INFLUENCE OF BRAIN BASAL CHOLINERGIC SYSTEM DYSFUNCTIONON THE CONDITION OF COGNITIVE FUNCTIONS (LITERATURE REVIEW)

Cover Page

Abstract


This article is dedicated to the impact of dysfunction of the basal cholinergic system on the state of cognitive functions in various diseases of the brain. domestic and foreign literature is completely reviewed. The pathogenetic mechanisms of dysfunction cholinergic system of the brain are described in myasthenia gravis. Modern approaches in the treatment of cognitive impairment with using central cholinomimetics are described.

Базальная холинергическая система мозга играет важную роль в регуляции внимания, вре- менной и декларативной памяти, обучения и дру- гих когнитивных процессов [1]. Холинергические нейроны широко распространены в центральной нервной системе, образуя скопления в области гиппокампальной извилины, гипоталамуса, сред- него мозга и коры больших полушарий [2]. Основным источником холинергической иннервации коры головного мозга является ба- зальное крупноклеточное ядро Мейнерта, рас- положенное в области внутренней капсулы, ниже медиального сегмента бледного шара [3]. Проекции ядра Мейнерта иннервируют практи- чески все отделы неокортекса, однако наиболее значимые холинергические связи модулируют активность медиальных отделов височной доли и орбито-фронтальной коры [4]. Получая аффе- рентную иннервацию от структур лимбической системы, нейроны ядра Мейнерта принимают участие в реакциях на различные эмоциональ- ные стимулы [5]. другая группа холинергических нейронов сконцентрирована в области покрышки средне- го мозга и представлена педункулопонтинным ядром и смежными ядрами ствола мозга. Об- разуя многочисленные связи с гипоталамусом, гиппокампальной извилиной, миндалиной и префронтальной корой, данная холинергиче- ская субсистема участвует в формировании циркадных ритмов и инициирует фазу быстро- го сна [6]. Ее активность максимальна в период бодрствования и уменьшается во время медлен- новолнового сна [7]. Ацетилхолин является основным нейротранс- миттером регулирующим активность базаль- ной холинергической системы. Ацетилхолин синтезируется в пресинаптических терминалях из ацетил-коэнзима А и холина под действием фермента ацетилхолинтрансферазы. При помо- щи везикулярного транспортера ацетилхолина (VAChT) осуществляется перенос ацетилхоли- на, содержащегося в цитозоле нейрона, в синап- тический пузырек. Выделяясь в синаптическую щель, ацетилхолин взаимодействует с рецепто- рами на постсинаптической мембране, далее рас- щепляется под влиянием ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстеразы до уксусной кислоты и холина, которые абсорбируются обратно в пре- синаптическую терминаль [8, 9]. Ацетилхолин может взаимодействовать с двумя основными типами рецепторов - му- скариновыми (М-холинорецепторы) и нико- тиновыми (Н-холинорецепторы) [10]. Пере- дача импульсов через М-холинорецепторы осуществляется посредством мембранных гетеротримерных G-белков. Методом клони- рования кдНК обнаружено пять подтипов М-холинорецепторов (М -М ), четыре из них удалось идентифицировать функционально и фармакологически [11]. М -рецепторы ло- кализуются в области коры головного мозга и гиппокампальной извилины. Они являются основными постсинаптическими холинорецеп- торами, регулирующими когнитивные функ- ции. М - рецепторы обнаруживаются преиму- щественно в стволе мозга и мозжечке. При их активации ингибируется дальнейшее выделе- ние ацетилхолина [4]. Том 9 № 4 2017 53 ОБЗОР Н-холинорецепторы являются трансмем- бранными белками, состоящими из 5 субъединиц компактно сгруппированных вокруг централь- ного канала [12]. В настоящее время идентифи- цированы 9 α (1-9) и 4 (1-4) β-субъединицы. α1 и β1 локализуются в нервно-мышечных синапсах, α2-9 и β2-4 в различных структурах центральной нервной системы [13]. Среди большого разноо- бразия подтипов Н-холинорецепторов, в голов- ном мозге наиболее важны два: 4α2β (состоящие из 4 α- и 2 β-субъединиц) и α7 (состоящие из 7 α-субъединиц). 4α2β-рецепторы регулируют выброс дофамина в прилежащем ядре и играют важную роль в регуляции психического стату- са. Основная функция α7 рецепторов связана с регуляцией различных когнитивных функций [14]. Установлено, что при болезни Альцгеймера откладывающийся β-амилоид взаимодействует с α7 рецепторами, приводя к уменьшению их чис- ленности, особенно в лобных и височных обла- стях коры головного мозга [15, 16]. Основная психофизиологическая роль аце- тилхолина связана с обеспечением запомина- ния новой информации. дефицит ацетилхолина нарушает процесс перевода кратковременной памяти в долговременную, за счет ингибиру- ющего действия интеркуррентных стимулов. В нормальных условиях, поступающий новый значимый стимул проходит цикл обработки, во время которого нейроны гиппокампальной из- вилины остаются рефрактерными к другим сти- мулам. После обработки, возникает тета-ритм, синхронизированный с активностью нейронов неокортекса. При нарушении холинергической иннервации нейрональные популяции гипота- ламуса становятся чрезвычайно реактивными и неустойчивыми к любым незначительным стимулам, что вызывает нестабильность гип- покампального тета-ритма и нарушение консо- лидации полученной информации [17]. Таким образом, базальная холинергическая система обеспечивает запоминание поступающей ин- формации путем стабилизации функциональ- ной активности структур гиппокампа. Ацетилхолин играет ключевую роль в обеспе- чении устойчивости внимания за счет активиру- ющего влияния на кору головного мозга. дис- функция базальной холинергической системы приводит к повышенной отвлекаемости, снижен- ной концентрации внимания и как следствие бы- строй утрате приобретенной информации [18]. В ходе проведенных нейропсихологических исследований выявлено отрицательное влияние антихолинергических средств на выполнение тестов, оценивающих память [19]. Антагони- сты холинергических рецепторов, в частности скополамин, нарушают процесс запоминания новой информации из-за большого количества посторонних стимулов, возникающих в момент обработки информации. Напротив, использо- вание средств, усиливающих холинергическую трансмиссию, приводит к улучшению показа- телей нейропсихологического тестирования у больных с различными органическими пораже- ниями головного мозга или после приема анти- холинергических средств [20]. Роль холинергической системы в развитие нейродегенеративных заболеваний Известно, что дисфункция базальной холи- нергической системы принимает участие в фор- мировании когнитивных нарушений, которые наиболее полно изучены при болезни Альцгей- мера [21]. Установлено, что уменьшение холи- нергических влияний на кору головного мозга является основным патогенетическим механиз- мом в формировании нарушений декларативной памяти при данном заболевании [22]. церебраль- ная холинергическая денервация обусловлена значительным снижением численности холинер- гических синапсов в теменной, лобной, височной долях коры больших полушарий и в гиппокам- пальной извилине, а также уменьшением актив- ности фермента ацетилхолинтрансферазы [23]. Причиной данных нарушений является гибель холинергических нейронов в базальном ядре Мейнерта и в холинергическом септально-гип- покампальном тракте [24]. По мере прогрессирования болезни Альцгей- мера патологический процесс, начавшийся с ме- диальных отделов височной доли, постепенно распространяется на новые области головного мозга, обуславливая характерную динамику клинических проявлений заболевания [25]. Считается, что морфологическим маркером заболевания является численность нейрофи- блиллярных клубочков (НФК) в том или ином отделе мозга. Выявлена корреляция между ко- личеством НФК в базальном ядре Мейнерта и успешностью выполнения тестов оценивающих память [4]. Кроме того, определена зависимость между степенью когнитивных нарушений и численностью синапсов в височно-теменных и лобных отделах коры больших полушарий [26]. дисфункция базальной холинергической системы рассматривается как важный патоге- нетический механизм развития когнитивных нарушений при сосудистой деменции [27, 28]. 54 Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова ОБЗОР Поражение белого вещества головного мозга по типу субкортикального или перивентрику- лярного лейкоареоза, приводит к повреждению холинергических проекций от базального ядра Мейнерта к коре головного мозга [29]. Нару- шение холинергической иннервации префрон- тальных отделов коры обуславливает раннее развитие регуляторных когнитивных и пове- денческих расстройств, включая депрессию и апатико-абулический синдром. Холинергиче- ская иннервация медиальных отделов височных долей, при сосудистых когнитивных нарушени- ях, по-видимому, страдает в меньшей степени, чем при болезни Альцгеймера [4]. По данным Pantoni L. et al., (2007) [30] определена прямая зависимость между выраженностью лейкоарео- за и тяжестью когнитивных нарушений. В основе поведенческих и когнитивных на- рушений при деменции с тельцами Леви лежит прогрессирующий холинергический дефицит, вызванный дегенерацией холинергических ней- ронов в базальном ядре Мейнерта [31]. Установ- лено, что дисфункция базальной холинергиче- ской системы при деменции с тельцами Леви выражена в большей степени, чем при болезни Альцгеймера. Это подтверждается более низ- ким уровнем посмертно определяемой актив- ности холинацетилтрансферазы в лобной коре, а также более выраженным уменьшением ко- личества крупных холинергических нейронов в ядре Мейнерта [32]. Кроме того, центральная холинергическая недостаточность наблюдается при болезни Пар- кинсона и выражена в наибольшей степени при сочетании болезни Паркинсона с деменцией [33]. В настоящее время получены данные о вли- янии дисфункции базальной холинергической системы на состояние когнитивных функций у больных миастенией [34]. В исследовании Joshi d. et al., 2006 [35] представлены данные о вы- сокой распространенности когнитивных рас- стройств среди пациентов с миастенией. Про- веденное нейропсихологическое обследование (mini mental state examination, comprehensive neuropsychological battery in hindi) 40 больных выявило наличие нарушений памяти различной степени выраженности у 75% и интеллектуаль- ных нарушений у 68% испытуемых в сравнении с показателями контрольной группы. Известно, что в гипоталамусе, гиппокампальной извили- не, среднем мозге, коре головного мозга име- ются ацетилхолиновые рецепторы структурно и генетически сходные с рецепторами на пост- синаптической мембране нервно-мышечного синапса. Перекрестное взаимодействие антител между данными рецепторами может вызывать формирования когнитивных нарушений при миастении [36, 37]. Таким образом, вне зависимости от преобла- дания первичного нейродегенеративного про- цесса или сосудистого поражения головного мозга общим патогенетическим механизмом в развитии когнитивных нарушений и деменции является дефицит ацетилхолина в структурах, отвечающих за когнитивные функции [38]. терапевтические подходы коррекции холинергической дисфункции Наличие холинергического дефицита у боль- ных с деменцией является основанием для при- менения ингибиторов ацетилхолинэстеразы (иАХЭ), улучшающих холинергическую пере- дачу путем уменьшения распада ацетилхолина в синаптической щели [39]. Использование иАХЭ в лечении деменции различной этиологии до- стоверно приводит к уменьшению выраженно- сти когнитивных и поведенческих расстройств, улучшению памяти, внимания, нормализации сна, повышению самостоятельности пациентов и регрессу психических расстройств [40]. В настоящее время для лечения больных с де- менцией используются три иАХЭ (галантамин, ривастигмин, донепезил), имеющие определен- ные фармакологические различия между собой. донепезил селективно ингибирует активность ацетилхолинэстеразы; в отличие от него, рива- стигмин в равной степени блокирует как аце- тилхолинэстеразу, так и бутирилхолинэстеразу. Галантамин, помимо ингибирующего влияния на ацетилхолинэстеразу, оказывает модулиру- ющее действие на α7-холинорецеторы, повы- шая их чувствительность к ацетилхолину [41]. Эффективность иАХЭ напрямую зависит от со- хранности холинергических нейронов и постси- наптических М- и Н-холинорецепторов и может снижаться на поздних стадиях заболевания. Проведенные рандомизированные исследо- вания демонстрируют положительное влияние иАХЭ на состояние когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера и синдро- мом легкой или умеренной деменции [42, 43, 44]. Установлено, что раннее назначение иАХЭ позволяет отсрочить формирование тяжелых поведенческих осложнений (агрессии, бреда, психотических нарушений), что позволяет со- хранить возможность пребывания больного в семье и снижает потребность в применении раз- личных психотропных средств [45]. Том 9 № 4 2017 55 ОБЗОР По результатам крупных рандомизирован- ных испытаний установлен благоприятный эф- фект иАХЭ на когнитивные функции у больных с сосудистой деменцией. Назначение любого из трех иАХЭ второго поколения приводит к уме- ренному регрессу когнитивных нарушений при использовании препаратов в максимальных до- зах, в сравнении с эффектом плацебо [46, 47, 48]. Кроме положительного влияния на пока- затели когнитивных функций, иАХЭ способны тормозить образование амилоидных бляшек в головном мозге. В исследовании Ballard C.G. et al. (2007) [49] показано, что длительное при- менение иАХЭ снижает почти на 70% содержа- ние β-амилоида в паренхиме головном мозга у пациентов с деменцией с тельцами Леви [4]. В экспериментальных исследованиях показано, что иАХЭ способны замедлять трансформацию β-амилоида в токсическую нерастворимую фор- му, защищать культуру нейрональных клеток от токсического влияния глутамата и свободных радикалов, оказывать противовоспалительное действие и улучшать кровоснабжение коры го- ловного мозга и гиппокампа [50]. Раннее назна- чение иАХЭ тормозит развитие церебральной атрофии, в частности медиальных отделов ви- сочных долей [51]. Побочные эффекты иАХЭ представлены преимущественно расстройствами желудоч- но-кишечного тракта (диарея, тошнота, рво- та, снижение массы тела) и регрессируют при уменьшении дозы препарата, что, однако, может приводить к снижению терапевтической эффек- тивности [52]. для уменьшения частоты побоч- ных реакций используют медленное повышение дозы, малый шаг титрации, а также безопасные лекарственные формы и новые способы введе- ния препаратов. Таким образом, назначение иАХЭ на стадии легкой и умеренной деменции способствует не только улучшению показателей когнитивных функций, но и позволяет замедлить прогресси- рование заболевания, оказывая нейропротек- торное действие.

S V Lobzin

North-Western State Medical university named after I.I. Mechnikov

M G Sokolova

North-Western State Medical university named after I.I. Mechnikov

S A Nalkin

North-Western State Medical university named after I.I. Mechnikov

  1. Cuello A.C. Basal Forebrain Cholinergic Neurons // Encyclopedia of Psychopharmacology - Springer Berlin Heidelberg, 2010. - P. 201-201.
  2. Макотрова Т.А. Роль α7 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в фармакотерапии нейродегенеративных заболеваний // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. - 2012. - Т. 112. - № 10. - С. 57-59.
  3. Данилова Р.К. Руководство по гистологии. Т1. Санкт-Петербург, СпецЛит, 2010 - 831 с.
  4. Ranganath C., Rainer G. Neural mechanisms for detecting and remembering novel events // Nature Reviews Neuroscience. - 2003. - Vol. 4. - № 3. - P. 193-202.
  5. Левин О.С. Диагностика и лечение деменции в неврологической практике. 4-е издание. М. МЕДпресс-информ, 2014 - 256 с.
  6. Woolf N.J., Butcher L.L. Cholinergic systems mediate action from movement to higher consciousness // Behavioural brain research. - 2011. - Vol. 221. - № 2. - P. 488-498.
  7. Xu M. et al. Basal forebrain circuit for sleep-wake control // Nature neuroscience. - 2015. - Vol. 18. - № 11. - P. 1641-1647.
  8. Giboureau N. et al. PET radioligands for the vesicular acetylcholine transporter (VAChT) // Current topics in medicinal chemistry. - 2010. - Vol. 10. - № 15. - P. 1569-1583.
  9. Amenta F., Tayebati S.K. Pathways of acetylcholine synthesis, transport and release as targets for treatment of adult-onset cognitive dysfunction // Current medicinal chemistry. - 2008. - Vol. 15. - № 5. - P. 488-498.
  10. Wonnacott S., Barik J. Nicotinic ACh receptors // Tocris Rev. - 2007. - Vol. 28. - P. 1-20.
  11. Wess J., Eglen R.M., Gautam D. Muscarinic acetylcholine receptors: mutant mice provide new insights for drug development // Nature reviews Drug discovery. - 2007. - Vol. 6. - № 9. - P. 721-733.
  12. Нежинская Г.И., Владыкин А.Л., Сапронов Н.С. Фармакологический анализ неканонических лигандов никотиновых холинорецепторов // Психофармакология и биологическая наркология. - 2008. - Т. 7. - № 2. - С. 1528-1532.
  13. Агафонов Б.В., Сидорова О.П., Котов С.В. Миастения и врожденные миастенические синдромы. М. (МИА). 2013 г. 244 с.
  14. Söderman A. et al. Activation of nicotinic α 7 acetylcholine receptor enhances long term potentation in wild type mice but not in APP swe/PS1ΔE9 mice // Neuroscience letters. - 2011. - Vol. 487. - № 3. - P. 325-329.
  15. Wessler I., Kirkpatrick C.J. Acetylcholine beyond neurons: the non-neuronal cholinergic system in humans // British journal of pharmacology. - 2008. - Vol. 154. - № 8. - P. 1558-1571.
  16. Маньковский Н.Б., Кузнецова С.М. Возрастные изменения нейротрансмиттерных систем мозга как фактор риска цереброваскулярной патологии // Журнал неврологии им. Б.М. Маньковського. - № 2. - 2013. - С 5-13.
  17. Полунина А.Г., Брюн Е.А. Эпизодическая память: неврологические и нейромедиаторные механизмы // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2012. - Т. 6. - № 3. - С. 53-60.
  18. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в пожилом и старческом возрасте // Методическое пособие для врачей. М. - 2005. - С. 71.
  19. Bunce J.G., Sabolek H.R., Chrobak J.J. Intraseptal infusion of the cholinergic agonist carbachol impairs delayed-non-match-to-sample radial arm maze performance in the rat // Hippocampus. - 2004. - Vol. 14. - № 4. - P. 450-459.
  20. Hasselmo M.E. The role of acetylcholine in learning and memory // Current opinion in neurobiology. - 2006. - Vol. 16. - № 6. - P. 710-715.
  21. Pákáski M., Kálmán J. Interactions between the amyloid and cholinergic mechanisms in Alzheimer's disease // Neurochemistry international. - 2008. - Vol. 53. - № 5. - P. 103-111.
  22. Мухин В.Н. Патогенетические механизмы дисфункции базальной холинергической системы при болезни Альцгеймера // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2013. - Т. 99. - № 7. - С. 793-804.
  23. Devanand D.P. et al. Hippocampal and entorhinal atrophy in mild cognitive impairment prediction of Alzheimer disease // Neurology. - 2007. - Vol. 68. - № 11. - P. 828-836.
  24. Parameshwaran K., Dhanasekaran M., Suppiramaniam V. Amyloid beta peptides and glutamatergic synaptic dysregulation // Experimental neurology. - 2008. - Vol. 210. - № 1. - P. 7-13.
  25. Grothe M., Heinsen H., Teipel S.J. Atrophy of the cholinergic basal forebrain over the adult age range and in early stages of Alzheimer's disease // Biological psychiatry. - 2012. - Vol. 71. - № 9. - P. 805-813.
  26. Yao Z. et al. Abnormal Cortical Networks in Mild Cognitive Impairment and Alzheimer's Disease // PLoS Computational Biology. - 2010. - Vol. 6. - № 11.
  27. Гаврилова С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера. - М. - 2007. - 360 с.
  28. Емелин А.Ю. Структурная нейровизуализация в дифференциальной диагностике сосудистых когнитивных нарушений // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2010. - № 3. - С. 97-102.
  29. Behl P. et al. Strategic subcortical hyperintensities in cholinergic pathways and executive function decline in treated Alzheimer patients // Archives of Neurology. - 2007. - Vol. 64. - № 2. - P. 266-272.
  30. Pantoni L., Poggesi A., Inzitari D. The relation between white-matter lesions and cognition // Current opinion in neurology. - 2007. - Vol. 20. - № 4. - P. 390-397.
  31. Левин О.С. и др. Деменция с тельцами Леви // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. - 2012. - Т. 112. - № 10. - С. 3-12.
  32. Klein J.C. et al. Neurotransmitter changes in dementia with Lewy bodies and Parkinson disease dementia in vivo // Neurology. - 2010. - Vol. 74. - № 11. - P. 885-892.
  33. Литвиненко И.В. и др. Структура когнитивных нарушений на разных стадиях болезни Паркинсона // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2007. - Т. 3. - № 19. - С. 43-50.
  34. Mao Z. et al. Association between myasthenia gravis and cognitive function: A systematic review and meta-analysis // Annals of Indian Academy of Neurology. - 2015. - Vol. 18. - № 2. - P. 131.
  35. Joshi D., Bhatia M., Gupta S., et al. Cognitive evaluation in myasthenia gravis: A P300 and neuropsychological study // Neurology Asia. - 2006. Vol. 11. - P. 97-102.
  36. Hamed S. et al. Assessment of cognitive function in patients with myasthenia gravis // Neuroimmunology and Neuroinflammation. - 2014. - Vol. 1. - № 3. - P. 141-141.
  37. Kaltsatou A. et al. Cognitive impairment as a central cholinergic deficit in patients with Myasthenia Gravis // BBA clinical. - 2015. - Vol. 3. - P. 299-303.
  38. Парфенов В.А., Захаров В.В., Преображенская И.С. Когнитивные расстройства. М.: Ремедиум, 2014.
  39. Аносов Н.Н. Лекарственные воздействия на холинергические структуры нервной системы как метод восстановительной терапии: Дисс. … докт. мед. наук. - Л. - 1963. - 184 с.
  40. Яхно Н.Н. Когнитивные расстройсства // Неврол. вестник. - 2007. - Т. 39. - Вып. 1. - С. 134-138.
  41. Коберская Н.Н. Болезнь Альцгеймера: новые критерии диагностики и терапевтические аспекты в зависимости от стадии болезни // Медицинский совет. - 2017. - № 10. - С. 18-24.
  42. Birks J.S. Cholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease // The Cochrane Library. - 2006. - P. 75.
  43. Santoro A. et al. Effects of donepezil, galantamine and rivastigmine in 938 Italian patients with Alzheimer’s disease // CNS drugs. - 2010. - Vol. 24. - № 2. - P. 163-176.
  44. Bond M. et al. The effectiveness and cost-effectiveness of donepezil, galantamine, rivastigmine and memantine for the treatment of Alzheimer's disease (review of Technology Appraisal № 111): a systematic review and economic model // Health technology assessment (Winchester, England). - 2012. - Vol. 16. - № 21. - P. 1-470.
  45. Miller L. The use of cognitive enhancers in behavioral disturbances of Alzheimer's disease // The Consultant Pharmacist. - 2007. - Vol. 22. - № 9. - P. 754-762.
  46. Ballard C. et al. Efficacy, safety and tolerability of rivastigmine capsules in patients with probable vascular dementia: the VantagE study // Current medical research and opinion. - 2008. - Vol. 24. - № 9. - P. 2561-2574.
  47. Dichgans M. et al. Donepezil in patients with subcortical vascular cognitive impairment: a randomised double-blind trial in CADASIL // The Lancet Neurology. - 2008. - Vol. 7. - № 4. - P. 310-318.
  48. Kavirajan H., Schneider L.S. Efficacy and adverse effects of cholinesterase inhibitors and memantine in vascular dementia: a meta-analysis of randomised controlled trials // The Lancet Neurology. - 2007. - Vol. 6. - № 9. - P. 782-792.
  49. Ballard C.G. et al. Cholinesterase inhibitors reduce cortical Aβ in dementia with Lewy bodies // Neurology. - 2007. - Vol. 68. - № 20. - P. 1726-1729.
  50. Bär K.J. et al. Influence of galantamine on vasomotor reactivity in Alzheimer’s disease and vascular dementia due to cerebral microangiopathy // Stroke. - 2007. - Vol. 38. - № 12. - P. 3186-3192.
  51. Winblad B. et al. Safety and efficacy of galantamine in subjects with mild cognitive impairment // Neurology. - 2008. - Vol. 70. - № 22. - P. 2024-2035.
  52. Преображенская И.С., Громова Д.О. Некоторые аспекты терапии нейродегенеративных деменций // Медицинский совет. - 2014. - № 10.

Views

Abstract - 156

PDF (Russian) - 168

PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2017 Lobzin S.V., Sokolova M.G., Nalkin S.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.