HEPATIC OSTEODYSTROPHY IN AUTOIMMUNE LIVER DISEASES

Abstract


Несмотря на несомненные успехи, достигнутые в понимании этиологии и патогенеза аутоиммунных заболеваний печени, остается еще множество нерешенных вопросов. Актуальной проблемой современной медицины являются нарушения костного обмена у данной категории больных. Поздняя диагностика этих осложнений, часто на стадии тяжелого остеопороза с развитием инвалидизирующих переломов, определяет отсутствие своевременного начала терапии, потерю трудоспособности и сложность социальной реабилитации больных, ухудшая прогноз выживаемости.

Введение Понятие «печеночная остеодистрофия» объединяет в себе различные изменения костного обмена, возникающие у пациентов с хроническими заболеваниями печени - остеопению, остеопороз и остеомаляцию. Остеопения и остеопороз характеризуются снижением костной массы и нарушением ее микроархитектоники, приводящим к увеличению риска переломов от минимальной травмы и даже без таковой [1]. Ранее остеопороз ассоциировали преимущественно с менопаузой и снижением уровня эстрогенов, но сегодня данное состояние связывают с широким спектром патологических процессов - от мальабсорбции кальция до нарушения работы костных клеток. Печень участвует в большинстве обменных процессов, и одной из вторичных причин развития остеопороза являются заболевания этого органа [2]. Остеомаляция, характеризующаяся деминерализацией костного вещества без выраженных изменений костных белков, очень редко наблюдается при хронических заболеваниях печени [3]. Однако остеопения и остеопороз являются частыми осложнениями хронических прогрессирующих заболеваний печени, ухудшая качество жизни пациентов и оказывая влияние на долгосрочный прогноз [4]. Распространенность нарушений костного обмена при патологии печени В настоящее время более 200 миллионов человек во всем мире страдают остеопорозом. Известно, что средняя распространенность этого заболевания и переломов позвоночника у женщин старше 50 лет в Европе составляет 30% и 12% соответственно [2], а в Российской Федерации (единичные исследования) - 30,5-33% и 7-16% соответственно [5]. Вместе с тем неизвестна точная распространенность печеночной остеодистрофии, так как по данным различных исследований она наблюдается у 20-60% пациентов с заболеваниями печени. Происхождение ее многофакторное и выраженность нарушений костного обмена варьирует в зависимости от этиологии и прогрессирования заболевания печени [6]. По данным G. Lopez-Larramona и соавт. (2011), при хронических вирусных гепатитах нарушения костного обмена выявляются в 20% случаев, а на стадии цирроза печени - у 55% пациентов [6]. Показана связь потери минеральной плотности костной ткани (МПКТ) у 30% пациентов, страдающих гемохроматозом (в том числе с развитием гипогонадизма) [7]. В то же время алкогольная болезнь печени не ассоциируется с печеночной остеодистрофией и независимым фактором риска остеопороза в данном случае выступает алкоголизм, а тяжесть нарушений костного обмена у мужчин не связана с наличием цирротической стадии и гипогонадизма [8]. Однако ряд авторов связывает развитие остеопороза при циррозе печени с тяжестью заболевания, оцененного по системе Child-Pugh [9]. Наибольшее количество работ посвящено изучению печеночной остеодистрофии при аутоиммунных холестатических заболеваниях печени (первичный билиарный цирроз (ПБЦ) и первичный склерозирующий холангит (ПСХ)). Но данные литературы во многом противоречивы, и риск развития нарушений минеральной плотности костной ткани для пациентов этой группы остается не ясным (табл. 1). Таблица 1. Частота выявления нарушений костного обмена и идентификация их факторов риска при хронических холестатических заболеваниях печени. Источник Нозологическая форма, стадия Количество обследованных Частота выявления остеопении /остеопороза Выявленные патогенетические механизмы / факторы риска Опровергнутые потенциальные факторы риска Mounach с соавт. [10], 2008 ПБЦ 33 Остеопороз 51,5% Переломы позвоночника 9% Низкий ИМТ Менопауза Длительность течения ПБЦ Дефицит витамина Д Высокий уровень паратгормона - Guichelaare с соавт. [11], 2006 ПБЦ (в том числе в стадии цирроза) 156 Остеопения 33,1% Остеопороз 43,7% Переломы 22,4% Низкий ИМТ Мышечная атрофия Пожилой возраст Менопаузальный статус Высокий уровень ЩФ Низкий уровень альбумина Уровень витамина Д Пол ПСХ (в том числе в стадии цирроза) 204 Остеопения 42,4% Остеопороз 32,5% Переломы 15,7% Menon с соавт. [12], 2001 ПБЦ (ранние и поздние стадии ПБЦ) 176 Остеопороз 20% Пожилой возраст Стадии ПБЦ Гипербилирубинемия Низкий ИМТ Переломы в анамнезе - Guañabens с соавт. [13], 2005 ПБЦ 142 Остеопороз 32,4% Пожилой возраст Низкий ИМТ Длительность течения и стадия ПБЦ Менопауза Angulo с соавт. [14], 2011 ПСХ 237 Остеопороз 15% Пожилой возраст Низкий ИМТ Сочетание с ВЗК и длительность течения ВЗК Прием ГКС (по поводу ВЗК) Campbell с соавт. [15], 2005 ПСХ 30 Остеопения 30% Остеопороз 3% - Тяжесть цирроза печени (модель MELD и модель выживаемости для ПСХ Mayo) Angulo с соавт. [16], 1998 ПСХ 81 Остеопороз 17% Сочетание с ВЗК и длительность течения ВЗК Прием ГКС (по поводу ВЗК) Отсутствие терапии препаратами кальция Д3 и УДХК Примечание: * - пациенты с терминальной стадией заболевания в ожидании трансплантации печени; ПБЦ - первичный билиарный цирроз; ПСХ - первичный склерозирующий холангит; ВЗК - воспалительные заболевания кишечника; ИМТ - индекс массы тела; ЩФ - щелочная фосфатаза; УДХК - урсодезоксихолиевая кислота. В большинстве наблюдений остеопороз при ПБЦ выявляется у 20-30% пациентов (40-44% в терминальной стадии), а переломы позвоночника - у 3-22% пациентов (также зависит от стадии заболевания) [17, 18, 11, 13]. В крупном когортном исследовании британских ученых (2005) показано двукратное увеличения риска костных переломов любой локализации у пациентов с ПБЦ в сравнении с контрольной группой [19]. По мнению некоторых авторов, риск развития остеопороза при ПБЦ главным образом коррелирует с возрастом, длительностью и стадией заболевания, индексом массы тела, но не с полом или наличием менопаузы [12, 13, 20, 21]. В то же время другие исследователи считают, что выраженность дефицита МПКТ при ПБЦ не отличается от женщин, сопоставимых по возрасту и наличию менопаузы [3]. Долгое время считалось, что при ПСХ остеопения менее выражена, чем при ПБЦ, так как эти пациенты преимущественно мужчины молодого возраста. Но дальнейшие исследования показали, что в сравнении с ожидаемой плотностью кости для их возраста и пола они имеют такую же остеодистрофию, как и пациенты с ПБЦ. Средняя распространенность остеопороза при ПСХ варьирует от 8,6% до 32% в зависимости от тяжести заболевания, а доля паицентов с костными переломами составляет 15% в терминальной стадии болезни [11, 14, 15, 16]. По мнению P. Angulo и соавт. (1998), пациенты с ПСХ имеют независимые факторы прогрессирования нарушений МПКТ - холестаз, стадия цирроза печени и терапия глюкокортикостероидами (ГКС) при сочетании с воспалительными заболеваниями кишечника [16]. По другим данным, не имеется связи между остеопенией и тяжестью поражения печени при ПСХ [15]. Анализ, проведенный Клиникой Майо, показал снижение остеопороза (с 57% в период 1985-1989 гг. до 34% в течение 1990-1995 гг. и до 26% за 1996-2000 гг.), что, вероятно, связано с улучшением питания данной категории больных и снижением использования системных ГКС [11]. В доступной нам литературе данных о распространенности нарушений костного обмена при аутоиммунном гепатите (АИГ) нами не обнаружено, имеются лишь описания отдельных клинических случаев. Естественное течение АИГ характеризуется быстрым прогрессированием заболевания до цирротической стадии, а также в лечении данной патологии используются глюкокортикостероиды, что само по себе создает благоприятные условия для развития остеодистрофии. Патофизиология нарушений костного обмена при хронических заболеваниях печени Пик костной массы у человека наблюдается к 30 годам, а примерно с 40 лет независимо от пола начинается ее снижение. Пик костной массы определяется генетическими и гормональными факторами, особенностями питания и физической активностью в этом возрасте. В период постменопаузы у женщин скорость потери МПКТ возрастает. Потеря костной массы происходит в результате ускорения метаболизма костной ткани и / или дисбаланса в процессах ремоделирования кости. Последнее может быть обусловлено снижением остеогенеза, повышением костной резорбцией или комбинацией этих процессов [6]. По некоторым данным, при хронических заболеваниях печени наблюдается повышенная резорбция кости даже у пациентов, не имеющих остеопороза. Другие исследования, наоборот, указывают на снижение процессов костеобразования у данной категории больных [22]. Наибольший интерес представляет работа M. M. Guichelaar и соавт. (2002) по оценке гистоморфометрических параметров кости у 50 пациентов с ПБЦ и ПСХ перед трансплантацией печени. Было показано снижение остеосинтеза за счет нарушения функции остеобластов как у мужчин, так и у женщин, и значительное усиление костной резорбции за счет активации остеокластов, особенно у женщин. По мнению авторов, длительность холестаза или других сопутствующих факторов является более значимым в развитии печеночной остеодистрофии, нежели тяжесть самой болезни с учетом уровня сывороточного билирубина [23]. В последние годы внимание исследователей приковано к оценке костного обмена неинвазивными методами исследования. Биохимические маркеры костного метаболизма можно разделить на две группы: маркеры резорбции и маркеры остеосинтеза. Но на сегодняшний день не существует единого мнения относительно использования этих показателей в клинической практике в качестве предикторов риска костных переломов при хронических заболеваниях печени в связи с немногочисленными и противоречивыми данными литературы. К маркерам резорбции относят различные продукты деградации коллагена 1 типа, наиболее изучаемый из них β-кросслапс или β-изомер С-телопептида коллагена 1 типа (s-CTX). В нескольких исследованиях были описаны повышенные уровни β-кросслапса у пациентов с циррозом печени (в том числе с ПБЦ) [24]. По мнению других авторов, повышенные значения β-кросслапса в сыворотке крови у пациентов с хроническими заболеваниями печени отражают не столько состояние костного обмена, сколько ускоренный метаболизм коллагена и тяжесть печеночного фиброза [25]. Кроме того, показана тесная прямая связь между уровнями билирубина и В-кросслапса в сыворотке крови [24, 25]. К сывороточным маркерам остеосинтеза относят остеокальцин - основной неколлагеновый белок, и костную щелочную фосфатазу (КЩФ), отражающие активность остеобластов. У пациентов с хроническим холестазом (в том числе при аутоиммунных заболеваниях печени) в сыворотке крови отмечаются более низкие уровни остеокальцина в сравнении с популяцией [9, 26], что расценивается авторами как снижение процессов костеобразования. Так, M. M. Guichelaar и соавт. (2002) выявили отрицательную корреляцию остеокальцина с МПКТ и положительную с костными переломами при ПБЦ и ПСХ, в то же время уровень остеокальцина не коррелировал с данными гистоморфометрии кости [23]. По наблюдениям других авторов, уровни КЩФ и остеокальцина при хронических заболеваниях печени не коррелируют между собой, а последний не отличается от такового в популяции [20, 24]. К основным факторам риска развития остеопороза и костных переломов у пациентов с хроническими заболеваниями печени относят: низкий индекс массы тела (<19кг/м2), отягощенную наследственность (переломы бедренной кости у матери до 60 лет), гипогонадизм и ранняя менопауза (<45лет), малоподвижный образ жизни, чрезмерное потребление алкоголя и длительная терапия системными ГКС в дозе ≥ 5мг/сут более 3месяцев [27]. Выделяют ряд специфичных печеночных факторов, способствующих возникновению остеодистрофии. Нарушение обмена кальция и витамина Д. Известно, что при прогрессировании поражения печени до стадии цирроза отмечается нарастание дефицита витамина Д [28], что, вероятнее всего, связано с замедлением процессов его 25-гидроксилирования в ткани печени, а также связыванием витамина Д и его метаболитов желчными кислотами. Холестатическая стеаторея обуславливает синдром мальабсорбции кальция и витамина Д с последующим развитием гипокальциемии и повышением секреции паратгормона, который имеет ингибирующее действие на зрелые остеоблаты. Активный метаболит витамина Д - кальцитриол - оказывает влияние на дифференциацию остеобластов, модулируя экспрессию на них генов, отвечающих за синтез коллагена 1 типа и остеокальцина [1]. Тем не менее, у пациентов с хроническим холестазом была продемонстрирована незначимая корреляция между остеопенией и снижением уровня витамина Д [21]. Генетические факторы. У пациентов с ПБЦ наиболее часто выявляют определенные полиморфизмы генов рецепторов к витамину Д (Bsml BB-генотип) и α-эстрогеновых рецепторов (Pvull и XbalPp). Однако не найдено никакой корреляции между наличием данных полиморфизмов и выраженностью потери костной массы (в том числе и наличием переломов) [29]. Более того, в исследовании Nishiguchi S. с соавт [2011] показано, что тяжелый дефицит витамина Д чаще развивается при алкогольном циррозе, нежели при поздней стадии ПБЦ [30]. Гипербилирубинемия. In vitro было показано ингибирующее действие билирубина на пролиферацию остеобластов. Вероятно, именно это прямое отрицательное воздействие билирубина на остеобласты частично объясняет связь между тяжестью заболевания печени и степенью остеопороза [10]. В то же время результаты исследований противоречивы: по мнению некоторых авторов, выраженность желтухи у пациентов с ПБЦ и ПСХ коррелирует с потерей МПКТ [12], по мнению других - данная корреляция незначительна [31]. Дефицит витамина К. Витамин К является важным кофактором, участвующим в синтезе остеобластами остеокальцина - основного неколлагенового белка костного метаболизма. Дефицит данного витамина способствует развитию остеопении у пациентов с ПБЦ [32] и дополнительное его введение увеличивает концентрацию основного неколлагенового белка кости остеокальцина во внеклеточном матриксе остеобластов, замедляет дифференцирование остеокластов и вызывает их апоптоз, таким образом помогая предотвратить дальнейшую потерю костной массы [33]. Цитокины и факторы роста. В печени синтезируются многочисленные факторы роста и цитокины, часть из которых также оказывает влияние на остеобласты - инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1), трансформирующий ростовой фактор-β (TGF-β), семейство интерлейкина-6. Но в нескольких исследованиях у пациентов с циррозом различной этиологии не выявлено связи между уровнем провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 1, 2, 6, 8 и фактора некроза опухоли-α) и остеопенией [34]. Система лиганд рецептора-активатора ядерного фактора κB/остеопротегерин (RANKL / OPG). Система RANKL/OPG регулирует костный обмен. Остеопротегерин является фактором, который ингибирует активность остеокластов, в то время как лиганд RANKL активирует их, тем самым усиливая процессы резорбции. В нескольких исследованиях было показано более высокое соотношение OPG/RANKL у пациентов с хроническими заболеваниями печени (в том числе ПБЦ) в сравнении с контрольной группой, что объясняется усиленным расходом лиганда и компенсаторным повышением синтеза остеопротегерина с целью предотвращения потери костной массы [35]. Гипогонадизм. У женщин с циррозом печени в постменопаузе наблюдаются низкие уровни эстрадиола, лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона при нормальном уровне тестостерона и глобулина, связывающего половые гормоны [36]. В то же время известно, что на поздних стадиях цирроза печени отмечается повышение уровня эстрогенов за счет замедления метаболизма в печени и значительного повышения преобразования тестостерона и андростендиона в эстрон и эстрадиол в периферических тканях. Возможно, это наряду с нормальным уровнем тестостерона у мужчин оказывает протективное действие в отношении потери костной массы [34]. Лекарственная терапия. Глюкокортикостероидная (ГКС) терапия, используемая при аутоиммунном гепатите (АИГ) и иногда при хронических холестатических заболеваниях печени, несомненно, ускоряет потерю костной массы, хотя трудно оценить вклад данного фактора в связи с прямым влиянием патологии печени как таковой на костный обмен [37, 6]. Стероиды оказывают непосредственное влияние на костные клетки, усиливая активность остеокластов за счет увеличения синтеза ИЛ-1 и ИЛ-6 и снижения дифференциации, вербовки и продолжительности жизни остеобластов [1]. Наиболее быстрая потеря костной массы происходит в первый год регулярного приема ГКС (до 3-5 % МПКТ), а в последующие года приема ГКС - на 0,5-1 % в год и развивается в поясничных позвонках и в шейке бедра в одинаковой степени. При этом увеличение риска переломов наблюдается уже в первые 3 месяца приема ГКС [38]. В результате крупного британского исследования [39], в котором участвовали 250 тыс. человек, принимающих ГКС, был показан дозозависимый эффект развития ГКС-индуцированных переломов: при приеме преднизолона или его эквивалентов более чем 7,5 мг ежедневно относительный риск переломов позвоночника составил 5,2, в то время как доза от 5 до 7,5 мг/день ассоциировалась с более низким риском (относительный риск - 2,6). В то же время риск ГКС-переломов в зависимости от показателей МПКТ не определен. Также сообщалось о неблагоприятном эффекте на кишечную абсорбцию витамина Д холестирамина, часто используемого у пациентов с хроническим холестазом [40]. Профилактика и лечение гепатогенного остеопороза Основной целью профилактики и лечения печеночной остеодистрофии является предотвращение инвалидизирующих костных переломов. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) разработала электронный инструмент FRAX® (http://www.shef.ac.uk/FRAX) для индивидуальной оценки 10-летней вероятности перелома в соответствии с наличием факторов риска с данными МПКТ шейки бедра или без них [41]. Национальный фонд остеопороза (NOF, 2013) рекомендует начинать антиостеопоретическую терапию у женщин в постменопаузе и мужчин старше 50 лет, если 10-летний абсолютный риск основных остеопоретических переломов (шейка бедра, позвонок, плечо или запястье) превышает 20 % или 10-летняя вероятность перелома шейки бедра составляет 3 % и более [42]. Однако этот метод разработан для общей популяции и не учитывает нюансов развития печеночной остеодистрофии. В настоящее время имеется ограниченное число проведенных рандомизированных исследований, посвященных профилактике и терапии гепатогенного остеопороза. Большинство из них проведено у пациентов с ПБЦ [43, 44, 45]. К общим мерам профилактики печеночной остеодистрофии относят изменения образа жизни и характера питания, направленные на коррекцию уже имеющихся факторов риска, таких как употребление алкоголя, курение, малоподвижный образ жизни, недостаточное употребление кальция с пищей [6, 46]. Согласно данным большинства исследований, не получено никаких доказательств о влиянии препаратов кальция и витамина Д3 на снижение риска костных переломов у пациентов с хронических холестазом [28, 43]. Тем не менее, при выявлении дефицита витамина Д у взрослых NOF,(2013) рекомендует терапию препаратами витамина Д2 или Д3 в дозе 6000 МЕ/сут в течение 8-12 недель до нормализации сывороточного уровня 25(ОН)Д с последующим переходом на поддерживающую дозу [42]. В то же время ведущие гепатологические ассоциации (Европейская ассоциация по изучению печени (EASL) и Американская ассоциация по изучению заболеваний печени (AASLD)) рекомендуют постоянный прием препаратов кальция (1000-1500 мг/сут) и витамина Д3 (400-1000МЕ/сут) у всех пациентов с хроническим холестазом [46, 47]. Лекарственная терапия печеночной остеодистрофии должна быть направлена на снижение резорбции костной ткани и увеличение остеосинтеза. Торможение резорбтивной активности остеокластов. Наиболее часто в лечении остеопороза используются бифосфонаты, снижающие процессы ремоделирования кости и, следовательно, потерю костной массы. Показано, что использование препаратов этой группы предотвращает развитие типичных остеопоретических переломов у женщин в постменопаузе [48]. По некоторым данным, использование бифосфонатов при холестатических заболеваниях печени показало улучшение МПКТ и уменьшение частоты переломов [43], при этом наиболее доказанной является эффективность алендроната [44]. Именно бифосфонаты являются препаратами выбора для лечения ГКС-индуцированного остеопороза - более эффективными оказались алендронат, ризендронат и золендроновая кислота [38]. Для женщин с хроническим холестазом в постменопаузе EASL рекомендует заместительную гормональную терапию [46]. Но с учетом опубликованных ранее данных о повышенном риске рака молочной железы и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и при длительной заместительной гормональной терапии использование данной группы препаратов лишь с целью лечения остеопороза должно рассматриваться в качестве терапии второй линии [42]. Потребность в коррекции гипогонадизма у мужчин с хроническими заболеваниями печени остается спорной в связи с повышенным риском развития гепатоцеллюлярной карциномы [46]. Известно, что терапия селективными модуляторами рецепторов эстрогена снижает риск костных переломов при постменопаузальном остеопорозе. По данным C. Levy и соавт. (2005 г.), терапия ралоксифеном в течение года у пациенток с ПБЦ привела к значительному увеличению МПКТ поясничных позвонков, в то время как улучшения в шейке бедренной кости не наблюдалось [49]. Так же в литературе имеются немногочисленные и противоречивые данные об эффективности кальцитонина при печеночной остеодистрофии [50]. Перспективным представляется использование моноклональных антител к RANKL (Деносумаб), одобренных для лечения остеопороза в постменопаузе с высоким риском переломов [42], но изучение его эффективности при печеночной остеодистрофии не проводилось. Стимуляция процессов остеосинтеза. Известно, что небольшие дозы паратгормона стимулируют остеосинтез, способствуя значительному приросту МПКТ [1], но исследования по его эффективности у пациентов с заболеваниями печени также отсутствуют. Тем не менее, использование паратгормона передставляется обоснованным с точки зрения патофизиологии при ГКС-индуцированном остеопорозе - он замедляет ускоренные при данной патологии процессы апоптоза остеобластов и остеоцитов, приводя к увеличению образования костной ткани и сохранению ее прочности соответственно [38]. По данным крупного американского исследования, проведенного на 428 больных, длительно принимающих ГКС, использование рекомбинантного человеческого паратгормона (терипаратида) в течение 18 месяцев оказалось достоверно эффективнее терапии алендронатом [51]. В последние годы в литературе значительное место отводится обсуждению применения стронция ранелата в терапии остеопороза [42], однако эффективность его также не была изучена при патологии печени. Следует отметить, что в 2010 г. был описан случай развития стронций ранелат-индуцированного DRESS-синдрома в сочетании с аутоиммунным гепатитом, хотя авторы не исключают возможность развития последнего в результате сочетанной терапии стронций ранелатом и антикоагулянтом аценокумаролом [52]. Имеются ограниченные данные об эффективности использования фторида натрия у пациентов с ПБЦ [45]. Таким образом, сегодня мы можем говорить лишь об общих направлениях терапии печеночной остеодистрофии, большинство из которых требуют дальнейшего изучения у пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени. В то же время одним из эффективных методов профилактики развития нарушений костного обмена у данной группы пациентов представляется замедление прогрессирования основного заболевания, в том числе снижение интенсивности холестаза. Сегодня общепризнанным препаратом для лечения большинства хронических холестатических заболеваний печени является урсодезоксихолевая кислота (УДХК), использование которой при холестазе обосновано патогенетически - являясь конкурентом токсичных желчных кислот, УДХК уменьшает оказываемое ими повреждение на холангиоциты [53]. По данным единичных исследований, терапия УДХК не влияет на скорость потери костной массы при ПБЦ и ПСХ [16, 18]. Однако в работе британских ученых показано, что УДХК повышает всасывание кальция и уровень сывороточного остеокальцина у пациентов с ПБЦ [54]. В то же время, по мнению российских исследователей, терапия УДХК у пациентов с желчнокаменной болезнью уменьшает дефицит витамина Д [55]. Кроме того, in vitro было показано положительное влияние УДХК на дифференцировку остеобластов и минерализацию костной ткани, повышение выживаемости остеобластов путем нивелирования вредного воздействия билирубина и токсичных желчных кислот [56]. Таким образом, несмотря на несомненные успехи, достигнутые в понимании этиологии и патогенеза печеночной остеодистрофии, остается еще множество нерешенных вопросов. Поздняя диагностика нарушений костного метаболизма, часто на стадии тяжелого остеопороза с развитием инвалидизирующих переломов, определяет необходимость их раннего выявления и своевременного начала терапии.

M K Prashnova

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

K L Raikhelson

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

A G Kharitonov

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

A Yu Baranovskiy

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

  1. Рожинская Л. Я. Системный остеопороз: Практическое руководство для врачей.- М.: Издатель Мокеев, 2000.- 196 с.
  2. O'Neill T.W., Felsenberg D., Varlow J. et al. The prevalence of vertebral deformity in european men and women: the European Vertebral Osteoporosis Study // J Bone Miner Res. - 1996. - №11. - P. 1010-1018.
  3. Collier J. Bone disorders in chronic liver disease // Hepatology. - 2007. - Vol.46. - № 4. - P.306-311.
  4. Nakchbandi I.A., van der Merwe S.W. Current understanding of osteoporosis associated with liver disease // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. - 2009. - № 6. - P. 660-670.
  5. Михайлов Е. Е., Беневоленская Л. И., Мылов Н. М. Распространенность переломов позвоночника в популяционной выборке лиц 50 лет и старше // Вестник травматологии и ортопедии им Н. Н. Приорова. - 1997. - №3. - С. 20-27.
  6. Lopez-Larramona G., Lucendo A., Gonzalez-Castillo S. et al. Hepatic osteodystrophy: An important matter for consideration in chronic liver disease //World J Hepatol. - 2011. - Vol. 3 - №12. - P. 300 - 307.
  7. Sinigaglia L., Fargion S., Fracanzani A.L. et al. Bone and joint involvement in genetic hemochromatosis: role of cirrhosis and iron overload //J Rheumatol. - 1997. - №.24. - P. 1809-1813.
  8. Malik P., Gasser R.W., Kemmler G. et al. Low bone mineral density and impaired bone metabolism in young alcoholic patients without liver cirrhosis: a cross-sectional study // Alcohol Clin Exp Res. - 2009. - №33. - P. 375-381.
  9. Goral V., Simsek M., Mete N. Hepatic osteodystrophy and liver cirrhosis // World J Gastroenterol. - 2010. - №16. - P.1639-1643.
  10. Janes C.H., Dickson E.R., Okazaki R. et al. Role of hyperbilirubinemia in the impairment of osteoblast proliferation associated with cholestatic jaundice // J Clin Invest. - 1995. - Vol.95. - № 6. - P. 2581-2586.
  11. Guichlear M.M., Kendall R., Malinchoc M. et al. Bone mineral density before and after OLT: long term follow-up and predictive factors // Liver Transpl. - 2006. - Vol. 12. - №9. - P.195-200.
  12. Menon K.V., Angulo P., Weston S. et al. Bone disease in primary biliary cirrhosis: independent indicators and rate of progression // J Hepatol. - 2001. - Vol. 35. - P. 316-323.
  13. Guanabens N., Pares A., Ros I. et al. Severity of cholestasis and advanced histological stage but not menopausal status are the major risk factors for osteoporosis in primary biliary cirrhosis // J. Hepatol. - 2005. - Vol. 42(4). - P. 573-577.
  14. Angulo P., Gradison G.A., Fong D.G. et al. Bone disease in patients with primary sclerosing cholangitis // Gastroenterology. - 2011. - Vol. 140. - P.180-188.
  15. Campbell M.S., Lichtenstein G.R., Rhim A.D. et al. Severity of liver disease does not predict osteopenia or low bone mineral density in primary sclerosing cholangitis // Liver Int. - 2005. - Vol. 25(2). - P. 311-316.
  16. Angulo P., Therneau T.M., Jorgensen A. et al. Bone disease in patients with primary sclerosing cholangitis: prevalence, severity and prediction of progression // J Hepatol. - 1998. - Vol. 29. - P. 729-735.
  17. Mounach A., Ouzzif Z., Wariaghli G. et al. Primary biliary cirrhosis and osteoporosis: a case-control study // J Bone Miner Metab. - 2008. - Vol. 2. - P. 379-384.
  18. Lindor K.D., Janes C.H., Crippin J.S. Bone disease in primary biliary cirrhosis: does ursodeoxycholic acid make a difference? // Hepatology. - 1995. - Vol.21. - P. 389-392.
  19. Solaymani-Dodaran M., Card T.R., Aithal G.P. et al. Fracture risk in people with primary biliary cirrhosis: a population-based cohort study // Gastroenterology. - 2006. - Vol. 131. - P. 1752-1757.
  20. Uretmaen S., Gol M., Cimrin D. et al. Effects of chronic liver disease on bone mineral density and bone metabolism markers in postmenopausal women // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2005. - Vol.123 (1). - P.67-71.
  21. Hay J.E. Osteoporosis in liver diseases and after liver transplantation // J Hepatol. - 2003. - Vol. 38. - P. 856-865.
  22. Crosbie O.M., Freaney R., McKenna M.J. et al. Bone density, vitamin D status, and disordered bone remodeling in end-stage chronic liver disease // Calcif Tissue Int. - 1999. - Vol. 64. - P. 295-300.
  23. Guichelaar M.M., Malinchoc M., Sibonga J. et al. Bone metabolism in advanced cholestatic liver disease: analysis by bone histomorphometry // Hepatology. - 2002. - Vol. 36. - P. 895-903.
  24. Пронченко И.А., Ермакова И.П., Мойсюк Я.Г. и др. Костный обмен и минеральная плотность костной ткани поясничных позвонков у женщин с первичным билиарным циррозом до и после ортотопической трансплантации печени // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2013. -Том XV. - №1. - С. 21-30.
  25. Guanabens N., Pares A., Alvarez L. et al. Collagen-related markers of bone turnover refl ect the severity of liver fibrosis in patients with primary biliary cirrhosis // J. Bone Miner. Res. -1998. - Vol. 13 (4). - P. 731-738.
  26. Прашнова М.К., Райхельсон К.Л., Марченко Н.В. Биохимические маркеры костного метаболизма при аутоиммунных заболеваниях печени // Проблемы медицины в современных условиях. Сборник научных трудов по итогам международной научно-практической конференции. - 2014. - С. 66-69.
  27. Collier J.D., Ninkovic M., Compston J.E. Guidelines on the management of osteoporosis associated with chronic liver disease // Gut. - 2002. - Vol. 50. - Suppl 1. - P. i1-i9.
  28. Crawford B.A., Labio E.D., Strasser S.I. et al. Vitamin D replacement for cirrhosis-related bone disease // Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. - 2006. - Vol. 3. - P. 689-699.
  29. Pares A., Guanabens N. and Rodes J. Gene polymorphisms as predictors of decreased bone mineral density and osteoporosis in PBC // Eur J Gastroenterol Hepatol. - 2005. - Vol. 17(3). - P. 311-315.
  30. Malham M., Jorgensen S.P., Ott P. et al. Vitamin D deficiency in cirrhosis relates to liver dysfunction rather than aetiology // World J Gastroenterol. - 2011. - Vol. 17(7). - P. 922-925.
  31. Smith D.L., Shire N.J., Watts N.B. et al. Hyperbilirubinemia is not a major contributing factor to altered bone mineral density in patients with chronic liver disease // J Clin Densitom. - 2006. - Vol. 9. - P. 105-113.
  32. Nishiguchi S., Shimoi S., Kurooka H. et al. Randomized pilot trial of vitamin K2 for bone loss in patients with primary biliary cirrhosis // J Hepatol. - 2001. - Vol. 35. - P. 543-545.
  33. Iwamoto J., Takeda T. and Sato Y. Effects of vitamin K2 on osteoporosis // Curr Pharm Des. - 2004. - Vol. 10(21). - P. 2557-2576.
  34. Soylu A.R., Tuglu C., Arikan E et al. The Role of Serum Cytokines in the Pathogenesis of Hepatic Osteodystrophy in Male Cirrhotic Patients // Gastroenterology Research and Practice. - 2012. - Article ID 425079. - P. 6.
  35. González-Calvin J.L., Mundi J.L., Casado-Caballero F.J. et al. Bone mineral density and serum levels of soluble tumor necrosis factors, estradiol, and osteoprotegerin in postmenopausal women with cirrhosis after viral hepatitis // J Clin Endocrinol Metab. - 2009. - Vol. 94. - P. 4844- 4850.
  36. Bell H., Raknerud N., Falch J.A. et al. Inappropriately low levels of gonadotrophins in amenorrhoeic women with alcoholic and non-alcoholic cirrhosis // Eur J Endocrinol. - 1995. - Vol.132. - P. 444-449.
  37. Prince M., Christensen E., Gluud C. Glucocorticosteroids for primary biliary cirrhosis // Cochrane Database Syst Rev. - 2005:CD003778.
  38. M. Mazzantini, O. Di Munno. Glucocorticoid-induced osteoporosis: 2013 update // Reumatismo. - 2014. - Vol. 66 (1). - P. 144-152.
  39. Van Staa T.P., Leufkens H.G., Abenhaim L. et al. Oral corticosteroids and fracture risk: relationship to daily and cumulative doses // Rheumatol. Phys. Med. - 2000. - Vol. 39. - P. 1383-1389.
  40. Gasser R.W. Cholestasis and metabolic bone disease - a clinical review // Wien Med Wochenschr. - 2008. - Vol. 158. - P. 553-557.
  41. Kanis J.A., McCloskey E.V., Johansson H. et al. Case finding for the management of osteoporosis with FRAX-assessment and intervention thresholds for the UK // Osteoporos Int. - 2008. - Vol.19. - P. 1395-1408.
  42. National Osteoporosis Foundation. Clinician’s Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis // Washington, DC: National Osteoporosis Foundation. - 2013.
  43. Pares A., Guanabens N. Osteoporosis in primary biliary cirrhosis: pathogenesis and treatment // Clin Liver Dis. - 2008. - Vol. 12. - P. 407-424.
  44. Zein C.O., Jorgensen R.A., Clarke B. et al. Alendronate improves bone mineral density in primary biliary cirrhosis: a randomized placebo-controlled trial // Hepatology. - 2005. - Vol. 42. - P. 762-771.
  45. Guanabens N., Pares A., del Rio L. et al. Sodium fluoride prevents bone loss in primary biliary cirrhosis // J Hepatol.- 1992. - Vol.15. - P. 345-349.
  46. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver diseases. European Association for the Study of the Liver // Journal of Hepatology. - 2009.- Vol. 51. - P. 237-267.
  47. Lindor K. D., Gershwin M.E., Poupon R. et al. Primary Biliary Cirrhosis // Hepatology. - 2009. - V. 50(1). - P.291-308.
  48. Bilezikian J.P. Efficacy of bisphosphonates in reducing fracture risk in postmenopausal osteoporosis // Am J Med. - 2009. - Vol.122. - P. S14-21.
  49. Levy C., Harnois D.M., Angulo P. et al.Raloxifene improves bone mass in osteopenic women with primary biliary cirrhosis: results of a pilot study // Liver Int. - 2005. - Vol. 25. - P. 117-121.
  50. Hay J.E., Malinchoc M., Dickson E.R. A controlled trial of calcitonin therapy for the prevention of post-liver transplantation atraumatic fractures in patients with primary biliary cirrhosis and primary sclerosing cholangitis // J Hepatol. - 2001/- Vol. 34(2). - 292-298.
  51. Saag K.G., Shane E., Boonen S. et al. Teriparatide or alendronate in glucocorticoid-induced osteoporosis // N Engl J Med. - 2007. - Vol. 357. - P. 2028-2039.
  52. Kinyó Á., Belso N., Nagy N.et al. Strontium ranelate-induced DRESS syndrome with persistent autoimmune hepatitis // Acta Derm Venereol. - 2011. - Vol. 91. - P. 205-206.
  53. Барановский А.Ю., Райхельсон К.Л., Семенов Н.В. и др. Принципы лечения холестатических заболеваний печени // Лечащий Врач. - 2012. - №7 - С. 43.
  54. Verma A., Maxwell J.D., Ang L. et al. Ursodeoxycholic acid enhances fractional calcium absorption in primary biliary cirrhosis // Osteoporos Int. - 2002. - Vol.13(8). - P. 677-682.
  55. Ильченко А.А., Коричева Е.С., Дроздов В.Н. Эффективность урсотерапии при желчнокаменной болезни, сопровождающейся дефицитом витамина D и нарушением минеральной плотности костной ткани // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. - 2011. - N 1. - С.20-24.
  56. Dubreuil M., Ruiz-Gaspà S., Guañabens N. et al. Ursodeoxycholic acid increases differentiation and mineralization and neutralizes the damaging effects of bilirubin on osteoblastic cells // Liver Int. - 2013. - Vol. 33(7). - P.1029-1038.

Views

Abstract - 166

PDF (Russian) - 110

Cited-By


PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2015 Prashnova M.K., Raikhelson K.L., Kharitonov A.G., Baranovskiy A.Y.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.