INFLUENCE OF BRAIN BASAL CHOLINERGIC SYSTEM DYSFUNCTIONON THE CONDITION OF COGNITIVE FUNCTIONS (LITERATURE REVIEW)

Full Text

Базальная холинергическая система мозга играет важную роль в регуляции внимания, вре- менной и декларативной памяти, обучения и дру- гих когнитивных процессов [1]. Холинергические нейроны широко распространены в центральной нервной системе, образуя скопления в области гиппокампальной извилины, гипоталамуса, сред- него мозга и коры больших полушарий [2]. Основным источником холинергической иннервации коры головного мозга является ба- зальное крупноклеточное ядро Мейнерта, рас- положенное в области внутренней капсулы, ниже медиального сегмента бледного шара [3]. Проекции ядра Мейнерта иннервируют практи- чески все отделы неокортекса, однако наиболее значимые холинергические связи модулируют активность медиальных отделов височной доли и орбито-фронтальной коры [4]. Получая аффе- рентную иннервацию от структур лимбической системы, нейроны ядра Мейнерта принимают участие в реакциях на различные эмоциональ- ные стимулы [5]. другая группа холинергических нейронов сконцентрирована в области покрышки средне- го мозга и представлена педункулопонтинным ядром и смежными ядрами ствола мозга. Об- разуя многочисленные связи с гипоталамусом, гиппокампальной извилиной, миндалиной и префронтальной корой, данная холинергиче- ская субсистема участвует в формировании циркадных ритмов и инициирует фазу быстро- го сна [6]. Ее активность максимальна в период бодрствования и уменьшается во время медлен- новолнового сна [7]. Ацетилхолин является основным нейротранс- миттером регулирующим активность базаль- ной холинергической системы. Ацетилхолин синтезируется в пресинаптических терминалях из ацетил-коэнзима А и холина под действием фермента ацетилхолинтрансферазы. При помо- щи везикулярного транспортера ацетилхолина (VAChT) осуществляется перенос ацетилхоли- на, содержащегося в цитозоле нейрона, в синап- тический пузырек. Выделяясь в синаптическую щель, ацетилхолин взаимодействует с рецепто- рами на постсинаптической мембране, далее рас- щепляется под влиянием ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстеразы до уксусной кислоты и холина, которые абсорбируются обратно в пре- синаптическую терминаль [8, 9]. Ацетилхолин может взаимодействовать с двумя основными типами рецепторов - му- скариновыми (М-холинорецепторы) и нико- тиновыми (Н-холинорецепторы) [10]. Пере- дача импульсов через М-холинорецепторы осуществляется посредством мембранных гетеротримерных G-белков. Методом клони- рования кдНК обнаружено пять подтипов М-холинорецепторов (М -М ), четыре из них удалось идентифицировать функционально и фармакологически [11]. М -рецепторы ло- кализуются в области коры головного мозга и гиппокампальной извилины. Они являются основными постсинаптическими холинорецеп- торами, регулирующими когнитивные функ- ции. М - рецепторы обнаруживаются преиму- щественно в стволе мозга и мозжечке. При их активации ингибируется дальнейшее выделе- ние ацетилхолина [4]. Том 9 № 4 2017 53 ОБЗОР Н-холинорецепторы являются трансмем- бранными белками, состоящими из 5 субъединиц компактно сгруппированных вокруг централь- ного канала [12]. В настоящее время идентифи- цированы 9 α (1-9) и 4 (1-4) β-субъединицы. α1 и β1 локализуются в нервно-мышечных синапсах, α2-9 и β2-4 в различных структурах центральной нервной системы [13]. Среди большого разноо- бразия подтипов Н-холинорецепторов, в голов- ном мозге наиболее важны два: 4α2β (состоящие из 4 α- и 2 β-субъединиц) и α7 (состоящие из 7 α-субъединиц). 4α2β-рецепторы регулируют выброс дофамина в прилежащем ядре и играют важную роль в регуляции психического стату- са. Основная функция α7 рецепторов связана с регуляцией различных когнитивных функций [14]. Установлено, что при болезни Альцгеймера откладывающийся β-амилоид взаимодействует с α7 рецепторами, приводя к уменьшению их чис- ленности, особенно в лобных и височных обла- стях коры головного мозга [15, 16]. Основная психофизиологическая роль аце- тилхолина связана с обеспечением запомина- ния новой информации. дефицит ацетилхолина нарушает процесс перевода кратковременной памяти в долговременную, за счет ингибиру- ющего действия интеркуррентных стимулов. В нормальных условиях, поступающий новый значимый стимул проходит цикл обработки, во время которого нейроны гиппокампальной из- вилины остаются рефрактерными к другим сти- мулам. После обработки, возникает тета-ритм, синхронизированный с активностью нейронов неокортекса. При нарушении холинергической иннервации нейрональные популяции гипота- ламуса становятся чрезвычайно реактивными и неустойчивыми к любым незначительным стимулам, что вызывает нестабильность гип- покампального тета-ритма и нарушение консо- лидации полученной информации [17]. Таким образом, базальная холинергическая система обеспечивает запоминание поступающей ин- формации путем стабилизации функциональ- ной активности структур гиппокампа. Ацетилхолин играет ключевую роль в обеспе- чении устойчивости внимания за счет активиру- ющего влияния на кору головного мозга. дис- функция базальной холинергической системы приводит к повышенной отвлекаемости, снижен- ной концентрации внимания и как следствие бы- строй утрате приобретенной информации [18]. В ходе проведенных нейропсихологических исследований выявлено отрицательное влияние антихолинергических средств на выполнение тестов, оценивающих память [19]. Антагони- сты холинергических рецепторов, в частности скополамин, нарушают процесс запоминания новой информации из-за большого количества посторонних стимулов, возникающих в момент обработки информации. Напротив, использо- вание средств, усиливающих холинергическую трансмиссию, приводит к улучшению показа- телей нейропсихологического тестирования у больных с различными органическими пораже- ниями головного мозга или после приема анти- холинергических средств [20]. Роль холинергической системы в развитие нейродегенеративных заболеваний Известно, что дисфункция базальной холи- нергической системы принимает участие в фор- мировании когнитивных нарушений, которые наиболее полно изучены при болезни Альцгей- мера [21]. Установлено, что уменьшение холи- нергических влияний на кору головного мозга является основным патогенетическим механиз- мом в формировании нарушений декларативной памяти при данном заболевании [22]. церебраль- ная холинергическая денервация обусловлена значительным снижением численности холинер- гических синапсов в теменной, лобной, височной долях коры больших полушарий и в гиппокам- пальной извилине, а также уменьшением актив- ности фермента ацетилхолинтрансферазы [23]. Причиной данных нарушений является гибель холинергических нейронов в базальном ядре Мейнерта и в холинергическом септально-гип- покампальном тракте [24]. По мере прогрессирования болезни Альцгей- мера патологический процесс, начавшийся с ме- диальных отделов височной доли, постепенно распространяется на новые области головного мозга, обуславливая характерную динамику клинических проявлений заболевания [25]. Считается, что морфологическим маркером заболевания является численность нейрофи- блиллярных клубочков (НФК) в том или ином отделе мозга. Выявлена корреляция между ко- личеством НФК в базальном ядре Мейнерта и успешностью выполнения тестов оценивающих память [4]. Кроме того, определена зависимость между степенью когнитивных нарушений и численностью синапсов в височно-теменных и лобных отделах коры больших полушарий [26]. дисфункция базальной холинергической системы рассматривается как важный патоге- нетический механизм развития когнитивных нарушений при сосудистой деменции [27, 28]. 54 Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова ОБЗОР Поражение белого вещества головного мозга по типу субкортикального или перивентрику- лярного лейкоареоза, приводит к повреждению холинергических проекций от базального ядра Мейнерта к коре головного мозга [29]. Нару- шение холинергической иннервации префрон- тальных отделов коры обуславливает раннее развитие регуляторных когнитивных и пове- денческих расстройств, включая депрессию и апатико-абулический синдром. Холинергиче- ская иннервация медиальных отделов височных долей, при сосудистых когнитивных нарушени- ях, по-видимому, страдает в меньшей степени, чем при болезни Альцгеймера [4]. По данным Pantoni L. et al., (2007) [30] определена прямая зависимость между выраженностью лейкоарео- за и тяжестью когнитивных нарушений. В основе поведенческих и когнитивных на- рушений при деменции с тельцами Леви лежит прогрессирующий холинергический дефицит, вызванный дегенерацией холинергических ней- ронов в базальном ядре Мейнерта [31]. Установ- лено, что дисфункция базальной холинергиче- ской системы при деменции с тельцами Леви выражена в большей степени, чем при болезни Альцгеймера. Это подтверждается более низ- ким уровнем посмертно определяемой актив- ности холинацетилтрансферазы в лобной коре, а также более выраженным уменьшением ко- личества крупных холинергических нейронов в ядре Мейнерта [32]. Кроме того, центральная холинергическая недостаточность наблюдается при болезни Пар- кинсона и выражена в наибольшей степени при сочетании болезни Паркинсона с деменцией [33]. В настоящее время получены данные о вли- янии дисфункции базальной холинергической системы на состояние когнитивных функций у больных миастенией [34]. В исследовании Joshi d. et al., 2006 [35] представлены данные о вы- сокой распространенности когнитивных рас- стройств среди пациентов с миастенией. Про- веденное нейропсихологическое обследование (mini mental state examination, comprehensive neuropsychological battery in hindi) 40 больных выявило наличие нарушений памяти различной степени выраженности у 75% и интеллектуаль- ных нарушений у 68% испытуемых в сравнении с показателями контрольной группы. Известно, что в гипоталамусе, гиппокампальной извили- не, среднем мозге, коре головного мозга име- ются ацетилхолиновые рецепторы структурно и генетически сходные с рецепторами на пост- синаптической мембране нервно-мышечного синапса. Перекрестное взаимодействие антител между данными рецепторами может вызывать формирования когнитивных нарушений при миастении [36, 37]. Таким образом, вне зависимости от преобла- дания первичного нейродегенеративного про- цесса или сосудистого поражения головного мозга общим патогенетическим механизмом в развитии когнитивных нарушений и деменции является дефицит ацетилхолина в структурах, отвечающих за когнитивные функции [38]. терапевтические подходы коррекции холинергической дисфункции Наличие холинергического дефицита у боль- ных с деменцией является основанием для при- менения ингибиторов ацетилхолинэстеразы (иАХЭ), улучшающих холинергическую пере- дачу путем уменьшения распада ацетилхолина в синаптической щели [39]. Использование иАХЭ в лечении деменции различной этиологии до- стоверно приводит к уменьшению выраженно- сти когнитивных и поведенческих расстройств, улучшению памяти, внимания, нормализации сна, повышению самостоятельности пациентов и регрессу психических расстройств [40]. В настоящее время для лечения больных с де- менцией используются три иАХЭ (галантамин, ривастигмин, донепезил), имеющие определен- ные фармакологические различия между собой. донепезил селективно ингибирует активность ацетилхолинэстеразы; в отличие от него, рива- стигмин в равной степени блокирует как аце- тилхолинэстеразу, так и бутирилхолинэстеразу. Галантамин, помимо ингибирующего влияния на ацетилхолинэстеразу, оказывает модулиру- ющее действие на α7-холинорецеторы, повы- шая их чувствительность к ацетилхолину [41]. Эффективность иАХЭ напрямую зависит от со- хранности холинергических нейронов и постси- наптических М- и Н-холинорецепторов и может снижаться на поздних стадиях заболевания. Проведенные рандомизированные исследо- вания демонстрируют положительное влияние иАХЭ на состояние когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера и синдро- мом легкой или умеренной деменции [42, 43, 44]. Установлено, что раннее назначение иАХЭ позволяет отсрочить формирование тяжелых поведенческих осложнений (агрессии, бреда, психотических нарушений), что позволяет со- хранить возможность пребывания больного в семье и снижает потребность в применении раз- личных психотропных средств [45]. Том 9 № 4 2017 55 ОБЗОР По результатам крупных рандомизирован- ных испытаний установлен благоприятный эф- фект иАХЭ на когнитивные функции у больных с сосудистой деменцией. Назначение любого из трех иАХЭ второго поколения приводит к уме- ренному регрессу когнитивных нарушений при использовании препаратов в максимальных до- зах, в сравнении с эффектом плацебо [46, 47, 48]. Кроме положительного влияния на пока- затели когнитивных функций, иАХЭ способны тормозить образование амилоидных бляшек в головном мозге. В исследовании Ballard C.G. et al. (2007) [49] показано, что длительное при- менение иАХЭ снижает почти на 70% содержа- ние β-амилоида в паренхиме головном мозга у пациентов с деменцией с тельцами Леви [4]. В экспериментальных исследованиях показано, что иАХЭ способны замедлять трансформацию β-амилоида в токсическую нерастворимую фор- му, защищать культуру нейрональных клеток от токсического влияния глутамата и свободных радикалов, оказывать противовоспалительное действие и улучшать кровоснабжение коры го- ловного мозга и гиппокампа [50]. Раннее назна- чение иАХЭ тормозит развитие церебральной атрофии, в частности медиальных отделов ви- сочных долей [51]. Побочные эффекты иАХЭ представлены преимущественно расстройствами желудоч- но-кишечного тракта (диарея, тошнота, рво- та, снижение массы тела) и регрессируют при уменьшении дозы препарата, что, однако, может приводить к снижению терапевтической эффек- тивности [52]. для уменьшения частоты побоч- ных реакций используют медленное повышение дозы, малый шаг титрации, а также безопасные лекарственные формы и новые способы введе- ния препаратов. Таким образом, назначение иАХЭ на стадии легкой и умеренной деменции способствует не только улучшению показателей когнитивных функций, но и позволяет замедлить прогресси- рование заболевания, оказывая нейропротек- торное действие.

About the authors

S V Lobzin

North-Western State Medical university named after I.I. Mechnikov

M G Sokolova

North-Western State Medical university named after I.I. Mechnikov

S A Nalkin

North-Western State Medical university named after I.I. Mechnikov

References

Supplementary files