Association of polymorphism rs1801282 with different components of the metabolic syndrome

Cover Page

Abstract


Objective. To study the association of polymorphism rs1801282 of the PPARγ gene with different components of metabolic syndrome (MS).

Materials and methods. 145 subjects with newly diagnosed MS were examined. All subjects underwent a clinical examination, including general clinical, laboratory and instrumental methods; presence of polymorphism rs1801282 of the PPARγ gene was also determined.

Results. In the group of subjects with rs1801282 polymorphism, hyperglycemia was observed less frequently compared with the rest of subjects the incidence was 53.8% and 79.8% cases respectively (p = 0.005). A decrease in the risk of arterial hypertension was also observed in subjects with polymorphic allele: an increase in blood pressure was noted in 70.6% of rs1801282 group and 96.2% for wild type PPARγ (p < 0.001). When analyzing levels of triglycerides and high-density lipoproteins, an increase in these parameters was noted in the group of subjects with rs1801282
polymorphism.

Conclusion. The results of the study indicate the association of rs1801282 polymorphism in subjects with metabolic syndrome with a number of clinical features of the disease, dyslipidemia and a reduction of the risk of hyperglycemia and hypertension.


Введение

Метаболический синдром (МС) представляет собой актуальную проблему современной медицины. Для этого заболевания характерна полиорганность поражения. Каждая из составляющих МС может существенно влиять на продолжительность и качество жизни человека. Будучи междисциплинарной проблемой, МС представляет интерес для изучения специалистами различного профиля: терапевтами, кардиологами, эндокринологами и др. Но, несмотря на значительный прогресс, достигнутый в последние годы в лечении МС, частота заболевания продолжает неуклонно возрастать, что свидетельствует о существовании ряда нерешенных проблем, в первую очередь касающихся этиопатогенеза заболевания. В последние десятилетия внимание ученых привлечено к молекулярно-генетическим аспектам проблемы. Доказано, что в развитие артериальной гипертензии (АГ), сахарного диабета (СД) 2-го типа, ожирения значительный вклад вносит инсулинорезистентность. Установлено, что во всех этих процессах важная роль принадлежит сравнительно недавно открытому рецептору, активируемому пролифераторами пероксисом, гамма (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ)). Он инициирует или ускоряет транскрипцию одних генов и тормозит транскрипцию других.

Таким образом, представляется целесообразным изучение влияния полиморфных вариантов этих белковых структур, в том числе описанного полиморфизма (Pro12Ala, rs1801282), на особенности проявлений основных компонентов МС [1].

Материал и методы исследования

Обследовано 145 пациентов с впервые установленным диагнозом метаболического синдрома. Набор пациентов проводили на базе клиники эндокринологии Северо-Западного государственного медицинского университета имени И.И. Мечникова. Всем больным проведено обследование, включавшее: сбор анамнеза, общеклинические (измерение роста, веса, окружности талии, подсчет индекса массы тела (ИМТ)), лабораторные (определение натощаковой и постпрандиальной гликемии, уровней инсулина, липидов крови, расчет индекса инсулинорезистентности HOMA-IR) и инструментальные методы (суточное мониторирование артериального давления). В рамках исследования у всех пациентов выполняли генотипирование полиморфизма rs1801282 стандартным методом: применяли амплификацию фрагментов ДНК методом полимеразной цепной реакции с использованием специфических праймеров, продукты анализировали после электрофореза с полиакриламидным гелем.

Диагноз метаболического синдрома устанавливали на основании совместных критери ев Международной федерации диабета, Нацио нального института сердца, легких и крови, Американской кардиологической ассоциации, Всемирной кардиологической федерации, Меж дународного общества атеросклероза и Между народной ассоциации по изучению ожирения, опубликованных в 2009 г. [2]. Соглас но этим документам диагноз МС констатировали при одновременном наличии трех и более критериев из нижеследующих:

    • окружность талии ≥ 94 см у мужчин, ≥ 80 см у женщин (значения взяты для евро пеоидов);
    • триглицериды ≥ 1,7 ммоль/л или гиполипидемическая терапия;
    • липопротеины высокой плотности (ЛПВП) < 1,0 ммоль/л у мужчин, < 1,3 ммоль/л
      у женщин;
    • глюкоза плазмы натощак ≥ 5,6 ммоль/л или сахароснижающая терапия;
    • артериальная гипертензия: САД ≥ 130 и/или ДАД ≥ 85 мм рт. ст. или антигипертензивная терапия.

Статистическую обработку осуществляли при помощи непараметрических методов (критерий Манна – Уитни, χ2 с поправкой Йейтса, точный критерий Фишера) с использованием программы Statistica 8.0. Описательная статистика представлена с указанием медианы и первого и третьего квартилей: Me [Q1; Q3].

Результаты и их обсуждение

У 26 из 145 (17,9 %) обследованных пациентов был выявлен полиморфизм rs1801282 (у 19 (13,1 %) в гетерозиготном положении, у 7 (4,8 %) — в гомозиготном). Больные с полиморфными вариантами гена и без них имели сходные демографические характеристики (табл. 1).

 

Таблица 1. Демографическая характеристика обследованных пациентов в зависимости от наличия полиморфизма rs1801282

Table 1. Demographic characteristics of the examined patients depending on the presence of polymorphism rs1801282 and wild genotype

Показатели

Пациенты — носители
полиморфизма rs1801282 (n = 26)

Пациенты с диким генотипом PPARγ

(n = 119)

p

Пол

мужской

12/26

75/119

0,170*

женский

14/26

44/119

Возраст, лет

53 [43; 60]

52 [49; 57]

0,895**

Примечание. * при сравнении двух групп с использованием критерия χ2 с поправкой Йейтса; ** при сравнении двух групп с использованием критерия Манна – Уитни.

 

Общее количество компонентов метаболического синдрома среди пациентов с полиморфизмом rs1801282 и без него было сходным, показатель составил по группам 4 [3; 5] и 4 [4; 5] (p = 0,172, критерий Манна – Уитни), однако отмечены различия по их составу. Так, обнаружено, что в группе пациентов с полиморфизмом rs1801282 в сравнении с остальными пациентами реже наблюдается гипергликемия как компонент метаболического синдрома (она встречалась у 14 из 26 (53,8 %) больных в группе с полиморфизмом, тогда как у лиц с диким типом — у 95 пациентов из 119 (79,8 %), p = 0,005, критерий χ2 с поправкой Йейтса). Также среди носителей полиморфного аллеля меньше пациентов страдало АГ (17 из 26 (70,6 %) больных) в сравнении с популяцией больных с диким типом PPARγ (114 из 119 (96,2 %), p < 0,001, точный критерий Фишера). Статистически значимых различий по остальным компонентам МС при данном анализе не получено, несмотря на наличие тенденций к увеличению доли пациентов с дислипидемиями в группе с полиморфизмом rs1801282 (табл. 2).

 

Таблица 2. Доли пациентов с различными компонентами метаболического синдрома в группах пациентов с полиморфизмом rs1801282 и с диким типом PPARγ

Table 2. Proportion of the patients with different components of the metabolic syndrome in patient groups with polymorphism rs1801282 and wild genotype

Показатели

Пациенты — носители полиморфизма rs1801282 (n = 26)

Пациенты с диким генотипом PPARγ

(n = 119)

p

Ожирение

23 (88,5 %)

96 (80,7 %)

0,414*

Гипертриглицеридемия

26 (100,0 %)

103 (86,6 %)

0,077*

Гипергликемия

13 (50,0 %)

94 (79,0 %)

0,005**

Артериальная гипертензия

17 (65,4 %)

114 (95,8 %)

< 0,001*

Примечание. * при сравнении двух групп с использованием точного критерия Фишера; ** то же с использованием критерия χ2 с поправкой Йейтса.

 

В табл. 3 представлено распределение обследованных пациентов по состоянию углеводного статуса в зависимости от установленного полиморфизма.

 

Таблица 3. Состояние углеводного обмена у пациентов c полиморфизмом rs1801282 и с диким генотипом PPARγ

Table 3. The state of carbohydrate metabolism in patients with polymorphism rs1801282 and wild genotype

Показатели

Пациенты — носители
полиморфизма rs1801282 (n = 26)

Пациенты с диким генотипом PPARγ

(n = 119)

Нормогликемия

12 (46,2 %)

24 (20,2 %)

Нарушенная толерантность к глюкозе

9 (34,6 %)

58 (48,7 %)

Сахарный диабет 2-го типа

5 (19,2 %)

37 (31,1 %)

 

Представленные данные свидетельствуют о меньшей распространенности нарушений углеводного обмена в группе пациентов с наличием полиморфизма rs1801282 PPARγ.

Сравнительный анализ основных компонентов МС в группах наблюдения представлен в табл. 4.

 

Таблица 4. Основные показатели лабораторного и инструментального обследования пациентов в зависимости от наличия полиморфизма rs1801282

Table 4. The main indicators of laboratory and instrumental examination of patients depending on presence of polymorphism rs1801282 and wild genotype

Показатели

Пациенты — носители полиморфизма rs1801282

(n = 26)

Пациенты с диким
генотипом PPARγ (n = 119)

p*

Индекс массы тела, кг/м2

35 [34; 36]

34 [32; 35]

0,088

Окружность талии, см

97,5 [94; 101]

98 [94; 104]

0,338

Уровень гликемии натощак, ммоль/л

5,6 [5,1; 6,0]

6,5 [5,8; 8,2]

< 0,001

Уровень инсулина натощак, мкЕд/мл

15 [10; 18]

29 [26; 32]

< 0,001

Индекс HOMA-IR

3,33 [2,84; 4,16]

8,51 [6,96; 10,75]

< 0,001

Уровень холестерина, ммоль/л

7,8 [6,6; 8,6]

6,6 [6,2; 7,1]

< 0,001

Уровень триглицеридов, ммоль/л

4 [3,3; 5,1]

2,2 [1,8; 2,6]

< 0,001

Систолическое АД (среднесуточное), мм рт. ст.

137 [127; 144]

143 [139; 148]

< 0,001

Диастолическое АД (среднесуточное), мм рт. ст.

77 [73; 80]

82 [79; 87]

< 0,001

Примечание. * при сравнении двух групп с использованием критерия Манна – Уитни.

 

Из приведенной таблицы видно, что пациенты — носители полиморфизма rs1801282 в сравнении с остальными пациентами имели более низкие показатели гликемии и инсулинемии, низкие значения индекса HOMA-IR, что может свидетельствовать о протективном эффекте полиморфизма rs1801282 в отношении развития инсулинорезистентности и сахарного диабета 2-го типа. Также отмечено, что в этой группе средние показатели систолического и диастолического артериального давления были достоверно ниже, чем у пациентов с диким генотипом PPARγ. Однако в этой когорте пациентов отмечались более высокие уровни холестерина и триглицеридов.

В ряде работ, посвященных изучению полиморфизма rs1801282, показано, что генотипы Pro/Ala и Ala/Ala ассоциированы со снижением риска развития сахарного диабета 2-го типа, менее выраженной инсулинорезистентностью и большим ИМТ [3–5]. Однако данный вывод не подтверждается в некоторых других этнических популяциях [6]. Полученные нами результаты демонстрируют выраженную взаимосвязь частоты ряда компонентов МС (гипергликемия, дислипидемия, артериальная гипертензия) с носительством полиморфизма
rs1801282.

Заключение

Результаты исследования указывают на определенные особенности основных компонентов метаболического синдрома у пациентов в зависимости от полиморфизма rs1801282. Так, у пациентов с полиморфизмом rs1801282 отмечены более выраженные негативные изменения липидного профиля, в то время как изменения углеводного обмена и степени инсулинорезистентности для данной группы больных менее характерны.

Tatiana V. Eremenko

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Author for correspondence.
Email: eremenkotanja2007@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-2279-6324
SPIN-code: 4499-4789

Russian Federation, 41, Kirochnaya street, Saint-Petersburg, 191015

  1. Lehrke M, Lazar M. The many faces of PPARγ. Cell. 2005;123(6):993-999. doi: 10.1016/j.cell.2005.11.026.
  2. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, et al. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the study of Obesity. Circulation. 2009;120(16):1640-1645. doi: 10.1161/circulationaha.109.192644.
  3. Chistiakov DA, Potapov VA, Khodirev DS, et al. The PPARgamma Pro12Ala variant is associated with insulin sensitivity in Russian normoglycaemic and type 2 diabetic subjects. Diab Vasc Dis Res. 2010;7(1):56-62. doi: 10.1177/1479164109347689.
  4. Huguenin GV, Rosa G. The Ala allele in the PPAR-gamma2 gene is associated with reduced risk of type 2 diabetes mellitus in Caucasians and improved insulin sensitivity in overweight subjects. Br J Nutr. 2010;104(4):488-497. doi: 10.1017/s0007114510000851.
  5. Galbete C, Toledo E, Martinez-Gonzalez MA, et al. Pro12Ala variant of the PPARG2 gene increases body mass index: An updated meta-analysis encompassing 49,092 subjects. Obesity (Silver Spring). 2013;21(7):1486-1495. doi: 10.1002/oby.20150.
  6. Montagnana M, Fava C, Nilsson PM, et al. The Pro12Ala polymorphism of the PPARG gene is not associated with the metabolic syndrome in an urban population of middle-aged Swedish individuals. Diabet Med. 2008;25(8):902-908. doi: 10.1111/j.1464-5491.2008.02510.x.

Views

Abstract - 76

PDF (Russian) - 69

PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2018 Eremenko T.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.