюкоза представляет собой моносахарид, который абсорбируется в проксимальном отделе тонкой кишки, тогда как лактулоза является неперевариваемым дисахаридом, который достигает толстой кишки, где ферментируется бактериями. Определение точных тестовых характеристик дыхательных тестов с глюкозой и лактулозой при диагностировании СИБР затруднено из-за различий в интерпретации концентрации бактерий в тонкой кишке и отсутствием единообразия в определении положительного референсного значения для дыхательного теста. Фактически такая изменчивость стала одной из основных предпосылок принятия консенсусного документа.

В систематическом обзоре Хошини и соавт. проанализировали 11 исследований, авторы которых попытались валидировать дыхательный тест для диагностики СИБР [19]. Чувствительность теста с глюкозой варьировала от 20 до 93 %, а специфичность — от 30 до 86 %. Чувствительность лактулозного теста варьировала от 31 до 68 %, а специфичность — от 44 до 100 %. Обращали на себя внимание существенные различия в методологии выполнения дыхательных тестов во включенных исследованиях. В недавнем сравнительном исследовании культура двенадцатиперстной кишки была положительной у 62 из 139 (45 %) пациентов с повышенным газообразованием, вздутием живота и диареей и отрицательной эндоскопией, тогда как ВДТ был положительным только у 38 из 139 (27 %) пациентов. Чувствительность и специфичность ВМДТ составляли 42 и 84 % соответственно [17]. Недавнее ретроспективное исследование, в котором пациентам были одновременно проведены дыхательный тест с глюкозой и сцинтиграфия, показало, что дыхательный тест давал определенное количество ложноположительных результатов из-за высокой скорости поступления сцинтиграфического препарата в слепую кишку еще до подъема H₂ или CH₄ при тестировании [20]. Эти данные коррелируют с ранее опубликованными выводами, относящимися к тесту с лактулозой. Тем не менее оба эти исследования опираются на поступление технеция в слепую кишку в качестве детерминанты перорального транзита — 5 % технеция поступает в слепую кишку либо в «головку меченого болюса». Если 5 % лактулозы или «головка болюса» находится в слепой кишке, остальная часть препарата все еще находится в тонкой кишке. Следовательно, повышение содержания H₂ и CH₄ не обязательно связано с ферментацией в слепой кишке [21]. Более того, в исследованиях не учитывали время задержки между воздействием сахара и пиком бактериальной ферментации в толстой кишке, и еще поэтому они не дают четкого ответа на достоверность дыхательных тестов.

Было показано, что газ CH₄ ингибирует кишечный транзит у собак на 59 %, а у людей повышение CH₄ в дыхательных тестах было связано с запором [22]. У пациентов с избыточным CH₄-доминирующим бактериальным ростом обычно присутствуют симптомы вздутия и распирания живота. Они также в 5 раз чаще страдали запором, чем пациенты с H₂-доминирующим бактериальным ростом. Более того, тяжесть запора напрямую коррелировала с уровнем CH₄. Выбор антибиотиков для лечения СИБР различался между этими двумя группами, так как преобладающим метан-продуцентом в кишечнике человека является Methanobrevibacter smithii (M. smithii), устойчивый ко многим антибиотикам [16].

Время опорожнения желудка и время транзита по тонкой кишке определяли с помощью дыхательного теста с лактулозой. Критерии оценки включали время до второго пика H₂ или роста 5–10 м. д. при использовании различных субстратов (жидкой муки, содержащей лактулозу, или твердой муки, содержащей ферментируемое питание, запеченные бобы) [23]. Установлено, что лактулоза сокращала время транзита, при этом тест характеризовался низкой воспроизводимостью с широким диапазоном вариаций среди здоровых субъектов. В качестве альтернативного субстрата для теста с лактулозой был предложен менее осмотически активный инулин. До получения более достоверных данных дыхательный тест с целью определения времени орально-кишечного транзита проводить не рекомендуют. Дыхательный тест с лактозой выполняют для выявления непереносимости лактозы, что может быть результатом дефицита фермента лактазы. Лактоза, которая содержится исключительно в молочных продуктах, представляет собой дисахарид, состоящий из галактозы и глюкозы, а для ее расщепления необходим фермент лактаза-флоризин гидролаза. Дефицит лактазы может быть первичным или вторичным (приобретенным). Тест с лактозой не является золотым стандартом в диагностике лактазной недостаточности, так как отсутствуют масштабные исследования, позволяющие сравнить степень корреляции существующих тестов [24]. Биопсия тощей кишки с последующим анализом активности лактазы процедура инвазивная и не дает надежных данных из-за неравномерного распределения лактазы в кишечнике. Генетическое тестирование только показывает, что существует дефицит первичной лактазы, а определение уровня глюкозы в крови после приема лактозы зависит от метаболизма самой глюкозы и не является маркером метаболизма лактозы [24]. Еще одно ограничение дыхательного теста с лактозой — ложноотрицательные результаты у Н₂-непродуцентов без измерения CH₄, однако они составляют всего 3,4 %. Как упоминалось выше, не исключены также ложноположительные результаты.

Дыхательный тест с фруктозой проводят для диагностики расстройства пищеварения — непереносимости фруктозы. При непереносимости фруктозы неабсорбированная фруктоза ферментируется бактериями толстой кишки, вызывающими симптомы, подобные синдрому раздраженного кишечника (СРК) [25]. Было установлено, что прием 25 г фруктозы является подходящей дозой для теста с фруктозой и корреляции симптомов. Вместе с тем ограничения теста обусловлены ложноотрицательными результатами, которые могут быть получены у Н₂-непродуцентов без измерения CH₄, и ложноположительными результатами, которые могут возникать у пациентов с СИБР. Nucera et al. показали, что количество положительных тестов с фруктозой у пациентов с СРК и положительных результатов теста с лактулозой снизилось с 62 до 3 % после недели лечения антибиотиками [26]. Необходимо уточнить роль дыхательных тестов с сорбитолом и фруктаном.

Симптомы СРК обычно наблюдаются у пациентов с синдромом СИБР и углеводным расстройством [16]. Тем не менее профили симптомов этих пациентов неспецифичны, и только по клинической картине невозможно определить основную причину их появления. Метаанализ продемонстрировал широкий спектр типов дыхательных тестов с различными субстратами, а также значительную изменчивость в эффективности и интерпретации результатов этих тестов у пациентов с СРК по сравнению с контрольными группами. У пациентов с СРК положительный результат дыхательных тестов был в 3 раза более вероятен, чем в контрольных группах (отношение шансов — 3,3; 95 % доверительный интервал — 2,4–4,6). Водородный дыхательный тест остается полезным диагностическим инструментом для пациентов с необъяснимыми симптомами СРК, включая газообразование и вздутие живота, а также диарею или запор [27].

Эксперты предложили дозу субстратов для выполнения теста, которые нужно растворять в стакане воды: 10 г лактулозы, 75 г глюкозы, 25 г лактозы или 25 г фруктозы. Целесообразно измерять уровень H₂, CH₄ и CO₂ одновременно во время дыхательного теста. В целом измерение CH₄ должно быть интегрировано во все водородные дыхательные тесты. Следует отметить, что определение CH₄ может увеличить стоимость тестирования, поскольку портативные переносные газовые хроматографы не позволяют измерять CH₄.

Тестирование необходимо проводить в течение не менее 3 ч, чтобы выявить процесс брожения в толстой кишке. Для интерпретации результатов предложено использовать увеличение ≥20 м. д. от исходного уровня по H₂ и ≥10 м. д. по CH₄ как критерии положительного результата для теста с фруктозой и лактозой с целью подтверждения наличия СИБР.

Интерпретация дыхательных тестов с повышенным исходным (базовым) уровнем H₂ > 20 м. д. остается непонятной. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, является ли этот результат следствием отсутствия приверженности к диете или, по сути, обусловлен вариантом СИБР. Точная интерпретация тестов без CH₄ и с низкой концентрацией H₂ также неясна. Предполагали, что такие результаты теста вызваны обилием бактерий, продуцирующих сероводород (H₂S), которые не могут быть обнаружены с использованием доступных в настоящее время приборов для газовой хроматографии [28]. Для проверки этой гипотезы нужны дальнейшие исследования.

Пробелы в знаниях о водородном дыхательном тесте (нерешенные вопросы)

Помимо вышеупомянутых консенсусных заявлений, комитет также выявил следующие пробелы и нерешенные вопросы в технологических и методологических аспектах дыхательных тестов.

• Отсутствие золотого стандарта для диагностики СИБР.
• Отсутствие методов, позволяющих получать стерильные и анаэробные аспираты из различных сегментов тонкой кишки.
• Интеграция методов секвенирования для оценки бактериального разнообразия у пациентов с СИБР.
• Оптимальные дозы препарата и оптимальная продолжительность для ВДТ с лактозой.
• Определение различных доз субстрата в педиатрической практике.
• Оценка результатов ВДТ в зависимости от расы, этнической принадлежности, возраста и пола.
• Определение влияния пре/пробиотиков на выделение H₂ и CH₄.
• Определение степени влияния абсорбируемых и неабсорбируемых антибиотиков на результаты теста.
• Определение роли дыхательного теста в оценке эффективности терапии СИБР.
• Выявление причины неметанового фиксированного водородного рисунка (то есть «плоской линии»).
• Оценка значимости базового уровня H₂, несмотря на голодание и соблюдение предтестовой диеты.
• Определение оптимального временного интервала для отбора дыхательных проб.
• Определение, как различные диеты в разных частях мира могут влиять на результаты ВДТ с разными субстратами, и возможно ли установить универсальную стандартизованную диету перед проведением дыхательного теста.
• Разработка газовых хроматографов, способных обнаруживать H₂S в выдыхаемом воздухе как еще один потенциально важный газ, выделяемый микробиотой кишечника.
• Оценка значимости метаболизма в кишечнике инсулина и сахарозы и их использование при выполнении дыхательных тестов.
• Оценка состояния выдыхаемых летучих органических соединений в сочетании с исследованием кишечной микробиоты и уровнями H₂/CH₄.

Заключение

Представленные результаты собственной многолетней работы с дыхательными тестами и обзор рекомендаций Североамериканского консенсуса 2017 г. наглядно демонстрируют важную роль ВДТ в диагностике желудочно-кишечных заболеваний, сопровождающихся инфицированием H. pylori, избыточным бактериальным ростом в тонкой кишке, снижением функционального резерва печени, объема цитохромового метаболизма. Дыхательный тест, в котором сочетается достаточно высокая точность и простота выполнения, может быть разумной альтернативой инвазивным методикам — эндоскопии, посеву кишечного аспирата и биопсии печени. Вместе с тем многие методологические и клинические вопросы в отношении ВДТ еще далеки от своего окончательного разрешения, что обусловливает необходимость дальнейших экспериментальных и клинических исследований в этой области.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

Roman G. Plavnik

ISOCARB LLC

Author for correspondence.
Email: rplavnik@isocarb.ru
ORCID iD: 0000-0001-5448-8812
SPIN-code: 9614-1127
http://www.isocarb.ru/

Candidate of Medical Sciences, Deputy for Science and Implementation of the General Director

Russian Federation, Moscow

Vassiliy I. Nevmerzhitsky

Moscow Institute of Physics and Technology

Email: nevy314@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4222-0944
SPIN-code: 6854-8596

Candidate of Physical and Mathematical Sciences, Associate Professor of the Department of Applied Physics

Russian Federation, Moscow

Ludmila I. Butorova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: ludmilabutorova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4689-2844
SPIN-code: 1560-5175

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Department of Outpatient Therapy, Faculty of Medicine

Russian Federation, Moscow

Natalia V. Bakulina

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: nv_bakulina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4075-4096
SPIN-code: 9503-8950
Scopus Author ID: 7201739080
ResearcherId: 645157
http://www.researcherid.com/rid/N-7299-2014

MD, PhD, Head of the Department of Internal Medicine, Clinical Pharmacology and Nephrology

Russian Federation, St.-Petersburg

References

Supplementary files