Comorbid pathology in patients with hyperuricemia in the Khabarovsk region

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

Долгое время мочевая кислота (МК) имела значение только в диагностике подагры. В последние десятилетия накопилось достаточно доказательств, что ее повышенный уровень связан не только с отложением кристаллов моноуратов натрия, но и является независимым модифицируемым фактором риска развития и прогрессирования хронических неинфекционных заболеваний (артериальной гипертонии, метаболического синдрома, инсулинорезистентности и хронической болезни почек) [1, 2].

Опираясь на Международный консенсус (2022), под бессимптомной гиперурикемией (БГУ) авторы понимают уровень МК в сыворотке крови выше порогового уровня кристаллизации. Обязательный фактор — отсутствие клинических проявлений подагры (наличие подагрического артрита и подкожных тофусов, выявляемых при обследовании) [3]. Отдельно выделяют БГУ с наличием депозитов моноуратов натрия, но без клинических признаков подагры, и рассматривают как предклиническую стадию подагры.

Нормальный уровень МК в Российской Федерации оценивают как 6 мг/дл (около 360 мкмоль/л) для женщин и 7 мг/дл (около 420 мкмоль/л) для мужчин [4], а общество ревматологов Британии рекомендует считать нормальным уровнем МК в сыворотке крови значение менее 300 мкмоль/л (5 мг/дл) [5]. Накопилось достаточное количество данных, подтверждающих, что уровень МК ниже точки насыщения способен вызывать сердечно-сосудистые, метаболические и почечные последствия. Так, при высоком сердечно-сосудистом риске уровень МК выше 5 мг/дл (300 мкмоль/л) считают неблагоприятным прогностическим фактором усугубления сердечно-сосудистых заболеваний [6]. В связи с этим МК включена в состав факторов риска развития артериальной гипертонии в рекомендации как European Society of Cardiology / European Society of Hypertension (2018), так и Российского кардиологического общества (2020) [7, 8].

Влияние повышенного уровня МК на почечную ткань и функцию работы почек — еще один неблагоприятный аспект БГУ, и, как следствие, данный патофизиологический процесс усугубляет течение сердечно-сосудистых заболеваний. Гиперурикемия способна вызывать гломерулотубулярное повреждение, способствующее активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и повышению уровня артериального давления [9]. Депонирование кристаллов моноурата натрия в интерстиции и/или канальцах почек создает предпосылки для хронического воспалительного процесса и повреждения ткани органа. Кристаллонезависимое поражение сопровождают активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, снижение биодоступности эндотелиального оксида азота и индукция окислительного стресса, что приводит к повышению системного и внутриклубочкового давления в сочетании с афферентной артериолярной вазоконстрикцией и нарушением почечного кровотока. В условиях гиперурикемии развивается и прогрессирует фиброз почечной ткани и почечная недостаточность при хронической болезни почек. Доказанный факт, что увеличение уровня МК в сыворотке крови на 1 мг/дл приводит к снижению скорости клубочковой фильтрации на 1,18 (95 % доверительный интервал (ДИ) от −1,24 до −1,12) мл/мин/1,73 м² у лиц с исходно нормальной функцией почек и на 1,87 (95 % ДИ от −1,90 до −1,83) мл/мин/1,73 м² в смешанной по наличию хронической болезни почек когорте больных, что подтверждают данные метаанализа 23 клинических исследований [10].

БГУ часто диагностируют у пациентов амбулаторного и стационарного звеньев. В популяции БГУ встречается у 5–8 % людей, и из них только у 5–20 % развивается подагра [11]. Гиперурикемия является широко распространенной проблемой во всем мире. Согласно многим эпидемиологическим исследованиям распространенность гиперурикемии в некоторых странах продолжает расти, а в ряде государств остается стабильно высокой. Частота ее встречаемости среди населения России составляет 16,7 %, а среди мужчин — 25,3 % [4, 12, 13].

Продолжаются дискуссии о причинно-следственных связях между уровнем МК и коморбидными заболеваниями, а также о механизмах данных патологических цепочек [14, 15].

Цель исследования — изучить распространенность коморбидных заболеваний среди пациентов с гиперурикемией в двух клинико-диагностических центрах Хабаровского края за период наблюдения с 2022 по 2023 г.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Анализ материалов основан на изучении 5261 медицинских карт пациентов, обратившихся на амбулаторный прием в Клинико-диагностический центр и Консультативно-диагностический центр «Вивея» г. Хабаровска в период с ноября 2022 г. по ноябрь 2023 г. Из общего количества карт отобраны карты пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты (более 360 мкмоль/л) в крови.

В исследуемые показатели включали сведения о половой принадлежности и возрасте пациента, лабораторных показателях (уровне МК), коморбидных заболеваниях, приеме уратснижающей терапии. Каждому пациенту рассчитывали риск развития сердечно-сосудистых катастроф по шкале Systemic Coronary Risk Estimation (SCORE) и скорость клубочковой фильтрации по формуле Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) с определением стадии хронической болезни почек.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Среди 5261 пациента, прошедшего первичный амбулаторный прием, у 2428 (46,5 %) человек выявлена гиперурикемия. В изучаемую группу с гиперурикемией вошли 1405 женщин (57,9 %) и 1023 мужчины (41,1 %). Возраст пациентов варьировал от 24 до 93 лет (у женщин он был в диапазоне 24–93 лет, у мужчин — 23–85 лет).

Уровень МК в сыворотке крови составил 368,0–995,7 мкмоль/л. Изучив медицинские карты, авторы проанализировали коморбидный фон всех пациентов с гиперурикемией. Установлено, что наиболее часто встречаемой патологией была артериальная гипертензия (у 60,5 % пациентов), как среди мужчин, так и среди женщин (у 45,8 и 54,2 % соответственно). На втором месте по распространенности было ожирение (у 27,4 %), на третьем — сахарный диабет 2 типа (у 17,8 %), реже встречалось сочетание артериальной гипертензии, сахарного диабета 2 типа и хронической болезни почек (у 17,5 %). Наиболее редко среди пациентов с высоким уровнем МК встречался нефролитиаз (у 7,9 %). Данные по распространенности коморбидных состояний у пациентов с гиперурикемией представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Распространенность коморбидных заболеваний у пациентов с гиперурикемией

Table 1. Prevalence of comorbid diseases in the patients with hyperuricemia

Заболевание	Распространенность, n (%)
Артериальная гипертензия ·           у женщин ·           у мужчин	1469 (60,5) 796 (54,2) 673 (45,8)
Ожирение ·           у женщин ·           у мужчин	664 (27,4) 397(59,8) 267 (40,2)
Сахарный диабет 2 типа ·           у женщин ·           у мужчин	431 (17,8) 269 (62,4) 162 (37,6)
Хроническая болезнь почек I–V стадий ·           у женщин ·           у мужчин	340 (14,0) 217 (63,8) 123 (36,2)
Мочекаменная болезнь ·           у женщин ·           у мужчин	192 (7,9) 77 (40,1) 115 (59,9)
Сочетание артериальной гипертензии, сахарного диабета 2  типа и хронической болезни почек ·           у женщин ·           у мужчин	424 (17,5) 254 (59,9) 170 (40,1)

 

Из общего количества пациентов с гиперурикемией (2428) 1732 (71,3 %) больным была рекомендована лекарственная уратснижающая терапия. Изучая карты пациентов, авторы обратили внимание на то, что в большинстве случаев терапия для коррекции высокого уровня МК уже была назначена до того, как пациенты попали на прием к ревматологу и кардиологу. 1155 (47,6 %) пациентов получили рекомендации по лекарственной терапии от терапевтов, остальным 577 (23,8 %) — лечение было назначено на приеме профильных специалистов. Уратснижающую терапию получали пациенты с коморбидными заболеваниями и высоким и/или очень высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, либо не достигшие нормурикемии немедикаментозными методами коррекции. Данная стратегия полностью согласуется с Консенсусом по ведению пациентов с гиперурикемией и высоким сердечно-сосудистым риском (2022) [4].

Кроме того, объективно доказано, что коррекция БГУ и поддержание нормурикемии приводит к нормализации функции почек и расчетной скорости клубочковой фильтрации, а также достоверному снижению вероятности прогрессирования хронической болезни почек. При увеличении уровня МК в сыворотке крови на 1 мг/дл (59 мкмоль/л) у пациентов с остеоартрозом вероятность снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации до уровня менее 60 мл/мин/1,73 м² возрастала на 50 % (скорректированное отношение шансов 1,5; 95 % ДИ 1,4–1,7). Данные результаты согласуются с выводами крупных зарубежных исследований, где гиперурикемия отнесена к независимым факторам риска развития и прогрессирования хронической болезни почек [16, 17]. В настоящем исследовании чаще всего из ингибиторов ксантиноксидазы рекомендовали аллопуринол — 1565 (90,4 %) пациентам, фебуксостат был назначен только в 167 (9,6 %) случаях. Данные по назначению уратснижающей терапии пациентам приведены в табл. 2.

 

Таблица 2. Назначение уратснижающей терапии

Table 2. Prescription of urate-lowering therapy

Терапия	Количество назначений, n (%)
Уратснижающая терапия ·           у женщин ·           у мужчин	1732 (71,3) 996 (57,5) 736 (42,5)
Аллопуринол ·           у женщин ·           у мужчин	1565 (90,4 %) 925 (59,1) 640 (40,9)
Фебуксостат ·           у женщин ·           у мужчин	167 (9,6 %) 71 (42,5) 96 (57,9)

 

ОБСУЖДЕНИЕ

В ходе исследования установлено, что встречаемость гиперурикемии у жителей Хабаровского края высокая и составляет 46,5 % (заболевание отмечено у 2428 из 5261 обследованного лица). Эти результаты в полной мере совпадают с данными эпидемиологических исследований целого ряда стран. Рост гиперурикемии в последние десятилетия во многом связан с быстрым экономическим развитием, высоким социально-экономическим статусом людей, а также изменением образа жизни — гиподинамией, повышенным индексом массы тела (ожирением), нарушением пищевого поведения (большим потреблением продуктов, богатых пуринами) [18, 19].

Следует отметить, что в настоящем исследовании лишь у 10 % (n = 243) пациентов с БГУ не было хронических неинфекционных заболеваний. В основном это были лица молодого возраста. У большей части пациентов с гиперурикемией на первом месте по распространенности среди коморбидных патологий оказалась артериальная гипертония (n = 1469; 60,5 %); на втором — ожирение (n = 664; 27,4 %); на третьем — сахарный диабет 2 типа (n = 431; 17,8 %). Нефролитиаз был выявлен у 192 (n = 192, 7,9 %) обследованных.

Приведенные данные совпадают с результатами целого ряда работ [20, 21]. Так, в крупном эпидемиологическом исследовании National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), проведенном в 2007–2008 гг., у 5707 участников с гиперурикемией в возрасте от 20 лет и старше артериальная гипертензия встречалась в 74 % случаев, ожирение — в 53 %, сахарный диабет 2 типа — в 26 %, уролитиаз — в 24 %, при этом инфаркт миокарда в анамнезе выявлен у 14 % пациентов, а хроническая сердечная недостаточность — у 11 % [22]. В Российской Федерации также оценивали распространенность коморбидных заболеваний и повышенного уровня МК. На основании данных Санкт-Петербургского городского регистра пациентов с подагрой и БГУ исследователи показали, что при БГУ встречаемость сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний, а также хронической болезни почек достоверно (р < 0,05) превышает популяционную. Кроме того, метаанализ 7 прошедших отбор рандомизированных контролируемых исследований (с участием 1203 пациентов) продемонстрировал положительную роль медикаментозной уратснижающей терапии аллопуринолом и фебуксостатом в увеличении скорости клубочковой фильтрации и снижении уровня МК в сыворотке крови у пациентов с БГУ, страдающих хронической болезнью почек. Представленные данные дают основание полагать, что терапевтические мероприятия, направленные на устранение БГУ, в том числе применение ингибиторов ксантиноксидазы, могут иметь важное значение в замедлении прогрессирования хронической почечной недостаточности и быть дополнительными факторами нефропротекции [23].

Такую же тенденцию наблюдают у пациентов с системными ревматологическими заболеваниями. У больных ревматоидным артритом и БГУ наиболее часто встречающимися коморбидными патологиями являются сердечно-сосудистые заболевания, ожирение, преддиабет и сахарный диабет 2 типа. Кроме того, у данных пациентов в крови достоверно выше, чем у пациентов с ревматоидным артритом без БГУ наблюдают повышение скорости оседания эритроцитов и уровня С-реактивного белка [24].

Не вызывает сомнений тот факт, что гиперурикемия обладает целым рядом негативных механизмов влияния на сердечно-сосудистую систему, и главными из них являются снижение продукции оксида азота, вазоконстрикция, эндотелиальная дисфункция, потенцирование воспаления и ремоделирование сосудистой стенки. БГУ усугубляет течение артериальной гипертензии и является мощным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений. Публикации последних лет свидетельствуют о том, что гиперурикемия может стать одной из причин повышения уровня артериального давления и у лиц молодого возраста [25]. В эксперименте доказано, что гиперурикемия — не маркер коморбидных заболеваний, а индуктор развития артериальной гипертензии, гломерулярной гипертензии и афферентного артериолярного склероза в почечной ткани [26]. Наряду с этим, согласно данным метаанализа 14 клинических исследований гиперурикемия ассоциирована с увеличением риска смерти от коморбидной патологии [27], что подтверждает установленная прямая связь повышенного уровня МК с развитием инфаркта миокарда и инсульта [28].

Разработаны алгоритмы ведения коморбидных пациентов с БГУ. По итогам заседания Совета экспертов «В фокусе гиперурикемия» (2022) определены основные положения и выводы [29], перечисленные далее.

1. Целевой уровень МК у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и низким/умеренным сердечно-сосудистым риском должен быть менее 360 мкмоль/л, у лиц с высоким / очень высоким сердечно-сосудистым риском — до 300 мкмоль/л. При этом нижняя граница уровня МК определена как 180 мкмоль/л.
2. Необходимо всем пациентам независимо от симптомов рекомендовать немедикаментозные методы коррекции гиперурикемии (диетотерапию, коррекцию повышенного индекса массы тела).
3. Необходимы тщательный анализ медикаментозных препаратов, назначенных с целью лечения сердечно-сосудистых заболеваний, а при необходимости — их коррекция. Известно, что целый ряд лекарственных препаратов, применяемых в лечении патологии сердечно-сосудистой системы, может способствовать повышению уровня МК. К ним относятся ацетилсалициловая кислота в низких дозах, β-блокаторы, тиазидные и тиазидоподобные диуретики, тикагрелор и др. [30]. В связи с этим по возможности их не следует назначать пациентам с гиперурикемией. Современные клинические рекомендации предусматривают назначение пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и БГУ целого ряда лекарственных средств, обладающих плюрипотентными свойствами в снижении уровня МК, — блокатора рецептора ангиотензина II лозартана, ингибитора ангиотензинпревращающего фермента рамиприла, фибратов (фенофибрата), ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (дапаглифлозина, эмпаглифлозина и др.) и ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазы (аторвастатина) [31].
4. При неэффективности немедикаментозных методов коррекции гиперурикемии и лекарственной терапии сердечно-сосудистых заболеваний, необходимо назначение уратснижающей терапии.
5. При назначении уратснижающей терапии препаратом первой линии из группы ингибиторов ксантиноксидазы является аллопуринол (единственный в Российской Федерации препарат с официальным показанием «бессимптомная гиперурикемия») в дозе 100 мг/сут с последующей титрацией дозы до достижения целевых уровней МК. После достижения нормурикемии рекомендован длительный прием уратснижающей терапии под контролем уровня МК в сыворотке крови 1 раз в 6 мес.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Распространенность гиперурикемии среди населения Хабаровского края высока, что подтверждает мировую тенденцию. Повышенный уровень МК как независимый фактор риска прогрессирования коморбидных заболеваний способен достаточно значимо влиять на развитие сердечно-сосудистых патологий. Гиперурикемия отмечена у 57,9 % женщин и 41,1 % мужчин старше 24 лет в Хабаровском крае. Полученные в ходе исследования результаты свидетельствуют о широкой распространенности коморбидных заболеваний среди пациентов с гиперурикемией, и лидирующее место среди них заняла артериальная гипертензия, выявленная у 54,2 % женщин и 45,8 % мужчин. Отмечен правильный подход терапевтов к назначению уратснижающих препаратов пациентам с гиперурикемией. Врачам следует сделать акцент на лечении сердечно-сосудистых заболеваний и тщательно подбирать препараты в условиях повышенного уровня МК, не провоцируя лекарственно-индуцированную гиперурикемию.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Исследование проведено без финансовой поддержки.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Наибольший вклад распределен следующим образом: Э.Н. Оттева — концепция и дизайн исследования, обзор литературы, написание текста, внесение окончательной правки; П.И. Пятницкая, Л.Г. Хорук — сбор и обработка материала, анализ полученных данных, обзор литературы, написание текста; Т.Ю. Кочерова — анализ полученных данных, обзор литературы, редактирование.

Этический комитет. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения (№ 03 от 15.09.2022 г.).

Благодарности. Исследования выполнены на базе Клинико-диагностического центра и Консультативно-диагностического центра «Вивея» г. Хабаровска. Авторы благодарят руководителей центров.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. The study had no external funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Author contribution. All the authors have made a significant contribution to the development of the concept, research, and preparation of the article as well as read and approved the final version before its publication.

Personal contribution of each author: E.N. Otteva — experimental design, literature review, text writing; making final edits; P.I. Pyatnitskaya, L.G. Khoruk — collecting and preparation of samples, data analysis, literature review, text writing; T.Yu. Kocherova — data analysis, literature review, editing.

Ethics approval. The present study protocol was approved by the local Ethics Committee of the Institute for Advanced Training of Healthcare Specialists (No. 03 dated 15.09.2022).

Acknowledgments. The studies were carried out on the basis of the Clinical Diagnostic Center and the Consultative and Diagnostic Center “Viveya” in Khabarovsk. The authors express their gratitude to the heads of the centers.

About the authors

Elvira N. Otteva

Institute for Advanced Training of Healthcare Specialists

Author for correspondence.
Email: elvott@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2365-5734
SPIN-code: 6218-8262

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, 9 Krasnodarskaya St., Khabarovsk, 680009

Polina I. Pyatnitskaya

Institute for Advanced Training of Healthcare Specialists

Email: strizhik-38@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6732-1146
SPIN-code: 8778-2472

postgraduate student

Russian Federation, 9 Krasnodarskaya St., Khabarovsk, 680009

Larisa G. Khoruk

Consultative and Diagnostic Center “Viveya”

Email: Khoruk_larisa@mail.ru
ORCID iD: 0009-0003-4754-7142
SPIN-code: 6468-9145

MD

Russian Federation, Khabarovsk

Tatiana Yu. Kocherova

Consultative and Diagnostic Center “Viveya”

Email: tanka55@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-0625-7507
SPIN-code: 5654-0699

MD, Dr. Sci. (Med.)

Russian Federation, Khabarovsk

References

Supplementary files