Эрадикационная терапия H. pylori: транспорт амоксициллина к местам колонизации H. pylori при атрофических изменениях слизистой оболочки желудка

Полный текст

Обоснование

Проблема повышения эффективности эрадикационной терапии H. pylori в гастроэнтерологии остается очень острой. Одной из наиболее трудных для изучения причин неэффективности эрадикации является низкая концентрация антибактериальных препаратов в полости желудка.

На концентрацию антибиотика в просвете желудка существенное влияние оказывают полостная деградация вещества, лекарственная форма, проницаемость слизистой оболочки желудка (СОЖ), скорость эвакуации желудочного содержимого. Для препаратов, входящих в схемы эрадикационной терапии, актуальны не только концентрация в просвете желудка сразу после приема, но и количество, попавшее в просвет из кровотока после всасывания в кишечнике. Поскольку большинство антибактериальных препаратов заключены в капсулу или энтеросолюбильную оболочку для предотвращения рН-зависимой деградации, после перорального приема они проходят через желудок в неизмененном виде, всасываются в кишке и попадают в кровь. Откуда антибиотик поступает в полость желудка посредством фильтрации, простой диффузии, облегченной диффузии или активного транспорта, где и воздействует на H. pylori.

Такое опосредованное поступление препарата зависит от факторов, влияющих на проницаемость СОЖ и градиент концентрации между слизистой оболочкой и системным кровотоком: pH в полости желудка, связывание лекарственного вещества белками крови, его липофильность, возможность активного транспорта, а также иные факторы, например воспаление СОЖ, ассоциированное с H. pylori или приемом нестероидных противовоспалительных препаратов.

Еще один фактор, имеющий значение при системном транспорте, — ионизация препарата. Полярное ионизированное вещество с большим трудом проходит через биологические мембраны [1]. Амоксициллин — амфотерное вещество, находящееся в неионизированной форме в щелочных и очень кислых условиях, что может увеличивать его липофильность и способность проходить через мембраны [2].

В экспериментах на животных было показано, что лимитирующим фактором секреции слабых кислот, к которым относится амоксициллин, является кровоснабжение СОЖ. Увеличение кровоснабжения сопровождается повышением секреции исследуемого вещества [3]. Поскольку при атрофических изменениях СОЖ наблюдаются нарушения микроциркуляции [4], можно предположить уменьшение секреции исследуемого вещества в полость желудка при атрофии его слизистой оболочки.

Известны исследования, демонстрирующие пониженную эффективность эрадикационной терапии инфекции H. pylori у пациентов с атрофией СОЖ [5], позволяющие предположить, что эффективность эрадикационной терапии в определенной степени обусловлена особенностями транспорта антибиотиков из системного кровотока в полость желудка при атрофических изменениях СОЖ.

Целью нашего исследования было выявление особенностей системного транспорта амоксициллина, наиболее распространенного антибиотика в схемах эрадикационной терапии H. pylori, в полость желудка при атрофическом гастрите.

Материалы и методы

Исследование было проведено в два этапа. Первый этап включал оценку транспорта амоксициллина из системного кровотока в полость желудка в модели хронического атрофического гастрита у крыс.

Опыты проведены под контролем комиссии по биоэтике Института физиологии им. И.П. Павлова РАН. В работе использованы крысы линии Спрег-Доули, выращенные в виварии ИФ РАН (ЦКП «Биоколлекция ИФ РАН», Программа по сохранению и развитию биоресурсных коллекций ФАНО России). Экспериментальная модель была близка к описанной T. Naguchi и соавт. [6]. В течение 12 нед. 15 самцов крыс в возрасте 4–6 нед. массой 300–350 г получали в виде питья только 0,2 % водный раствор NH4OH. Кроме того, 2 раза в неделю после суточного голодания животным через зонд вводили в желудок 60 % водный раствор этанола в дозе 1 мл/100 г веса. Контрольная группа состояла из 14 крыс того же пола и возраста, не получавших агрессивного воздействия на СОЖ.

За 18 ч до оценки фармакокинетики амоксициллина крыс оставляли на голодание при свободном доступе к воде. Для наркоза использовали уретан в дозе 1,3 г/кг внутрибрюшинно. Препарирование включало канюлирование трахеи, срединную лапаротомию, катетеризацию бедренной вены. Через пищевод вводили зонд в безжелезистый преджелудок. Двенадцатиперстную кишку перевязывали выше луковицы. Желудок промывали через пищеводный зонд изотоническим раствором хлорида натрия (10 мл, 37 °С) и дренировали через канюлю в безжелезистой части желудка. Поскольку фармакокинетика антибиотика зависит от скорости его всасывания в кишечнике, который наряду с желудком подвергался длительному воздействию аммонием, амоксициллин вводили внутривенно в дозе 50 мг/кг в течение минуты. Порошок амоксициллина растворяли в изотоническом растворе хлорида натрия. Выбор дозировки был обусловлен тем, что фракция амоксициллина, транспортируемого из крови в желудочный сок, крайне мала и слишком малая концентрация препарата в крови может привести к затруднению обнаружения амоксициллина в желудочном содержимом [2].

Смывы с СОЖ брали через 30, 60, 120 и 240 мин после введения препарата. Для этого каждый раз за 2 мин до получения пробы в желудок вводили 2 мл изотонического раствора хлорида натрия, а в момент получения пробы желудочное содержимое сливали в пробирку через канюлю в безжелезистой части желудка под действием силы тяжести. Пробы хранили при –70 °C до накопления и одномоментного определения концентрации амоксициллина методом хромато-масс-спектрометрии во всех образцах от животных.

По окончании эксперимента производили вскрытие, извлекали желудок. Состояние СОЖ оценивали макроскопически, забирали биоптаты из тела и антрального отдела желудка. Гистологический материал фиксировали в 10 % нейтральном формалине по Лилли в течение 24 ч, затем проводили дегидратацию в спиртах возрастающей концентрации и заливали в парафин. Парафиновые срезы готовили традиционным методом. Полученные срезы толщиной 5 мкм окрашивали гематоксилином и эозином.

Второй этап работы представлял собой оценку транспорта амоксициллина из кровотока в полость желудка у пациентов с атрофическим и неатрофическим гастритом. Исследование одобрено независимым этическим комитетом ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени А.М. Никифорова» МЧС России. У всех включенных в исследование пациентов оценивали состояния СОЖ эндоскопическим, гистологическим (исследование биоптатов тела и антрального отдела желудка) и серологическим (иммуноферментный анализ, тест-система Гастропанель®, Biohit, Финляндия) методами. Морфологические изменения СОЖ, выраженность атрофии, клеточной инфильтрации стромы и кишечной метаплазии определяли в соответствии с дополненной Сиднейской классификацией хронических гастритов [7]. Хронический атрофический гастрит диагностировали по результатам гистологического исследования биоптатов СОЖ, исследования пепсиногена I и гастрина-17 в сыворотке крови. Всем пациентам проводили диагностику инфекции Н. рylori с помощью быстрого уреазного теста и определения IgG к H. pylori в сыворотке крови. Все участники исследования подписали добровольное информированное согласие.

В соответствии с результатами оценки состояния СОЖ пациенты были разделены на три группы.

1. Пациенты с хроническим атрофическим гастритом тела желудка (АГТ) (пепсиноген I <50 мкг/л, гастрин-17 базальный >7 пмоль/л) и гистологическими признаками атрофии в теле желудка — 12 человек, средний возраст — 69,2 ± 7,7 года.
2. Пациенты с хроническим атрофическим антральным гастритом (ААГ) (пепсиноген I >50 мкг/л, гастрин-17 базальный <1 пмоль/л) и гистологическими признаками атрофии в антральном отделе — 26 человек, средний возраст — 67,3 ± 4,7 года.
3. Группа сравнения: пациенты с неатрофическим неактивным гастритом (пепсиноген I >50 мкг/л, гастрин-17 базальный 1–7 пмоль/л) и без гистологических признаков диффузной атрофии СОЖ — 27 человек, средний возраст — 65,2 ± 6,8 года. В данную группу допускали включение пациентов с легкой очаговой атрофией по данным эндоскопического и гистологического исследований.

Транспорт амоксициллина из системного кровотока в полость желудка у пациентов с показаниями к эрадикационной терапии Н. рylori исследовали утром в первый день лечения. До приема препарата устанавливали назогастральный зонд на глубину 45–55 см. Спустя 30, 60, 120, 180 и 240 мин после перорального приема натощак 2 капсул по 500 мг амоксициллина аспирировали 20 мл желудочного секрета при положении пациента на левом боку. Пробы желудочного секрета замораживали при температуре –70 °C и по мере накопления одномоментно исследовали.

Полостная рН-зависимая деградация препарата имеет существенное значение в фармакокинетике антибиотиков. Известно, что метронидазол очень стабилен в желудочном соке. При pH от 2 до 7 период его полувыведения свыше 800 ч [8]. Кларитромицин — наименее кислотоустойчивый препарат, период полувыведения которого при указанном значении pH меньше часа. Достаточно стабилен амоксициллин при pH, равном 2, период его полувыведения составляет более 15 ч. При этом ингибиторы H+,K+-АТФазы в схемах эрадикационной терапии уменьшают или предотвращают кислотозависимое разрушение антибиотика в полости желудка, а также повышают концентрацию антибиотиков в желудочном секрете посредством торможения эвакуации желудочного содержимого, устранения вымывания антибиотиков из тканей, уменьшения объема желудочного сока [9, 10], не влияя на концентрацию амоксициллина в плазме и сыворотке крови [2, 11–14]. В связи с этим изучение фармакокинетики амоксициллина в нашем исследовании проводили до начала применения ингибиторов H+,K+-АТФазы.

Концентрацию амоксициллина в пробах определяли на высокоэффективном жидкостном хроматографе Agilent 1200 с масс-спектрометром с тройным квадруполем Agilent 6460 (Agilent Technologies, США). Предварительно провели валидацию методики определения амоксициллина. Идентификацию амоксициллина осуществляли по времени удерживания и характеристическим ионам, регистрируемым в режиме мониторинга выбранных реакций (MRM), установленном при предварительной градуировке прибора.

Количественное определение выполняли методом внутреннего стандарта. Хроматографические условия измерения: колонка Zorbax Eclips Plus C18 Rapid Resolution 100 мм × 4,6 мм × 3,5 мкм, скорость элюирования — 0,5 мл/мин, подвижная фаза А — вода + 0,2 % муравьиной кислоты (90 %), подвижная фаза Б — ацетонитрил (10 %), режим элюирования изократический. Регистрировали масс-хроматограммы, соответствующие параметрам сканирования для амоксициллина, при переходе масс: 364 → 223. Нижний предел количественного обнаружения амоксициллина этим методом — 0,25 мкг/мл.

Статистическую обработку данных выполняли с использованием программного обеспечения фирмы Agilent Technologies Mass Hunter B 06.00, Excel 2010 и Statistica 10.0. При сравнении показателей использовали критерий Манна – Уитни. Достоверными считали различия при уровне значимости p < 0,05.

Результаты и их обсуждение

При морфологическом исследовании у крыс контрольной группы в СОЖ были отмечены высокие ворсинки, ямочно-шеечные отделы не были углублены, наблюдалось равномерное распределение желез, в слизистой оболочке выявлены единичные лимфоциты. Мышечный слой представлен пучками гладкомышечных волокон, серозная оболочка покрыта однослойным мезотелием. Толщина слизистой оболочки тела желудка составляла 0,50 ± 0,01 мм, антрального отдела — 0,30 ± 0,03 мм. При гистохимическом обнаружении гликозаминогликанов альциановым синим при рН 2,5 в теле желудка зафиксирована их очаговая слабо выраженная продукция эпителием поверхностных отделов СОЖ. В антральном отделе желудка очаговая продукция гликозаминогликанов наблюдалась в донных отделах желез (рис. 1, 2).

При морфологическом исследовании СОЖ в группе моделирования атрофического гастрита были отмечены высокие ворсинки, ямочно-шеечные отделы не были углублены, наблюдалось равномерное распределение желез, в слизистой оболочке тела и антрального отдела желудка выявлены слабо выраженная лимфогистиоцитарная инфильтрация, инфильтрация эозинофилами и одиночными плазматическими клетками. Мышечный слой представлен пучками гладкомышечных волокон, серозная оболочка покрыта однослойным мезотелием. Толщина слизистой оболочки тела желудка составляла 0,53 ± 0,04 мм, антрального отдела — 0,21 ± 0,01 мм, что было меньше, чем в контрольной группе, но статистической достоверности различия не достигали. При гистохимическом выявлении гликозаминогликанов альциановым синим при рН 2,5 в теле желудка их продукция не увеличивалась и была диффузной умеренно выраженной в поверхностных отделах СОЖ (рис. 3). В антральном отделе желудка продукция гликозаминогликанов увеличивалась по сравнению с группой интактных крыс и была умеренной как в поверхностных отделах, так и в донных отделах желез (рис. 4).

Таким образом, на основании полученных результатов морфологического исследования биоптатов СОЖ крыс с моделированием атрофического гастрита можно сделать заключение о развитии у них неактивного хронического гастрита тела желудка и неактивного хронического ААГ. При этом при анализе макроскопической картины СОЖ крыс опытной группы были выявлены признаки острого воспаления в виде гиперемии и острых эрозивных изменений, локализованных в теле и антральном отделе желудка.

 

Рис. 1. Крыса группы контроля. Слизистая оболочка тела желудка. На рис. 1–4 окраска гематоксилином и эозином с докрашиванием альциановым синим, ×200

Fig. 1. Control group rat. Gastric body mucosa. In the pictures 1–4 histology slides stained with hematoxylin and eosin with alcian blue additional staining, ×200 magnification

 

Рис. 2. Крыса группы контроля. Слизистая оболочка антрального отдела желудка с очаговой продукцией гликозаминогликанов в области желез

Fig. 2. Control group rat. Gastric antrum mucosa with focal production of glycosaminoglycans in the area of the glands

 

Рис. 3. Крыса с моделированием атрофического гастрита. Слизистая оболочка тела желудка с увеличением продукции гликозаминогликанов в поверхностном отделе эпителия

Fig. 3. Rat with atrophic gastritis modeling. Gastric body mucosa with enhanced glycosaminoglycans production in superficial epithelium

 

Рис. 4. Крыса с моделированием атрофического гастрита. Слизистая оболочка антрального отдела желудка с атрофией и умеренной продукцией гликозаминогликанов в области желез

Fig. 4. Rat with atrophic gastritis modeling. Gastric antrum mucosa with atrophy and moderate glycosaminoglycans production in the area of the glands

 

Методом хромато-масс-спектрометрии определена концентрация амоксициллина в смывах с СОЖ крыс обеих групп (рис. 5): через 30 мин после введения препарата медиана (Q1; Q3) концентрации амоксициллина в образцах от контрольных и опытных животных составляла 452,0 (304,6; 541,6) нг/мл и 988,0 (700,0; 1258,5) нг/мл соответственно, через 60 мин — 250,0 (153,8; 361,8) нг/мл и 1021,0 (807,5; 1386,0) нг/мл соответственно, через 120 мин — 362,5 (235,0; 422,8) нг/мл и 984,0 (783,0; 1486,0) нг/мл соответственно и через 240 мин — 183,0 (121,3; 298,3) нг/мл и 768,0 (638,5; 1002,5) нг/мл соответственно. В группе модели атрофического гастрита концентрация амоксициллина в образцах была достоверно (p < 0,01) выше во всех временны´х точках.

 

Рис. 5. Концентрация амоксициллина в смывах слизистой оболочки желудка крыс разных групп в разных временны´х точках, Me. * различия с уровнем значимости p < 0,01

Fig. 5. Amoxicillin concentration in washes from the gastric mucosa of rats from both groups at different time points, Me. * p < 0.01

 

Более высокая концентрация амоксициллина в смывах с СОЖ у крыс опытной группы означает, что в отношении увеличения проницаемости СОЖ для амоксициллина острые эрозивные изменения слизистой оболочки имеют большее значение, чем умеренные атрофические изменения антрального отдела.

Таким образом, развитие острых эрозивных изменений СОЖ на фоне хронического ААГ сопровождается увеличением поступления амоксициллина в просвет желудка.

Для оценки влияния атрофии СОЖ при отсутствии острых эрозивных изменений на транспорт амоксициллина в полость желудка из системного кровотока проведена вторая часть нашего исследования, в рамках которой у пациентов всех групп определены уровни пепсиногена I, II, гастрина-17 базального, антител к H. pylori в сыворотке крови, а также степень выраженности атрофии по результатам гистологического исследования биоптатов СОЖ. Медианы значений серологических и гистологических показателей у пациентов разных групп представлены в таблице.

 

Таблица. Серологические маркеры функциональной активности воспаления и атрофии слизистой оболочки желудка (тест-система ГастроПанель®, Biohit, Финляндия) и результаты гистологического исследования в разных группах пациентов, Me (Q1; Q3)

Table. Serological markers of gastric mucosa inflammation functional activity and atrophy (GastroPanel® test system, Biohit, Finland) and histological examination results in different groups of patients, Me (Q1; Q3)

Показатель	АГТ	ААГ	Группа сравнения
Пепсиноген I, мкг/л	42,1 (11,6; 45,9)	86,3 (74,2; 95,0)	104,6 (73,1; 146,4)
Пепсиноген II, мкг/л	9,9 (7,7; 16,7)	9.2 (7,3; 11,2)	11,9 (9,0; 25,5)
Пепсиноген I/II	2,5 (0,7; 5,2)	9,2 (6,9; 12,8)	6,9 (4,7; 10,1)
Гастрин-17, пмоль/л	12,3 (8,8; 19,0)	0,5 (0,4; 0,6)	4,1 (2,3; 6,4)
IgG к H. pylori, иммуноферментный анализ	19,1 (12,0; 37,4)	14,8 (3,3; 38,7)	51,8 (16,4; 100,4)
Атрофия (гистология; 0–1–2–3)	2,0 (1,8; 3,0)	2,0 (1,3; 2,8)	0,0 (0,0; 0,0)

Примечание. АГТ — атрофический гастрит тела желудка; ААГ — атрофический антральный гастрит.

 

В группе пациентов с АГТ были выявлены достоверно (p < 0,01) более низкие, чем у пациентов группы сравнения, значения пепсиногена I, соотношение пепсиноген I/II, а также более высокие значения гастрина-17. Для пациентов с ААГ характерны более низкие показатели пепсиногена II (p = 0,02), гастрина-17 базального (p < 0,01), антител класса IgG к H. pylori (p = 0,02) при норме <30 EIU по сравнению с пациентами группы сравнения. По результатам гистологического исследования атрофия СОЖ в группах пациентов с АГТ и ААГ была достоверно (p < 0,01) более выражена, чем в группе сравнения.

Результаты анализа проб желудочного секрета методом хромато-масс-спектрометрии показали, что среди всех групп средняя концентрация амоксициллина в образцах была самой низкой (среднее значение — 1,8 мкг/мл) у пациентов с ААГ (p < 0,01). У пациентов с АГТ концентрация амоксициллина в пробах желудочного секрета также была ниже (среднее значение — 17,3 мкг/мл), чем у пациентов группы сравнения (среднее значение — 30,4 мкг/мл) (p < 0,05).

Анализ динамики концентрации амоксициллина в пробах желудочного секрета показал, что концентрация антибиотика в желудочном содержимом через 30 и 60 мин после приема препарата у пациентов с АГТ была достоверно (p = 0,02) ниже, а через 240 мин — достоверно (p < 0,01) выше, чем у пациентов группы сравнения (рис. 6). У пациентов с ААГ концентрация амоксициллина в образцах через 30, 60 и 120 мин после приема была достоверно (p < 0,01) ниже, чем у пациентов без атрофии, а также достоверно ниже через 120 мин (p < 0,01), 180 мин (p = 0,02) и 240 мин (p < 0,01) после приема, чем у пациентов с АГТ. Обращает на себя внимание, что для пациентов с АГТ на фоне значительно более низких (в сравнении со значениями в группе сравнения) концентраций антибиотика в желудочном секрете в первые 2 ч исследования было характерно увеличение его концентрации через 3 и 4 ч после приема препарата.

 

Рис. 6. Средняя концентрация амоксициллина в пробах желудочного секрета у пациентов разных групп в разных временных точках. АГТ — атрофический гастрит тела желудка; ААГ — атрофический антральный гастрит

Fig. 6. Amoxicillin mean concentration in gastric secretion samples in patients of different groups in different time points. ABG — atrophic body gastritis, AAG — atrophic antral gastritis

 

При этом максимальная концентрация амоксициллина в желудочном секрете отмечена у пациентов с атрофией СОЖ на 180-й минуте аспирации, а у лиц группы сравнения — с 30-й по 120-ю минуту аспирации.

Вероятно, снижение концентрации амоксициллина в желудочном секрете у пациентов в группах АГТ и ААГ обусловлено снижением его транспорта из кровеносного русла в полость желудка, сопровождающим атрофию СОЖ. Обнаружение амоксициллина в желудочном секрете уже через 30 мин после перорального приема, скорее всего, обусловлено быстрым транзитом препарата через желудок в неизмененном виде, всасыванием в кишке и транспортом в полость желудка из крови. Мы допускали, что у некоторых пациентов желудочная эвакуация могла быть замедленной и разрушение капсулы происходило в желудке, поэтому мы исключили из исследования трех пациентов, у которых на 30-й минуте аспирации зарегистрированы чрезвычайно высокие концентрации амоксициллина, превышавшие в 100–1000 раз значения у большинства обследованных. Не исключали также, что у некоторых пациентов изменения концентрации амоксициллина в желудочном секрете были связаны с нарушением моторики гастродуоденальной зоны и дуоденогастральным рефлюксом. В доступной нам литературе не найдено исследований, посвященных данной проблеме.

Заключение

Таким образом, в результате проведенных исследований можно сделать следующие выводы.

1. Острые эрозивные изменения СОЖ, несмотря на атрофические процессы, увеличивают транспорт амоксициллина в просвет желудка крыс, что имеет значение для пациентов с эрозивным гастритом при эрадикационной терапии H. pylori.
2. Атрофия в большей степени антрального отдела, чем тела желудка, характеризуется снижением транспорта амоксициллина из системного кровотока в полость желудка при пероральном приеме препарата.
3. При прогнозе эффективности эрадикационной терапии H. pylori у пациентов с хроническим гастритом необходимо учитывать наличие атрофии СОЖ.

Дополнительно

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Работа частично выполнена при финансовой поддержке Программы фундаментальных научных исследований государственных академий на 2014–2020 гг. (ГП-14, раздел 64).

Об авторах

Анастасия Олеговна Саблина

Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова

Автор, ответственный за переписку.
Email: a.o.sablina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0337-453X
SPIN-код: 1044-8392
Scopus Author ID: 57216203494

аспирант

Россия, 194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 4/2

Олег Александрович Саблин

Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова

Email: gastroleg@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2597-1220
SPIN-код: 5446-2329
Scopus Author ID: 6508192177
ResearcherId: U-1854-2017

д-р мед. наук, профессор

Россия, 194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 4/2

Юлия Владимировна Андреева

Институт физиологии им. И.П. Павлова Российской академии наук

Email: jandreeva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7360-9306
SPIN-код: 5122-4026
Scopus Author ID: 42960935800
ResearcherId: AAO-9573-2021

канд. биол. наук

Россия, Санкт-Петербург

Геннадий Георгиевич Родионов

Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова

Email: rodgengeor@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6237-7848
SPIN-код: 6471-3933
Scopus Author ID: 57220177362
ResearcherId: AAQ-5773-2021

д-р мед. наук, доцент

Россия, 194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 4/2

Игорь Игнатьевич Шантырь

Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова

Email: shantyr@arcerm.spb.ru
ORCID iD: 0000-0003-1840-5770
SPIN-код: 8038-2999
Scopus Author ID: 57216182544

д-р мед. наук, профессор

Россия, 194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 4/2

Инна Эдвардовна Ушал

Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова

Email: innaushal@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5857-3627
SPIN-код: 4726-8832
Scopus Author ID: 23111545700

канд. биол. наук

Россия, 194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 4/2

Игорь Алексеевич Самусенко

Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова

Email: egors_2000@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0622-3515
SPIN-код: 6669-5602
Scopus Author ID: 14020322000

канд. мед. наук

Россия, 194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 4/2

Список литературы

Дополнительные файлы