Pulmonary artery thrombosis. Clinical cases

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Тромбоз легочной артерии долгое время не рассматривали как отдельное осложнение, независимое от других венозных тромбоэмболических осложнений. Будучи отнесенным к легочным эмболиям как собирательному понятию, в рекомендациях различных мировых сообществ он и до настоящего времени остается подчиненным общим алгоритмам терапии тромбоэмболических осложнений [1]. Однако накапливающийся опыт свидетельствует об особенностях течения изолированной тромботической обструкции сосудистого русла легких и необходимости разработки собственных алгоритмов лечения таких пациентов. Счет больных с тромбозом легочной артерии в опубликованных к настоящему времени исследованиях идет на тысячи, это пациенты с различными травмами, заболеваниями дыхательной системы, вирусными инфекциями [2–4]. Растущее количество подобных публикаций дало возможность провести метаанализ, выявивший очевидные отличия данного осложнения от венозных тромбоэмболических осложнений по клиническому течению и набору генетических факторов [5].

В основе тромбоза легочной артерии лежат воспалительные изменения ее стенки, обусловленные активацией эндотелия, тромбоцитов, нейтрофилов и других клеток-эффекторов иммунной системы, провоцирующих формирование протромботического фенотипа стенки сосудов [6]. Нельзя исключить, что локальные механизмы тромбообразования способны в определенных условиях подавлять в сосудистом русле легких системное действие антикоагулянтных препаратов, снижая их эффективность и способствуя росту тромбов в условиях гипокоагуляции [7, 8]. Возможным направлением исследований профилактики и лечения тромбоза легочной артерии может быть применение противовоспалительных препаратов, угнетающих активность ключевых звеньев воспалительного процесса.

Цель исследования — продемонстрировать на примере клинических случаев особенности течения тромбоза легочной артерии при использовании стандартных алгоритмов профилактики и лечения венозных тромбоэмболических осложнений.

Во всех представленных клинических случаях у пациентов был диагностирован тромбоз легочной артерии. Под этим диагнозом понимали изолированную тромботическую обструкцию ветвей легочной артерии при доказанном отсутствии тромбов в венозной системе и камерах сердца.

Клинический случай № 1

Пациент С., 59 лет, госпитализирован в мае 2020 г. в стационар с диагнозом COVID-19. На момент госпитализации жаловался на слабость, повышение температуры тела до 39 ℃, сухой кашель и одышку. Симптомы появились за 5 дней до госпитализации, постепенно прогрессировали. Сопутствующие заболевания: гипертоническая болезнь II стадии, риск сердечно-сосудистых осложнений 3, мочекаменная болезнь. В анамнезе удаление верхней доли левого легкого в 1991 г. в связи с огнестрельным ранением, в 2014 г. — операция остеосинтеза костей левой голени по поводу перелома, в 2019 г. хирургическое лечение контрактуры Дюпюитрена с иссечением рубцово-перерожденного ладонного апоневроза правой кисти. Индекс массы тела пациента составил 27,04 кг/м² (рост 172 см, вес 80 кг). Постоянный прием лекарственных средств отрицал, табакокурение прекратил в 1991 г.

Объективный статус при госпитализации: состояние расценено как тяжелое. Пациент в сознании, активен. Частота сердечных сокращений 90 в минуту, артериальное давление 160/80 мм рт. ст., частота дыхательный движений 21 в минуту. Дыхание свободное, сатурация 90 %. Изменений со стороны других органов и систем при осмотре не выявлено.

В клиническом анализе крови отмечено снижение количества тромбоцитов до 140 × 109/л, но в процессе лечения этот уровень вернулся к референсным значениям на 3-и сутки госпитализации. Наблюдали также временную лимфопению со 2-х суток терапии со снижением количества лимфоцитов до значений от 0,5 до 1 × 109/л и дальнейшим восстановлением до нормальных величин. Других отклонений в клиническом анализе крови не выявлено. В биохимическом анализе крови обращал на себя внимание рост уровня С-реактивного белка, активности лактатдегидрогеназы с пиковым значением в 821 Ед/л, уровня ферритина — до 1787 нг/мл, остальные показатели сохранялись в пределах референсных значений. Активность креатининкинаназы-МВ и уровень тропонина I не менялись на протяжении всего срока лечения. В коагулограмме отклонения касались фибриногена — его уровень повышался до 8,10 г/л, а в дни после тромболизиса не превышал 1 г/л, а также уровня Д-димера, неуклонно нарастающего с 1,44 до 5,75 мг/л и на фоне тромболизиса достигшего 77,95 мг/л, а затем снизившегося в последующие дни до минимальной величины 1,57 мг/л.

Электрокардиография не выявила значимых отклонений в первые дни госпитализации, однако после тромболизиса появилась инверсия зубца Т в отведениях II, III, aVF, V1–V5.

При ультразвуковом исследовании вен нижних конечностей признаков тромбоза не обнаружено.

При мультиспиральной компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки объем поражения легочной ткани с изменениями, типичными для пневмонии, вызванной COVID-19, составил 75 % с последующим нарастанием распространенности.

Объем терапии соответствовал текущим временным рекомендациям по лечению COVID-19 и включал антибактериальную терапию (цефтриаксоном, азитромицином, затем ванкомицином и Меронемом), противомалярийный препарат гидроксихлорохин, антиретровирусную комбинацию лопинавира и ритонавира, инфузионную терапию, симптоматическую терапию, коррекцию артериальной гипертензии. С целью профилактики тромботических осложнений назначен эноксапарин натрия в дозе 6000 МЕ 1 раз в день. На третий день в связи с нарастанием тяжести заболевания изменен режим введения препарата на двукратный в течение суток, а после выполнения тромболизиса доза увеличена до 8000 МЕ 2 раза в день. На 6-е сутки на фоне ухудшения состояния пациента к терапии был добавлен антагонист интерлейкина-6 тоцилизумаб.

На 8-е сутки на фоне прогрессирования дыхательной недостаточности, повышения в артериальной крови парциального давления углекислого газа (рСО2) до 42,3 мм рт. ст. и снижения парциального давления кислорода (рО2) до 48,6 мм рт. ст. и перевода пациента на неинвазивную вентиляцию легких было принято решение провести системную тромболитическую терапию алтеплазой в стандартной дозе для лечения легочной эмболии (10 мг струйно в течение 1–2 мин и 90 мг внутривенно капельно в течение 2 ч), что было обусловлено невозможностью исключения тромботического поражения русла легочной артерии как одной из причин прогрессирования дыхательной недостаточности. КТ-ангиопульмонографию не проводили в связи с тяжестью состояния пациента и невозможностью его транспортировки для исследования. В результате системной тромболитической терапии наметилась положительная динамика в состоянии больного, стал возможен перевод на дыхание с поддержкой через назальную канюлю. Показатель рСО2 снизился до 27,6 мм рт. ст. и рО2 — возрос до 86,7 мм рт. ст., сатурация также увеличилась с 70,0 до 97,1 %. Стабильное состояние сохранялось на протяжении 3 дней, затем последовало стремительное нарастание дыхательной недостаточности, усугубление тяжести состояния. Пациент был переведен на искусственную вентиляцию легких. На 6-е сутки после системной тромболитической терапии он скончался вследствие прогрессирования полиорганной недостаточности.

Секционное и последующее гистологическое исследования показали наличие тромбов в ветвях легочной артерии и микроциркуляторном русле. Тромбы находились на разных стадиях организации, и только в крупных ветвях легочной артерии были отмечены признаки перенесенного тромболизиса, что свидетельствовало о продолжающемся процессе тромбообразования на фоне введенного фибринолитика и антикоагулянтной терапии. В стенке всех ветвей легочной артерии на разных уровнях, а также в сосудах микроциркуляторного русла отмечены структурные изменения сосудистой стенки: отек, дистрофия, некроз эндотелия, мышечных волокон, фибриноидный некроз, фрагментация соединительнотканных волокон.

Клинический случай № 2

Пациент П., 29 лет, госпитализирован в экстренном порядке в многопрофильный стационар с диагнозом «глиобластома левой лобно-теменной области IV степени, продолженный рост». В анамнезе годом ранее выполнено хирургическое удаление опухоли. Состояние больного средней тяжести, оглушение 1 (14–13 баллов по шкале Глазго). При оценке неврологического статуса отмечены затрудненные речевой контакт и ориентация, сохранение реакции на болевые раздражители, реакции зрачков на свет, полный объем движения глазных яблок, отсутствие нистагма и асимметрии лица. Сила мышц справа и слева в верхних конечностях до 4б и 5б, в нижних конечностях до 4б и 5б соответственно. Положительный симптом Бабинского с двух сторон, отрицательные менингеальные симптомы. КТ позволила обнаружить обширную зону отека белого вещества головного мозга слева в лобной доле с распространением на височную долю, в глубоких отделах лобной доли кистозно-солидное образование неоднородное по плотности (продолженный рост опухоли), горизонтальное смещение срединных структур.

На протяжении 10 дней лечения в стационаре в клиническом и биохимическом анализах крови, а также коагулограмме не выявлено отклонения исследованных показателей от нормальных значений (уровень Д-димера не оценивали). При электрокардиографии также не обнаружены изменения.

В связи с невозможностью хирургического лечения пациенту назначена консервативная терапия ноотропными препаратами, инъекции дексаметазона в дозе 8 мг 2 раза в день, антикоагулянтная профилактика эноксапарином натрия в дозе 4000 МЕ 1 раз в день подкожно. В течение 10 дней заболевание прогрессировало, обусловливая усугубление тяжести состояния пациента, в результате отек и дислокация головного мозга послужили причиной его смерти. При секционном исследовании основной диагноз и причина смерти верифицированы, в сегментарных ветвях легочной артерии обнаружены тромбы, подтвержденные в гистологическом исследовании.

Клинический случай № 3

Пациентка Д., 43 лет, обратилась в мае 2023 г. за консультацией по поводу диагностированной тромботической обструкции русла легочной артерии. Больная отрицала наличие каких-либо хронических заболеваний, считала себя здоровым человеком. Несколько лет назад перенесла острое респираторное заболевание, сопровождавшееся повышением температуры до 38 ℃ и катаральными явлениями со стороны верхних дыхательных путей. Во время болезни отметила появление одышки без кашля, кровохарканья, боли в груди. Одышка сохранялась на протяжении нескольких дней и купировалась вместе с завершением острых симптомов вирусного заболевания. За медицинской помощью не обращалась, лечилась самостоятельно.

Через 2–3 года схожая картина заболевания повторилась: на фоне острой респираторной инфекции с повышением температуры тела до уровня 37,5–38 ℃, развитием катаральных явлений со стороны верхних дыхательных путей и слабо выраженного кашля появилось затрудненное дыхание, сохранявшееся в течение 4–5 дней. Лечилась самостоятельно. Третий подобный эпизод развился спустя 3–4 года в зимний период в эпидемию гриппа. Одышка появилась на фоне симптомов гриппа с повышением температуры и признаками интоксикации, что в этот раз заставило больную вызвать врача из поликлиники.

Назначена противовирусная и симптоматическая терапия. Рекомендованная КТ-ангиография органов грудной клетки выявила тромботическую обструкцию сегментарных ветвей легочной артерии обоих легких. При ультразвуковом исследовании признаки текущего или перенесенного тромбоза поверхностных и глубоких вен нижних конечностей не выявлены. В клиническом и биохимическом анализах крови, а также анализах мочи не выявлены отклонения показателей от нормальных значений. В коагулограмме обнаружено повышение уровня Д-димера до 635 нг/мл (норма до 250 нг/мл). При электрокардиографии изменения не выявлены. Исследования на определение врожденной и приобретенной тромбофилии не проводили. Пациентке назначена антикоагулянтная терапия ривароксабаном в дозе 15 мг 2 раза в день с последующей сменой дозы через 21 день на 20 мг 1 раз в день. В отсутствие большого транзиторного фактора как причины тромбоза через несколько месяцев терапии рекомендовано уменьшение дозы до 10 мг 1 раз в день. Со слов, пациентка принимала препарат регулярно, однако через какое-то время на фоне очередной болезни, протекающей с клиническими явлениями, схожими с таковыми при предыдущих заболеваниях, в очередной раз почувствовала одышку, характерную для прежних эпизодов. При КТ-ангиопульмонографии также обнаружены тромбы в сегментарных артериях легких. При ультразвуковом исследовании вен нижних конечностей данные о состоявшемся или текущем тромбозе глубоких и поверхностных вен не получены. При эхокардиографии и электрокардиографии патологические изменения не выявлены. Семейного тромботического анамнеза у больной нет. Две беременности протекали без осложнений.

Пациентке рекомендовано продолжение приема ривароксабана в дозе 10 мг 1 раз в день, подробно разъяснены правила приема препарата. Рекомендована также консультация и смена антикоагулянтной терапии во время любого заболевания на низкомолекулярные гепарины в профилактической дозе с учетом плейотропных эффектов данных препаратов, обладающих противовоспалительным действием, необходимым в условиях воспалительных изменений стенки ветвей легочной артерии [9]. За прошедшие 8 мес. с момента консультации пациентка повторно не обращалась.

ОБСУЖДЕНИЕ

В соответствии с современными рекомендациями антикоагулянтная терапия является неотъемлемым компонентом лечения больных с высокими рисками венозных тромбоэмболических осложнений, к каковым относятся первые два пациента с тяжелым течением основного заболевания. У больной с рецидивирующими тромботическими эпизодами в отсутствие провоцирующих их больших транзиторных факторов назначение антикоагулянтных препаратов в качестве вторичной профилактики также регламентировано текущими рекомендациями [10, 11]. Однако в отношении тактики ведения данных пациентов возникает ряд вопросов.

1. Какая антикоагулянтная терапия и в каких режимах оптимальна для предотвращения тромботической обструкции у больных с высоким риском тромбоза легочной артерии?
2. Может ли вирусная инфекция быть провоцирующим фактором развития тромбоза легочной артерии, и есть ли в таком случае необходимость в продленной профилактике тромбоза между его эпизодами в отсутствие провоцирующего фактора?

Для ответа на последний вопрос можно обратиться к Канадской ассоциации гастроэнтерологов, не рекомендующей при развитии эпизодов венозных тромбоэмболических осложнений на фоне обострения воспалительных заболеваний кишечника применять вторичную антикоагулянтную профилактику между эпизодами обострения, что идет вразрез с рекомендациями других сообществ о продленной антикоагулянтной профилактике у больных хроническими воспалительными заболеваниями кишечника [10–12]. Дальнейшие исследования необходимы для разработки алгоритмов лечения таких пациентов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Особенности патогенеза тромбоза легочной артерии заставляют рассматривать возможность использования противовоспалительных препаратов в комбинации с антикоагулянтами с целью профилактики тромбообразования. В представленных случаях тромбоз сосудистого русла легких развивался в условиях применения препаратов тоцилизумаба и дексаметазона, угнетающих воспалительные процессы. Обусловлена ли неспособность данных препаратов предотвратить тромбоз выбором неадекватных для этой цели доз или отсутствием влияния на патогенез тромбоза легочной артерии, покажут дальнейшие исследования.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства, согласно международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Наибольший вклад авторов распределен следующим образом: О.Я. Порембская — концепция исследования, сбор и обработка материала, анализ и интерпретация полученных данных, написание текста; К.В. Лобастов, В.Н. Кравчук — анализ и интерпретация полученных данных, редактирование статьи; С.Н. Цаплин — сбор и обработка материалов, анализ и интерпретация полученных данных; В.А. Ильина — сбор и обработка материалов, редактирование статьи; С.А. Сайганов — концепция исследования, редактирование статьи.

Additional information

Funding source. The study had no external funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Author contributions. Thereby, all the authors confirm that their authorship complies with the international ICMJE criteria (all the authors have made a significant contribution to the development of the concept, research, and preparation of the article as well as read and approved the final version before its publication).

Personal contribution of the authors: O.Ya. Porembskaya — the concept and design of the study, collecting and processing the materials, data analysis, text writing; K.V. Lobastov, V.N. Kravchuk — data analysis, editing; S.N. Tsaplin — collecting and processing the materials; V.A. Ilina — collecting and processing the materials, editing; S.A. Sayganov — the concept and design of the study, editing.

About the authors

Olga Ya. Porembskaya

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Author for correspondence.
Email: porembskaya@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3537-7409
SPIN-code: 9775-1057

MD, Cand. Sci. (Med.), Assistant Professor

Russian Federation, 41 Kirochnaya St., Saint Petersburg, 191015

Sergey N. Tsaplin

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: tsaplin-sergey@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-1567-1328
SPIN-code: 8827-1385

MD, Cand. Sci. (Med.), Assistant Professor

Russian Federation, Moscow

Kirill V. Lobastov

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: lobastov_kv@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5358-7218
SPIN-code: 2313-0691

MD, Cand. Sci. (Med.), Assistant Professor

Russian Federation, Moscow

Victoria A. Ilina

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov; Clinical Hospital No. 1 of the Presidents Administration of Russian Federation

Email: profkomniisp@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7658-0297
SPIN-code: 8934-1156

MD, Dr. Sci. (Med.)

Russian Federation, 41 Kirochnaya St., Saint Petersburg, 191015; Saint Petersburg

Viacheslav N. Kravchuk

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: kravchuk9@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6337-104X
SPIN-code: 4227-2846

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, 41 Kirochnaya St., Saint Petersburg, 191015

Sergey A. Sayganov

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: sergey.sayganov@szgmu.ru
ORCID iD: 0000-0001-8325-1937
SPIN-code: 2174-6400

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, 41 Kirochnaya St., Saint Petersburg, 191015

References

Supplementary files