Features of acute coronary syndrome after a COVID-19 in the aspect of pulmonary hypertension

Giorgi Dularidze; Дуларидзе Гиорги; Sergey A. Saiganov; Сайганов Сергей Анатольевич; Igor N. Kochanov; Кочанов Игорь Николаевич; Viktoriya V. Sklyarova; Склярова Виктория Владимировна; Taras Ya. Burak; Бурак Тарас Ярославович; Aleksandr L. Kaledin; Каледин Александр Леонидович

doi:10.17816/mechnikov628296

Features of acute coronary syndrome after a COVID-19 in the aspect of pulmonary hypertension

Authors: Dularidze G.¹, Saiganov S.A.¹, Kochanov I.N.¹, Sklyarova V.V.¹, Burak T.Y.¹, Kaledin A.L.¹
Affiliations:
1. North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov
Issue: Vol 16, No 3 (2024)
Pages: 27-35
Section: Original study article
Submitted: 03.03.2024
Accepted: 22.04.2024
Published: 07.11.2024
URL: https://journals.eco-vector.com/vszgmu/article/view/628296
DOI: https://doi.org/10.17816/mechnikov628296
ID: 628296

Cite item

Full Text

Open Access
Restricted Access

Access granted
Restricted Access

Subscription or Fee Access

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

BACKGROUND: After recovery from COVID-19 patients may develop new risk factors that lead to changes in cardiopulmonary interactions, i.e. an increase in the afterload on the right ventricle due to increased pressure in the pulmonary artery and change in pulmonary vascular resistance. It can be assumed that the presence of such a spectrum of problems can influence the severity of dyspnea and the development of pathogenetic events (pulmonary hypertension, right ventricular failure, subendocardial ischemia), which in turn can determine the outcome.

AIM: To identify the characteristics of acute coronary syndrome after a COVID-19, taking into account angiographic data on coronary artery lesions and hemodynamic manifestations.

MATERIALS AND METHODS: A comparative analysis of the clinical and hemodynamic consequences of the COVID-19 and the development of acute coronary syndrome in 157 patients was carried out. The group 1 included 69 patients who had had COVID-19 (vaccinated — 24.6%) during the 6 months preceding acute coronary syndrome; group 2 — 88 patients without a history of COVID-19 (vaccinated — 42%). The 12-lead electrocardiogram has been used in the diagnosis of subendocardial ischemia in acute coronary syndrome. The ST segment displacement in lead aVR was analyzed.

RESULTS: After COVID-19, dispnoe occurred in 52% of the patients and in 14.8% without previous infection. Echocardiographic signs of right ventricular overload were present in 42% of the patients in group 1 and 10.2% in group 2. The mean pressure in the pulmonary artery was increased after COVID-19 in 58% of the patients in group 1 and in 10.2% of group 2 in the range from 20 to 24 mm Hg and in the range from 25 to 36 mm Hg in 29% of the patients in group 1 and 2.3% of the patients in group 2. The average value of left ventricular ejection fraction in the patients who had had COVID-19 was 55.9 ± 14%, which was less than in the patients in the control group (63.2 ± 5.5%; p < 0.001). ST segment elevation in lead aVr indicated high incidence of subendocardial ischemia. 40.6% in group 1, and 11.4% in group 2 (χ² = 17.9; p < 0.001); in group 1 vaccinated — 17.6%, and not vaccinated — 48.1% (χ² = 4.9; p = 0.027), in group 2 vaccinated — 8.1%, and not vaccinated — 13.7% (χ² = 0.7; p = 0.41). All the patients had drug-eluting stents implanted in the infarct-related artery. After stenting, no recurrence of pain or further increase in chest pain was observed.

CONCLUSIONS: After coronavirus infection COVID-19, 58% of patients have increased mean pressure in the pulmonary artery in the range from 20 to 24 mm Hg and in the range from 25 to 36 mm Hg in 29%. Atherothrombosis is the main mechanism of acute coronary syndrome after COVID-19 coronavirus infection. The main feature of acute coronary syndrome after a coronavirus infection COVID-19 is increased pressure in the pulmonary artery after a lung injury, which must be taken into account when planning surgical treatment tactics and management tactics in the postoperative period.

Keywords

postсovid syndrome, acute coronary syndrome, pulmonary hypertension, lung damage, coronary artery stenting

Full Text

Обоснование

Легочную гипертензию после COVID-19 определяет совокупность патофизиологических звеньев (нарушение релаксации желудочков, объемные нарушения и дисфункция эндотелия) [1, 2]. В значительной мере это мультидисциплинарная проблема [12]. По данным регистра АКТИВ, 79,1 % пациентов, выписанных из стационара после COVID-19, в течении 6 мес. обращались за внеплановой помощью [3]. Основными причинами оказались дестабилизация ишемической болезни сердца и декомпенсация хронической сердечной недостаточности (ХСН). А.А. Соколов и соавт. в обзоре, посвященном ХСН, указали: «Если принять за основополагающее определение диастолической ХСН (ХСН с сохраненной фракцией выброса левого желудочка), — то под данное определение попадает много клинических ситуаций: гипертоническая болезнь, нарушения ритма сердца, анемия, тахикардии, гипертрофическая и рестриктивная кардиомиопатии, болезни перикарда, гиповолемия, ожирение и сахарный диабет, как самостоятельно, так и в ассоциациях» [12]. Одышка при физической нагрузке разной интенсивности или даже в покое с сохраненной фракцией выброса левого желудочка характерна для многих людей, включая миллионы физически не тренированных лиц, сидевших дома в период пандемии. Одно из существующих объяснений одышки при диастолической ХСН основано на факте повышения давления в малом круге кровообращения [4]. У больных ишемической болезнью сердца в сочетании с ХСН и сохраненной фракцией выброса нарушены диастолические свойства левого желудочка, неэффективен механизм Франка – Старлинга, нет достаточного объема наполнения левого желудочка, повышается как системное, так и легочное давление [34, 35]. Из вышеуказанных данных регистра АКТИВ и представлений ведущих специалистов следует, что проблему лечения острого коронарного синдрома (ОКС) после СOVID-19 необходимо решать в плоскости совершенствования ранней диагностики с учетом особенностей поражения эндотелия сосудов малого круга кровообращения как последствия инфицирования вирусом SARS-CoV-2 [3].

Цель — выявить особенности ОКС после СOVID-19 с учетом ангиографических данных поражения коронарных артерий и гемодинамических проявлений легочной гипертензии.

Материалы и методы

Проведен сравнительный анализ клинических и гемодинамических последствий СOVID-19 и развития ОКС у 157 пациентов. В группу 1 включены 69 пациентов, перенесших COVID-19 (вакцинированных — 24,6 %) в течение 6 мес., предшествующих ОКС, в группу 2 — 88 пациентов без COVID-19 в анамнезе (вакцинированных — 42 %). Общая характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика пациентов (n = 157)

Table 1. Patient characteristics (n = 157)

Показатель	Группа 1 (n = 69)	Группа 2 (n = 88)	Значение p
Женский пол, n (%)	28 (40,6)	32 (36,4)	0,59
Средний возраст (95 % доверительный интервал), лет	63,9 (60,7–67,1)	65,1 (63,1–67,2)	0,49
Артериальная гипертензия, n (%)	24 (34,8)	19 (21,6)	0,07
Сахарный диабет, n (%)	14 (20,3)	9 (10,2)	0,11
Хроническая обструктивная болезнь легких, n (%)	6 (8,7)	15 (17,0)	0,16
Цереброваскулярная патология, n (%)	12 (17,4)	9 (10,2)	0,24
Вариант и локализация поражения коронарных артерий
Поражение однососудистое	61 (88,4)	80 (90,9)	0,6
Передняя межжелудочковая ветвь, n (%)	36 (52,2)	29 (33,0)	0,022
Огибающая ветвь, n (%)	11 (15,9)	10 (11,4)	0,18
Правая коронарная артерия, n (%)	23 (33,3)	37 (42)	0,32
Диагональная ветвь, n (%)	4 (5,8)	3 (3,4)	0,5
Ствол левой коронарной артерии, n (%)	4 (5,8)	6 (6,8)	0,8

Среднее давление в легочной артерии определяли по времени ускорения потока в выносящем тракте правого желудочка, как показано на рис. 1. Пульсовая волна в выносящем тракте правого желудочка обычно обладает куполообразной формой, но у пациентов с легочной гипертензией наблюдают ее быстрый подъем до пика, что приводит к более короткому времени ускорения [6]. Качество сигнала очень важно, и для повышения точности исследования использована максимальная скорость развертки. Время ускорения в выносящем тракте правого желудочка измеряли от начала потока до его пиковой скорости. Среднее давление в легочной артерии (p_ЛА) рассчитывали по формуле: p_ЛА = 90 − 0,62t, где t — время ускорения потока в выводном отделе правого желудочка (рис. 1). При наличии трикуспидальной регургитации среднее давление в легочной артерии определяли по интегралу скорости и времени регургитации. Затем добавляли давление в правом предсердии для расчета среднего давления в легочной артерии. Среднее легочное давление, измеренное этим методом, тесно коррелирует с измеренным инвазивно катетером [6]. Среднее давление в легочной артерии на основе интеграла времени и потока трикуспидальной регургитации рассчитывали по следующей формуле: р_ЛА = ΔP + р_ПП, где ΔP — средний градиент трикуспидальной регургитации; р_ПП — давление в правом предсердии.

Рис. 1. Измерение времени ускорения потока в выносящем тракте правого желудочка

Пациенты оперированы с имплантацией стентов с лекарственным покрытием в синдром-связанную артерию в период 2021–2022 гг. в клинике СЗГМУ им. И.И. Мечникова (Санкт-Петербург). Из 157 пациентов, оперированных по поводу ОКС, доля выживших и выписанных из клиники составила 100 %. Отдаленные результаты отслежены у 151 (96,2 %) пациента в сроки до 2 лет после вмешательства. Критерии верификации COVID-19: положительный результат на наличие РНК SARS-CoV-2 при полимеразной цепной реакции, клиническая картина заболевания, данные компьютерной томографии легких. В ходе исследования оценивали следующие показатели: данные электрокардиограммы, выраженность сердечной недостаточности, вариант и локализацию поражения коронарных артерий, объем поражения легких (по данным компьютерной томографии), структуру факторов риска. Жалобы и симптомы оценивали согласно рекомендациям Европейской Ассоциации кардиологов. Характеристика пациентов и структура поражения коронарных артерий представлены в табл. 1. Интервенционная имплантация стентов осуществлена по стандартной методике с использованием внутрисосудистой визуализации.

Статистический анализ данных проведен с помощью SPSS Statistics 22. Данные, не соответствующие закону нормального распределения представлены в виде медианы (Ме), минимального и максимального значений, а также нижнего (Q₁) и верхнего (Q₃) квартилей.

Результаты

Анализ структуры клинических проявлений сердечной недостаточности показал, что после СOVID-19 одышка имела место у 52 % больных, а без перенесенной инфекции — у 14,8 % [отношение шансов (ОШ) 2,6; 95 % доверительный интервал (ДИ) 2,0–6,1)]. При этом у 42 % больных группы 1 и 10,2 % пациентов группы 2 выявлены эхокардиографические признаки перегрузки правого желудочка (ОШ 2,8; 95 % ДИ 1,6–5,0). Эти признаки не проявлялись увеличением печени или набуханием шейных вен, но сопровождались повышением среднего давления в легочной артерии. После СOVID-19 у 58 % пациентов группы 1 и 10,2 % больных группы 2 среднее давление в легочной артерии было повышенным в интервале от 20 до 24 мм рт. ст. (ОШ 3,9; 95 % ДИ 2,2–7,3) и высоким в интервале от 25 до 36 мм рт. ст. у 29 % пациентов группы 1 и 2,3 % пациентов группы 2 (ОШ 7,0; 95 % ДИ 1,9–36,4). Показатели среднего давления в легочной артерии вместе с основными эхокардиографическими параметрами представлены в табл. 2.

Таблица 2. Основные эхокардиографические показатели в группах (n = 157)

Table 2. Main echocardiographic parameters in the groups (n = 157)

Показатель	Группа	Значение
Показатель	Группа	нижний квартиль	медиана	верхний квартиль	минимальное	максимальное
Давление в легочной артерии (среднее), мм рт. ст.	1	13	21	25,5	12	35
Давление в легочной артерии (среднее), мм рт. ст.	2	13	13	15	11	26
Фракция выброса левого желудочка, %	1	40,9	63,5	67,9	34	77
Фракция выброса левого желудочка, %	2	59,9	60,1	67,3	41	76
Индекс конечно-диастолического обьема левого желудочка, мл/м²	1	42,2	46,1	51,9	38,4	62,2
	2	49,9	49,8	53,6	37,8	62,6

В исследовании выявлено, что факт перенесенной COVID-19 влиял на уровень среднего давления в легочной артерии (χ² = 17; p = 0,001). Медиана этого показателя в группе 1 составила 21 мм рт. ст., в группе 2 — 13 мм рт. ст. Сравнение средних значений фракции выброса левого желудочка у больных двух групп показало отсутствие существенных различий (у перенесших COVID-19 медиана показателя составила 63,5, у не перенесших инфекцию — 60,1 (Z = −1,6; p = 0,114).

Одышку оценивали в метрах ходьбы по прямой без остановки и по шкале Борга. Тяжелого течения заболевания с клинически проявленной ХСН в исследовании не было, у пациентов не отмечены выраженные проявления сердечной недостаточности до эпизода COVID-19. За точку разделения шкалы Борга брали необходимость остановиться при ходьбе нормальным темпом более 500–700 м (несколько тяжелую одышку), остальные данные пациенты вносили в таблицу. Оценка в метрах оказалась более эффективной из-за особенностей исследуемых больных, на рис. 2 представлены данные в метрах ходьбы до развития одышки. У большинства пациентов дестабилизация клинически мало проявленной ишемической болезни сердца произошла после COVID-19. Снижение толерантности к физической нагрузке, выраженное в наличии одышки и утомляемости, коррелирует с гемодинамическими параметрами в малом круге кровообращения. Корреляционный анализ количественных показателей в группе 1 после СOVID-19 выявил сильную зависимость между средним давлением в легочной артерии и одышкой (коэффициент корреляции Пирсона 0,795; p = 0,0001). Скаттерограмма этой взаимосвязи показана на рис. 2.

Рис. 2. Статистическая взаимосвязь между одышкой и давлением в легочной артерии (коэффициент корреляции Пирсона 0,795; p = 0,0001)

По полученным данным, одышка развивалась как последствие повреждения легких и резидуальной легочной гипертензии. Необходимо отметить, что пациенты жаловались на нетипичный для стенокардии болевой синдром, что характерно для легочной гипертензии и перерастяжения правого желудочка, особенно на фоне эпизодов повышения системного артериального давления. Частота развития вазоспастической стенокардии в группе 1 составила 53,6 %, в группе 2 — 15,9 % (p < 0,0001). Косвенно это подтверждено отсутствием повышения уровня тропонина при поступлении по поводу ОКС у пациентов после СOVID-19. Медиана содержания тропонина при поступлении у этой категории составила 87 нг/мл при преобладании минимальных значений, после стентирования — 494 нг/мл. При поступлении по поводу ОКС пациентов, не переносивших СOVID-19, медиана показателя составила 521 нг/мл, после стентирования — 2478 нг/мл. Клинические проявления сердечной недостаточности после СOVID-19 до развития ОКС представлены в табл. 3.

Таблица 3. Частота встречаемости симптомов у пациентов до развития острого коронарного синдрома (n = 157)

Table 3. The incidence of symptoms in the patients before acute coronary syndrome (n = 157)

Показатель	Группа 1 (n = 69), n (%)	Группа 2 (n = 88), n (%)	Отношение шансов (95 % доверительный интервал)
Одышка	36 (52)	13 (14,8)	2,6 (2,0–6,1)
Головокружения	26 (38,2)	5 (5,7)	6,7 (2,7–16,6)
Снижение мотивации и утомляемость	27 (67,5)	13 (32,5)	3,7 (1,7–7,9)

Проведен сравнительный анализ результатов коронарограмм у 157 пациентов, поступивших с ОКС. Из них для уточнения данных коронарографии (этиологии поражения, морфологии бляшки, стенки артерии) оптическая когерентная томография и интракоронарное исследование с помощью ультразвука для оптимизации имплантации стента потребовались 36 (52,2 %) пациентам группы 1. В группе 2 эти исследования выполнены у 22 (25 %) пациентов. Оказалось, что во всех случаях причиной развития ОКС был атеротромбоз коронарной артерии.

Данные, представленные в табл. 4, показывают, что минимальное значение гемоглобина у пациентов группы 1 меньше, чем в группе 2, но эти различия не были статистически значимыми. Снижение уровня гемоглобина в группе 1 может быть обусловлено изменениями всасывания железа в тонкой кишке после воспалительного синдрома на фоне COVID-19. Эти данные также учтены для исключения инфаркта миокарда 2-го типа и анемии как причины одышки.

Таблица 4. Среднее значение уровня гемоглобина (n = 157)

Table 4. Mean hemoglobin level (n = 157)

Группа	Уровень гемоглобина, г/л
Группа	нижний квартиль	медиана	верхний квартиль	минимальный	максимальный
1	117	121	135	111	150
2	133	139	145	118	149

Представленные данные показывают, что на фоне очевидных клинических проявлений ХСН частота развития ОКС с подъемом сегмента ST распределилась следующим образом: в группе 1 он развился у 58,8 % вакцинированных пациентов и 69,2 % невакцинированных (χ² = 0,6; р = 0,429), в группе 2 — у 48,6 % вакцинированных и 62,7 % невакцинированных (χ² = 2,9, р = 0,084). Отдельной проблемой оказалась высокая частота развития субэндокардиальной ишемии, оцененной по подъему сегмента ST в отведении aVr: в группе 1 она составила 40,6 %, в группе 2 — 11,4 % (χ² = 17,9, р < 0,001), из них в группе 1 она выявлена у 17,6 % вакцинированных и 48,1 % не вакцинированных (χ² = 4,9, р = 0,027), в группе 2 — у 8,1 % вакцинированных и 13,7 % невакцинированных (χ² = 0,7, р = 0,41). Отношение шансов развития субэндокардиальной ишемии при развитии ОКС с подъемом сегмента ST у пациентов, перенесших COVID-19, составило 5,3 (95 % ДИ 2,4–12,0). ОКС с подъемом ST регистрировали у 47 и 38,6 % пациентов групп 1 и 2 соответственно.

Объем поражения легких оценивали по данным компьютерной томографии. Медиана значения составила 25 (18–48) % (от 0 до 90 %). Корреляционный анализ количественных показателей в группе 1 после СOVID-19 выявил сильную зависимость между средним давлением в легочной артерии и объемом поражения легких, по данным компьютерной томографии (коэффициент корреляции Пирсона 0,81; p = 0,0001). Скаттерограмма этой взаимосвязи показана на рис. 3.

Рис. 3. Статистическая взаимосвязь между объемом поражения легких и давлением в легочной артерии (коэффициент корреляции Пирсона 0,81; p = 0,0001)

Анализ показал, что поражение легких, установленное при компьютерной томографии, коррелирует с уровнем среднего давления в легочной артерии. Эти данные демонстрируют, что основной особенностью ОКС после СOVID-19 является повышение давления в легочной артерии после поражения легких, что необходимо учитывать при планировании тактики оперативного лечения в пользу интервенционного вмешательства и ведения в послеоперационном периоде.

Общая выживаемость (в госпитальном и отдаленном периодах) составила 100 % для групп 1 и 2. Всем пациентам имплантированы стенты с лекарственным покрытием в инфаркт-зависимую артерию. После стентирования рецидива болевого синдрома или дальнейшего усиления боли в груди не наблюдали.

Обсуждение

Вирус SARS-CoV-2 способен поражать кардиомиоциты и эндотелий легочных сосудов, на что указывают результаты гистологических исследований с обнаружением высокого титра РНК SARS-CoV-2 в кардиомиоцитах [7]. Косвенно это подтверждено повышением уровней тропонина, а также развитием синдромов поражения сердечной мышцы (аритмического, электрокардиографического, сердечной недостаточности) при отсутствии поражения коронарного русла при коронарографии [7–10]. В настоящем исследовании выявлено, что факт перенесенной COVID-19 влиял на повышение уровня среднего давления в легочной артерии. После COVID-19 у 58 % пациентов группы 1 и 10,2 % больных группы 2 среднее давление в легочной артерии было повышенным в интервале от 20 до 24 мм рт. ст. (ОШ 3,9; 95 % ДИ 2,2–7,3) и высоким в интервале от 25 до 36 мм рт. ст. у 29 % пациентов группы 1 и 2,3 % пациентов группы 2 (ОШ 7,0; 95 % ДИ 1,9–36,4).

Сравнительный анализ результатов коронарограмм показал, что во всех случаях причиной развития ОКС был атеротромбоз коронарной артерии, развившийся в период до 6 мес. после коронавирусной инфекции, что можно рассматривать как одну из особенностей клинического течения ОКС при дестабилизации ишемической болезни сердца. Полученные данные показывают, что шансы получить субэндокардиальную ишемию при развитии ОКС у пациентов, перенесших COVID-19 и вакцинированных перед заболеванием, уменьшаются на 0,2 (95 % ДИ 0,059–0,9). Вакцинация, возможно, является фактором, предотвращающим развитие субэндокардиальной ишемии. Эти данные согласуются с существующими представлениями о повреждении микроциркуляции и эндотелия миокарда при коронавирусной инфекции. Известно, что в легких при окклюзии одной из сегментарных ветвей легочной артерии происходит спазм всей микроциркуляции малого круга [13]. Этот механизм является универсальным в организме, и при системных последствиях коронавирусной инфекции на фоне ОКС коронарография показывает спазм микрососудистого русла в бассейне не пораженных коронарных артерий. Похожие механизмы функционируют в других органах.

Данные исследования нужно интерпретировать с осторожностью из-за его когортного ретроспективного характера и небольшой выборки. В целом в работе получены клинически важные данные (в отдельных случаях статистически не значимые), способные стать поводом для дальнейшего изучения вопросов, связанных с течением ХСН и дестабилизацией ишемической болезни сердца при повреждении миокарда сочетанного характера (атеросклерозе и перенесенном миокардите).

Выводы

После COVID-19 у 58 % пациентов возрастает среднее давление в легочной артерии в интервале от 20 до 24 мм рт. ст. (ОШ 3,9; 95 % ДИ 2,2–7,3) и в интервале от 25 до 36 мм рт. ст. — у 29 % (ОШ 7,0; 95 % ДИ 1,9–36,4).
Основной механизм ОКС после COVID-19 — атеротромбоз.
Основной особенностью ОКС после COVID-19 является повышение давления в легочной артерии вследствие поражения легких, что необходимо учитывать при планировании тактики оперативного лечения и ведения в послеоперационном периоде.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Наибольший вклад распределен следующим образом: Г. Дуларидзе — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материалов, хроматографическое исследование, анализ полученных данных, написание текста, обзор литературы; С.А. Сайганов — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материалов, написание текста; И.Н. Кочанов — сбор и обработка материалов; В.В. Склярова — хроматографическое исследование, анализ полученных данных; Т.Я. Бурак — анализ полученных данных, обзор литературы, внесение окончательной правки; А.Л. Каледин — хроматографическое исследование, анализ полученных данных, написание текста.

Этический комитет. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом СЗГМУ им. И.И. Мечникова (№ 10 от 03.11.2021).

Additional information

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Author contribution. All the authors have made a significant contribution to the development of the concept, research, and preparation of the article as well as read and approved the final version before its publication.

Personal contribution of the authors: G. Dularidze — experimental design, collecting and preparing thesamples, gas chromatography / mass spectrometry, data analysis, text writing, literature review, making final edits; S.A. Saiganov — experimental design, collecting and preparing the samples, text writing; I.N. Kochanov — collecting and preparing the samples; V.V. Sklyarova — gas chromatography / mass spectrometry, data analysis; T.Ya. Burak — data analysis, literature review, making final edits; A.L. Kaledin — gas chromatography / mass spectrometry, data analysis, text writing

Ethics approval. The present study protocol was approved by the local Ethics Committee of the North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov (No. 10 dated 03.11.2021).

About the authors