FROM PATHOLOGICAL PROCESSES TO PATHOGENESIS OF MEdICALLY ALLERGY

Cover Page

Abstract


. In modern medicine huge interest causes the analysis of the nature of allergic diseases from positions of a complete organism. Are given total approach to an assessment of pathogenesis of an allergic disease which gives the chance to understand a number of situations which can be observed in the field of practical allergology in the present article. It is known that the sensitization of an organism can be shown to different factors (allergens) as rather exotic on the properties which aren't possessing any specific characteristics, that is symptoms of an allergic state can be shown and regardless of a type of allergen. Any allergic state needs to be considered through a prism of reaction of all organism which level is reflection of its reactivity. That is why symptoms of an allergy need to be considered as addi- tional protective mechanisms which turn on in regulation of a homeostasis at certain, often not shown clinically insolvency drainage дезинтоксикационных functions of an organism.

Некоторые болезни связаны c высоким ри- ском лекарственной аллергии, и этот риск может сильно варьировать в зависимости от вида забо- левания. Например, у каждого третьего больно- го с клинической картиной кистозного фибро- за наблюдаются неблагоприятные реакции на антибиотики [1], а риск побочных реакции на сульфометоксазол в 10 раз выше у пациентов с ВИЧ, чем в общей популяции, причем она более вероятно проявляется в стадии неконтролируе- мой репликации вируса ВИЧ [2]. Риск развития тяжелых кожных синдромов Стивенса-джонса (SJS) и токсического эпидермального некроли- за (TEN) как вариант побочных реакции на ле- карственные вещества оказался более высоким у лиц с ВИЧ, раком, посттрансплантационной болезнью или системной красной волчанкой, по сравнению с общей популяцией [3]. Интересно отметить, что все эти заболевания в той или иной степени сопровождаются изменениями в иммун- ной системе. Но в то же время, пока еще остается неясным в какой степени этот увеличенный риск зависит от факторов связанных с заболеваниями или от более высокой экспозиции лекарств. Как известно, в основе развития аллергии, в том числе на лекарственные средства (ЛС), лежат иммунологические механизмы [4]. Поэтому от ис- ходного состояния иммунной системы организма во многом зависит вероятность возникновения и развития аллергии. Если в основе аллергических реакций лежат иммунологические механизмы, то в условиях иммунодефицита будет ли развиваться иммуно-воспалительный ответ и в какой степени? Известно, что по мере прогрессирования бо- лезни у ВИЧ инфицированных больных увели- чивается иммуноглобулин Е и снижается число Cd4+ T-клеток. При этом нарушается соотно- шения интерферон-гамма-продуцирующих (Th1 type) клонов Cd4+ T-клеток и IL-4- продуциру- ющих (Th2 type) клонов Cd4+ T-клеток. дей- ствительно, иммунохимические и иммунофлю- оресцентные исследования образцов биопсии кожи ВИЧ инфицированных больных с кожны- ми реакциями показали инфильтрацию активи- рованными Cd8 лимфоцитами и эпидермаль- ной продукцией цитокинов [5]. Число кожных аллергических реакций при ВИЧ увеличивается по сравнению с остальной популяцией, до рез- кого ухудшения состояния иммунной системы и снижения числа Cd4+ T-клеток. Так, у ВИЧ инфицированных больных наблюдается риск развития аллергии как в виде кожной сыпи и температуры, так и тяжелых кожных синдромов Стивенса-джонса (SJS) и токсического эпидер- мального некролиза (TEN) в 6%-10% случаев [6]. При этом, риск развития значительно выше у тех больных, у кого количество Cd4+ клеток выше уровня 400 кл/мм3 и 250 кл/мм3 соответственно для мужчин и женщин. Например, количество Cd4+ T-клеток оказалось рисковым фактором для гиперчувствительности на невирапин, по- скольку у таких больных средняя величина этого показателя была выше (294 против 174 кл/мл3). Такая цикличность и различия в гиперчув- ствительности на лекарства иммунологической природы могут быть по различным причинам. Том 9 № 2 2017 19 ОБЗОР Согласно существующей гипотезе в механиз- мах развития аллергии на лекарственные пре- параты имеет место гаптен зависимые и неза- висимые пути презентации лекарств invivo [7]. Согласно первому пути лекарства становятся иммуногенными через метаболизм до реактив- ных метаболитов, которые могут связываться ковалентно или гаптенно с белками. Затем они представляются через молекулы человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) к Т-клеткам. другим - гаптен независимым путем считается, путь, когда лекарство может себя прямо акти- вировать к Т-клеткам через взаимодействие с MHC-пептидом или T-клеточным рецептором. Затем стимулированные Т-клетки инфильтри- руют в кожу. Cd4 T-клетки секретируют цито- кины такие как: интерлейкин (IL-5), гранзим и эотаксин, которые вовлекают эозинофилы в рост и дифференциацию. Стимулированные Т-клетки могут также убивать аутологичные клетки мишени через перфориновый путь, при этом Cd8+ T-клетки также могут быть вовле- чены в аллергический процесс. Исследования по антигенности антибиотиков продемонстрировали потенциальную релевант- ность обеих категорий по аллергии на лекарства: гаптен и p-i модели. Например, у пациентов с аллергической реакцией на пиперациллин, это лекарство действует как гаптен, с формированием иммуногенного конъюгата пиперациллин - аль- бумин, который стимулирует реагирующие на лекарство T-клетки [8]. При сульфометоксазо- ловой аллергии, как гаптен, так и p-i гипотезы потенциально важны. У пациентов с такой ал- лергией, пролиферация лимфоцитов может быть индуцирована метаболитами нитрозо-сульфо- метоксазола, который ковалентно связываются с не-HLA белками (гаптен) и/или первичным лекарством либо метаболитами связанных непо- средственно и обратимо с HLA [9]. Выявлено также, что сульфометоксазол мо- жет взаимодействовать непосредственно со вто- рым дополнительно определенным регионом Vb20-1 TCR, посредством которого изменяется связывающая способность TCR к пептид - MHC комплексу [10]. При исследовании флюклоксациллин - ин- дуцированного повреждения печени, одни вы- явили презентацию этого препарата через гап- теновый механизм с многочисленными HLA типами, но также с наличием презентации через не протеосома-зависимый и лабильный спо- соб, ограниченный HLA-B*57:01, результиру- ющийся непосредственной активизацией Cd81 T-клеток и предполагающий включение p-i механизма, заканчивающийся повреждением пе- чени [11]. Вместе с тем, другие обнаружили, что активизация Cd81 T- клеток была ограничена HLA-B*57:01 и тесно связана с HLA-B*58:01, и что активизация была зависима и коррелировала со связью флюклоксациллина с альбумином [12]. При исследовании побочных реакций на неви- рапин, ассоциации HLA класс I были обнаруже- ны в отношении серьезных кожных проявлений во множестве популяций, но HLA класс II был связан с печеночными проявлениями преимуще- ственно в европейской расе, что позволяет пред- полагать о различных механизмах презентации при проявлении разнообразных иммунологиче- ски опосредованных неблагоприятных реакций. Известно, что вирусные инфекции являют- ся существенными рисковыми факторами для развития реакции гиперчувствительности. Эти реакции могут проявляться в виде любого типа гиперчувствительности, в основе которого ле- жит стимулирование T-клеток вирусами (ВИЧ, герпес, Epstein-Barr, цитомегаловирус). Иммун- ные ответы на вирусы могут предрасполагать к HLA связанной аллергии на лекарства, которая может возникнуть в результате перекрестной реактивности пептид-специфических T-клеток памяти, несущих αβ T-клеточных рецепторов, распознающих пептиды. Однако, некоторые данные позволяют пред- полагать, что вирусы могут играть также и са- мостоятельную роль в развитии лекарственной аллергии, неограниченной HLA. Вероятно, это связано с реактивацией остановленных ви- русов вследствие лекарство-индуцированной T-клеточной активизации, которые, впослед- ствии, способствуют развитию тех же симпто- мов как при синдроме гиперчувствительности на лекарства - сыпи с эозинофилией и признаками системного поражения. Поэтому Epstein-Barr вирусную (EBV) инфекцию считают прототип- ным костимулятором экзантемы, связанной с приемом аминопенициллинов. Так, ряд авторов [13] обнаружили доказательства реактивации EBV или человеческих герпес вирусов 6 или 7 у 76% пациентов с dRESS, поскольку из их кро- ви, печени, кожи и легких было изолировано увеличенное количество Cd81 T-клеток, име- ющих 3 области последовательности в b-цепи TCR, гомологичных EBV-специфическим TCR на Cd8. На этом основании было предположе- но, что лекарства стимулировали реактивацию остановленных вирусов, что вызвало управляе- мую вирусами селекцию Cd81 T-клеток, кото- 20 Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова ОБЗОР рое и привело к повреждению органов. Однако, это могло быть и проявлением перекрестно-ре- активного ответа памяти T-клеток в отсутствии реактивации, которое также достаточно, чтобы вызвать повреждение органов. Генетические исследования относительно гиперчувствительности к лекарствам сфоку- сировались, в основном, на HLA аллели MHC, расположенного в области короткого плеча хро- мосомы 6, поскольку эта область генома счита- ется чрезвычайно полиморфной и связана с раз- витием как аутоиммунных, так и инфекционных заболеваний. В настоящее время известны, по крайней мере, 24 AdR, связанных с различными аллелями HLA. При этом, естественно, однону- клеотидные полиморфизмы (SNP) генов HLA системы и определяют основное многообразие индивидуальных различий в этом процессе. Иммуногенетические факторы были иденти- фицированы как показатели риска для развития реакций гиперчувствительности на представи- телей многих классов лекарств, например, таких как: абакавир и невирапин [14] карбамазепин [15] и аллопуринол [16] и др. Так, в последнее время становится хорошо известным факт о гиперчувствительности к аба- кавиру тесно связанный с аллелью HLA-B*5701 первого класса большого комплекса гистосовме- стимости [17] с вовлечением Т-клеток. В связи с тем, что абакавир без генотипирования (как пре- парат первой линии антиретровирусной терапии) считается в настоящее время самым дешевым и наиболее экономически выгодным вариантом лечения ВИЧ, тестирование HLA-B*5701 ста- новится известным и экономически выгодным фармакогенетическим маркером для выявления абакавир-вызванной гиперчувствительности. Поэтому частота выявления HLA-B*5701, уро- вень смертности от абакавир-вызванной гипер- чувствительности и издержки генотипирования считаются основными показателями, влияющи- ми на экономическую эффективность. Клиническая полезность генотипирования HLA-B*5701 была подтверждена на большом, рандомизированном, двойном-слепом, между- народном, мультиэтническом проспективном исследовании. При этом ВИЧ инфицированные пациенты с положительным HLA-B*5701 гено- типом были исключены от приема абакавира (проспективная скринируемая группа), а ВИЧ инфицированные пациенты без HLA-B*5701 генотипирования получали абакавир (кон- трольная группа). Проспективное HLA-B*5701 скринирование, устранило иммунологически подтвержденную гиперчувствительность с от- рицательной прогностической величиной 100% и значительно уменьшила показатель клини- чески подозрительной гиперчувствительности от 7,8% до 3,4% [18]. Позднее, некоторые ав- торы демонстрировали сильную ассоциацию между абакавиром и гаплотипом, включающим HLA-B*5701, HLA-dR7 и HLA-dQ3 генотипы [14]. В отношении невирапина идентифициро- ваны HLA-dRB1*01:01 [19], HLA-C*04 [20], HLA-C*08 и HLA-B*3505 [20, 21] как риско- вые аллели. А дополнительные аллели HLA (HLA-cw8/HLA-B14), оказались связанными с невирапиновойгепатотоксичностью у ВИЧ инфицированных пациентов [21]. С другой сто- роны, ABCB1 (MdR1) 3435C > T SNP вызывал уменьшение риска невирапин-связанной гепа- тотоксичности у мультиэтнических Южноаф- риканских и Американских индивидуумов [22]. Носительство аллели класса II HLA-dRB1*0101 связано с невирапин - асоциированной гепато- токсичностью и гиперчувствительностью (но не с изолированной сыпью) у ВИЧ инфицирован- ных Западных Австралийцах, особенно у тех, у кого число Cd4 клеток меньше 25% [23]. Анало- гичная ассоциация с кожной гиперчувствитель- ностью была также сообщена для невирапина и эфавиренца у пациентов во Франции независи- мо от величин Cd4 [19]. Карбамазепин - индуцированный SJS/TEN показал сильную ассоциацию с HLA-B*15:02 в некоторых Азиатских странах: Китай, Таиланд, Малайзия и Индия [24, 25], но не у европейцев [26] и японцев [27]. для других видов серьез- ных кожных AdR, вызванных карбамазепином у китайцев [28] и для реакции на лекарство с эо- зинофилией и системным синдромом SJS/TEN у европейцев [29] и японцев [30], предраспола- гающим фактором был HLA-A*31:01 Показано также, что у карбамазепин - гипер- чувствительных пациентов выявляется активи- зация как HLA-A*31:01 рестриктированных, кар- бамазепин-специфических Cd81 T-клеток, так и HLA-dRB1*04:04 рестриктированных, карбамазе- пин - специфических Cd41 T-клеток, указывая, что кооперация между различными подмноже- ствами T-клеток в пределах расширенного гене- тического гаплотипа может играть существенную роль в клинических проявлениях [31]. Наряду с этим выявлено, что даже для ряда лекарств, действующих через сходные пути, клинические проявления аллергических реак- ций на лекарства могут варьировать. Например, абакавир, карбамазепин и аллопуринол про- Том 9 № 2 2017 21 ОБЗОР дуцируют свои эффекты через T-лимфоциты, взаимодействующие с комбинацией лекарств и специфических молекул HLA. Тем не менее, карбамазепин и аллопуринол могут вызывать развитие SJS/TEN, тогда как абакавир вызыва- ет уникальный клинический синдром, не вклю- чающий SJS/TEN. Кроме того, вариабельность во времени начала вызванных лекарствами ал- лергических реакций между 2 днями и 3 неде- лями после инициации лекарства не могут быть объяснены только связью с MHC. Видимо есть и другие генетические факторы, в определен- ных условиях становящихся важными, которые могут определить способность к развитию этих реакции у лиц, обладающих HLA аллелями риска. Некоторые работы показали, что полимор- физм генов регулирующих цитокинную продук- цию может влиять на иммунный ответ. Интер- лейкин-10 - противовоспалительный цитокин секретируемый различными клетками иммун- ной системы, включая Т-лимфоциты, макрофа- ги, дендритные клетки и моноциты. Этот цито- кин имеет иммунорегуляторный эффект, такой как ингибицияпровоспалительных цитокинов IL-1, IL-6, IL-12, IL-18 и TNF-α, также как и ко- стимуляторные молекулы на антигенпрезенти- рующие клетки. Единственный нуклеотидный полиморфизм в позициях -1082 (А/G), -819 (Т/C), -592 (G/A) проксимальной промоторной области гена IL-10 может влиять на invitro про- дукцию цитокина. Наличие А аллеля в позиции -1082 связано с низким уровнем продукции IL- 10 и встречается независимо от полиморфизмов в других позициях. При ВИЧ инфекции АА вы- явлено у 62% аллергичных больных, тогда как GG и GA - у 69% больных без аллергии. Более того, оказалось, что полиморфизм интерлейки- на-10 в позиции -1082 (А/G) имеет прямое от- ношение и к развитию аллергической реакции на эфавиренц [32]. Поскольку метаболизм большинства ле- карств осуществляется через систему цитох- рома P-450 - она считается одной из основных детерминант фармакологической эффективно- сти и развития токсических и неблагоприятных реакций лекарств, естественно, имеющей суще- ственные индивидуальные особенности. Так известно, что невирапин метаболизиру- ется, в основном, до 8-гидроксиневирапина с по- мощью CYP2B6 и в меньшей степени CYP3A4. CYP2B6 характеризуется большой межинди- видуальной вариабельностью в экспрессии и активности в печени. При этом один из специ- фических вариантов экзона 4 (c.516G.T), кодирующий несинонимные аминокислотные распо- ложения (p.G172H) (rs3745274) (CYP2B6*6/9), ассоциируется с потерей функции [33]. Иссле- дования показали, что вариант Т-аллеля ассо- циируется с более высокой плазменной концен- трацией препарата, оно же оказалось связанным с невирапин-индуцированной кожной реакци- ей, которая была сильнее при комбинации гено- типа c.516G.T с носителями HLA-Cw*04 аллели [34]. Выявление полиморфизмов CYP2B6 516G > T, 983T > C, 785A > G и 21563C > T SNPs свя- зано с увеличением плазменной концентрации эфавиренца и развитием более серьезных пора- жений ЦНС у ВИЧ инфицированных, а также повышенная концентрация эфавиренца была связана с CYP2A6 -48T > G и с гомозиготно- стью GG для uGT2B7 735, SNP микросомаль- ного энзима уридин 5-дифосфо-глюкуронозил- трансфераза (uGT) [35]. Относительно фенитоина, клинические на- блюдения среди Тайванских, Японских и Ма- лазийских пациентов показали сильную ассо- циацию с аллельным вариантом CYP2C9*3, который был связан с уменьшением активности CYP2C9 на 90% [36]. Поскольку фенитоин име- ет узкий терапевтический индекс, более низкая активность аллельного варианта CYP2C9*3 приводит к уменьшению метаболического кли- ренса и повышению плазменной концентрации, которая соответствует клиническим наблюде- ниям дозозависимых отношений в риске кож- ных проявлений. Это также предполагает, что относительный недостаток по одному пути метаболизма не обя- зательно предрасполагает для развития серьез- ных AdR, если в клиренс этого лекарства вовле- чены многочисленные метаболические пути Необходимо отметить, что основной пробле- мой исследований ассоциации SNP фенотипов считается недостаток репродуцибельности [37]. Это могло быть обусловлено сравнительно не- большим размером генотипируемого населе- ния, недостатком статистической мощности анализа или смещением селекции. Кроме того, SNP ассоциация наблюдаемого эффекта обна- руживается только в пределах специфической этнической группы, но не в других. Также, не- которые зарегистрированные положительные ассоциации, вероятно, получены после много- численных статистических сравнений, дающих место для потенциально случайных ассоциации, вызванных изменениями. К тому же, обычно со- общаются только положительные результаты, означающее, что некоторые опубликованные 22 Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова ОБЗОР ассоциации не могут быть открыто опровер- гнуты другими авторами, не обнаружившими такого взаимоотношения. С другой стороны, ассоциация SNP-фенотипа не могла быть в обя- зательном порядке вызвана функциональным эффектом генного варианта, но, возможно, при- сутствием другого варианта в той же хромосоме в неравновесной связи, комбинация которого называется гаплотипом. И наконец, большинство фармакогенетиче- ских исследований являются ретроспективны- ми или перекрестными, поэтому было бы более информативным проведение больших прогрес- сивных исследований в мультиэтнической по- пуляции, с одновременным генотипированием множества SNP, известных как релевантные в общей популяции [37, 38]. Вместе с тем выявлено, что использование SNP- генотипирования в отношении аллели HLA-B*5701 c целью избегания абакавир - свя- занной реакции гиперчувствительности явля- ется экономически выгодным диагностическим средством, для которого удалось довести отри- цательную прогностическую величину до 100% в отношении всех этнических групп. Принимая это во внимание стало ясно, что для первичного предотвращения аллергической реак- ций на лекарства необходимо разработать точные, быстрые, недорогие и легко интерпретируемые лабораторные тесты, которые будут удовлетво- рять следующим предварительным условиям: - иметь, по крайней мере, приемлемый без- опасный профиль; - альтернативные лекарства должны отсут- ствовать или быть более дорогими, или иметь более низкую эффективность и/или худшие безопасные профили; - аллергические реакции должны быть до- статочно серьезными, чтобы гарантировать их предотвращение; - частота предотвращаемых аллергических реакций должна быть сравнительно высокой; - должен иметь такое высокое отрицатель- ное предсказывающее значение и благоприят- ное положительное предсказывающее значение, чтобы количество выполняемых исследований, необходимых для предотвращения развития аллергической реакций, было реально исполни- мым на практике. для проведения дальнейших исследований в области раскрытия механизмов возникновения и развития лекарственной аллергии, а также ее предотвращения, может быть крайне важным ряд следующих выявленных обстоятельств: 1) Различные органные системы затронуты этими AdR, причем наиболее значительно из них считается кожа и печень, а также мышцы (статин - индуцированная аутоиммунная мио- патия и HLA-dRB1*11:01)[39] и нейтрофилы (клозапин - индуцированный агранулоцитоз и HLA-dQB1) [40]. Определяется ли видом HLA аллели, какая именно органная система должна быть затронута, остается еще неясным, но, веро- ятно, она может играть роль совместно с други- ми факторами, как например, с разнообразными генетическими вариантами, экспрессией орган- ных рецепторов и клонотипов T-клеток. 2) Ассоциации иногда проявляют значитель- ные этнические вариации, отражающие основу распространения вовлеченных аллелей HLA. Наиболее впечатляющим примером этому мож- но считать ассоциацию HLA-B*15:02 с карбама- зепин - индуцированным синдромом Stevens- Johnson (SJS) и токсическим эпидермальным некролизом (TEN) среди Китайских, Тайских и Малайских больных [41], но не у европейцев [42]. Общая распространенность HLA-B*15:02 колеблется от 4% до 15% в этих популяциях, но проявляется в менее, чем у 1% Японских и Ко- рейских лиц и чрезвычайно редко у европейцев (<0.01%). 3) Одинаковые аллели HLA могут быть связаны с неблагоприятными реакциями к те- рапевтически и структурно не относящимся компонентам, но с эффектами в различных ор- ганах. Наилучший пример этому - ассоциация HLA-B*57:01 как с гиперчувствительностью на абакавир [43], так и с флюклоксациллин-инду- цированной гепатотоксичностью [44]. 4) Одинаковый тип повреждения органа может встречаться с той же аллелью HLA, даже с терапев- тически и структурно не имеющими отношения компонентами. Например, HLA-dRB1*15:01 свя- зан с повреждением печени как при назначении люмиракоксиба [45], так и коамоксиклава [46]. Существуют ли некоторые аллели HLA, ко- торые предрасполагают к определенным фор- мам повреждения органов, станет ясно после дальнейших исследований с другими лекарства- ми, но вероятно, это основывается на возможно- сти, что определенные аллели HLA могут быть более высоко экспрессироваными в конкретных органах. Соответственно этому, последние ге- ном-основанные исследования показывают, что HLA-dRB1*15:01 также связан с алкоголь-ин- дуцированным циррозом печени [47]. 5) Хотя большинство ассоциации соответству- ют интервалу времени необходимому для инду- Том 9 № 2 2017 23 ОБЗОР цирования иммунного ответа (и находят клини- ческое и гистологическое подтверждение), для некоторых форм поражения органов HLA ассоци- ация оказалась удивительной, и выяснилось, что общие правила иммуно-опосредованного повреж- дения, происходящего вскоре после начала приема лекарства, не обязательно являются корректными во всех случаях. Например, люмиракоксиб-инду- цированное поражение печени обычно происхо- дит после более чем 100 дней приема препарата 12, что не является обычным интервалом време- ни, связанным с печеночным повреждением, вы- званным другими лекарствами (например, с коа- моксиклавом). для клозапин - индуцированного агранулоцитоза, повторное назначение препарата не обязательно заканчивается более быстрым по- вторением реакции [48], что противоречит другим формам иммуно-опосредованного лекарственно- го повреждения, как например, при гиперчувстви- тельности на абакавир [49]. 6) Наконец, лекарства, наиболее близко свя- занные с кожными AdR, (например, пеницилли- ны и сульфонамиды), вряд ли имеют ассоциацию с аллелями HLA. Возможно, они формируют множественные эпитопы и, следовательно, вза- имодействуют с многочисленными HLA алле- лями, но это не может быть достаточным объяс- нением образованию самой сильной ассоциации между флюклоксациллин-индуцированной ге- патотоксичностью и HLA-B*57:01. Возможным объяснением результатов таких исследований может быть смешение фенотипов исследуемых лиц, плохая оценка причинности и неадекват- ные объемы выборки. Это доказывается одним из исследований, где было произведено тщатель- ное фенотипирование требуемого количества пациентов с пенициллин-индуцированной IgE- опосредованной реакцией 1 типа, выявившей ассоциацию в пределах HLA-dRA региона [50]. Таким образом, принимая во внимание гене- тический полиморфизм как в системах метабо- лизма лекарственных средств в организме, так и в системах, обусловливающих иммунную ре- акцию на образующиеся продукты конъюгации гаптен-белок, очевидным становится необходи- мость более подробного изучения роли этих си- стем в возникновении нежелательных реакций на лекарственную терапию, в частности, в раз- витии аллергических осложнений. Выяснение этих вопросов имеет не только теоретическое значение в плане понимания механизмов воз- никновения и развития лекарственной аллер- гии, как особой формы аллергии, но приобрета- ет особый интерес и в практическом плане.

I R Mavlyanov

Tashkent medical academy

A H Ashirmetov

Tashkent medical academy

Z I Mavlyanov

Tashkent medical academy

  1. Pleasants RA, Walker TR, Samuelson WM. Allergic reactions to parenteral betalactam antibiotics in patients with cystic fibrosis. Chest 1994; 106: 11241128.
  2. Pavlos R, Phillips EJ. Individualization of antiretroviral therapy. Pharmgenomics Pers Med. 2012; 5: 117.
  3. Pichler WJ. Drug Hypersensitivity. Karger, Basel; 2007.
  4. Adam J., Pichler W.J., Yerly D. Delayed drug hypersensitivity: models of Tcell stimulation Br J ClinPharmacol. 2010; 71:5 / 701707.
  5. Аsensi V., Collazos J., ValleGaray E. Can antiretroviral therapy be tailored to each human immunodeficiency virusinfected individual? Role of pharmacogenomics World J Virol. 2015; 12, № 4 (3): 169177.
  6. Wah Fung Tse, Weimin Yang, Wenlong Huang. A narrative review of costeffectiveness analysis of people living with HIV treated with HAART: from interventions to outcomes Clinicoecon Outcomes Res. 2015; 7: 431439.
  7. Новиков Д.К., Сергеев Ю.В., Новиков П.Д. Лекарственная аллергия, М. 2001, 312 с.
  8. ElGhaiesh S, Monshi MM, Whitaker P, et al. Characterization of the antigen specificity of Tcell clones from piperacillinhypersensitive patients with cystic fibrosis. J Pharmacol ExpTher 2012; 341: 597610.
  9. Castrejon JL, Berry N, ElGhaiesh S, et al. Stimulation of human T cells with sulfonamides and sulfonamide metabolites. J Allergy ClinImmunol 2010; 125: 4118.e4.
  10. Watkins S, Pichler WJ. Sulfamethoxazole induces a switch mechanism in T cell receptors containing TCRVbeta201, altering pHLA recognition. PLoS One 2013; 8: e76211.
  11. Wuillemin N, Adam J, Fontana S, et al. HLA haplotype determines hapten or pi T cell reactivity to flucloxacillin. J Immunol 2013; 190: 495664.
  12. Monshi MM, Faulkner L, Gibson A, et al. Human leukocyte antigen (HLA)B*57:01restricted activation of drugspecific T cells provides the immunological basis for flucloxacillininduced liver injury. Hepatology 2013; 57: 72739.
  13. Picard D, Janela B, Descamps V, et al. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): a multiorgan antiviral T cell response. SciTransl Med 2010; 2: 4662.
  14. Mallal S, Nolan D, Witt C, et al. Association between presence of HLAB*5701, HLADR7, and HLADQ3 and hypersensitivity to HIV1 reversetranscriptase inhibitor abacavir. Lancet 2002; 359: 727732.
  15. McCormack M, Alfirevic A, Bourgeois S, et al. HLAA*3101 and carbamazepineinduced hypersensitivity reactions in Europeans. N Engl J Med 2011; 364: 11341143.
  16. Hung SI, Chung WH, Liou LB, et al. HLAB*5801 allele as a genetic marker for severe cutaneous adverse reactions caused by allopurinol. ProcNatlAcadSci USA 2005; 102: 41344139.
  17. Cargnin S, Jommi C, Canonico PL, et al. Diagnostic accuracy of HLAB*57: 01 screening for the prediction of abacavir hypersensitivity and clinical utility of the test: a metaanalytic review. Pharmacogenomics. 2014; 15: 963976.
  18. Pirmohamed M, Back DJ. The pharmacogenomics of HIV therapy. Pharmacogenomics J. 2001; 1: 243253.
  19. Vitezica ZG, Milpied B, Lonjou C, et al. HLADRB1*01 associated with cutaneous hypersensitivity induced by nevirapine and efavirenz. AIDS 2008; 22: 540541.
  20. Yuan J, Guo S, Hall D, et al. Toxicogenomics of nevirapineassociated cutaneous and hepatic adverse events among populations of African,Asian, and European descent. AIDS 2011; 25: 12711280.
  21. Chantarangsu S, Mushiroda T, Mahasirimongkol S, et al. HLAB*3505 alleleis a strong predictor for nevirapineinduced skin adverse drug reactions inHIVinfected Thai patients. Pharmacogenet Genomics 2009; 19: 139146.
  22. Haas DW, Bartlett JA, Andersen JW, et al. Pharmacogenetics of nevirapineassociated hepatotoxicity: an Adult AIDS Clinical Trials Group collaboration. Clin Infect Dis. 2006; 43: 783786.
  23. Martin AM, Nolan D, James I, et al. Predisposition to nevirapine hypersensitivity associated with HLADRB1*0101 and abrogated by low CD4 Tcell counts. AIDS. 2005; 19: 9799.
  24. Tassaneeyakul W, Tiamkao S, Jantararoungtong T, et al. Association between HLAB*1502 and carbamazepineinduced severe cutaneous adverse drug reactions in a Thai population. Epilepsia 2010; 51: 92630.
  25. Ding WY, Lee CK, Choon SE. Cutaneous adverse drug reactions seen in a tertiary hospital in Johor, Malaysia. Int J Dermatol 2010; 49: 83441.
  26. Lonjou C, Borot N, Sekula P, et al. A European study of HLAB in StevensJohnson syndrome and toxic epidermal necrolysis related to five highrisk drugs. Pharmacogenet Genomics 2008; 18: 99107.
  27. Ikeda H, Takahashi Y, Yamazaki E, et al. HLA class I markers in Japanese patients with carbamazepineinduced cutaneous adverse reactions. Epilepsia 2010; 51: 297300.
  28. Genin E, Chen DP, Hung SI, Sekula P, Schumacher M, Chang PY, et. al. HLAA* 31:01 and different types of carbamazepineinduced severe cutaneous adverse reactions: an international study and metaanalysis. Pharmacogenomics J 2014; 14: 281288.
  29. McCormack M, Alfirevic A, Bourgeois S, et. al. HLAA*3101 and carbamazepineinduced hypersensitivity reactionsin Europeans. N Engl J Med 2011; 364: 11341143.
  30. Ozeki T, Mushiroda T, Yowang A, et al. Genomewide association study identifies HLAA*3101 allele as a genetic risk factor for carbamazepineinduced cutaneous adverse drug reactions in Japanese population. Hum Mol Genet 2011; 20: 10341041.
  31. Lichtenfels M, Farrell J, Ogese MO, et al. HLA restriction of carbamazepinespecific TCell clones from an HLAA*31:01positive hypersensitive patient. Chem Res Toxicol 2014; 27: 175177.
  32. Rodriguesa R. de Oliveira, Germano P. de Carvalhoa, Gomes E.A. de Arrudac et al. Interleukin10 gene polymorphism (-1082G/A) and allergy to efavirenz in patients infected with human immunodeficiency virus Braz J infect dis. 2014; 18 (4): 445448.
  33. Jinno H, TanakaKagawa T, OhnoA et al. Functional characterization of cytochrome P450 2B6 allelic variants. Drug MetabDispos 2003; 31: 398403.
  34. Yuan J, Guo S, Hall D et al. Toxicogenomics of nevirapineassociatedcutaneous and hepatic adverse events among populations of African, Asian, and European descent. AIDS 2011; 25: 12711280.
  35. Sinxadi PZ, Leger PD, McIlleron HM, et al. Pharmacogenetics of plasma efavirenz exposure in HIVinfected adults and children in South Africa. Br J ClinPharmacol. 2015; 80: 146156.
  36. Chung WH, Chang WC, Lee YS, et al. Genetic variants associated with phenytoinrelated severe cutaneous adverse reactions. JAMA 2014; 312: 52534.
  37. Thornhill J., Fidler S., Frater J. Advancing the HIV cure agenda: the next 5 years. Current Opinion in Infectious Diseases. 2015; 28 (1): 19.
  38. Di Santo R. Inhibiting the HIV integration process: past, present, and the future. J Med Chem. 2014; 57: 539566.
  39. Mammen AL, Gaudet D, Brisson D, et al. Increased frequency of DRB1*11:01 in antihydroxymethylglutaryl coenzyme A reductaseassociated autoimmune myopathy. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012; 64: 12331237.
  40. Goldstein JI, Jarskog LF, Hilliard C, et al. Clozapineinduced agranulocytosis is associated with rare HLADQB1 and HLAB alleles. Nat Commun 2014; 5: 4757.
  41. Yip VL, Marson AG, Jorgensen AL, Pirmohamed M, Alfirevic A. HLA genotype and carbamazepineinduced cutaneous adverse drug reactions: a systematic review. ClinPharmacolTher 2012; 92: 757565.
  42. Lonjou C, Thomas L, Borot N, et al. A marker for StevensJohnson syndrome.: ethnicity matters. Pharmacogenomics J 2006; 6: 265268.
  43. Mallal S, Phillips E, Carosi G, et al. HLAB*5701 screening for hypersensitivity to abacavir. N Engl J Med 2008; 358: 568579.
  44. Daly AK, Donaldson PT, Bhatnagar P, et al. HLAB*5701 genotype is a major determinant of druginduced liver injury due to flucloxacillin. Nat Genet 2009; 41: 816819.
  45. Singer JB, Lewitzky S, Leroy E, et al. A genome wide study identifies HLA alleles associated with lumiracoxibrelated liver injury. Nat Genet 2010; 42: 711714.
  46. Lucena MI, Molokhia M, Shen Y, et al. Susceptibility to amoxicillinclavulanateinduced liver injury is influenced by multiple HLA class I and II alleles. Gastroenterology 2011; 141: 338347.
  47. Hebbring SJ, Schrodi SJ, Ye Z, et al. A PheWASapproach in studying HLADRB1*1501. Genes Immun 2013; 14: 187191.
  48. Pirmohamed M, Park K. Mechanism of clozapineinduced agranulocytosis: current status of research and implications for drug development. CNS Drugs 1997; 7: 139158.
  49. Clay PG. The abacavir hypersensitivity reaction: a review. ClinTher 2002; 24: 15021514.
  50. Gueant JL, Romano A, CornejoGarcia JA, et al. HLADRA variants predict penicillin allergy in genomewide fine mapping genotyping. J Allergy ClinImmunol 2015; 135: 253259.

Views

Abstract - 178

PDF (Russian) - 114

Cited-By


PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2017 Mavlyanov I.R., Ashirmetov A.H., Mavlyanov Z.I.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies