Противовоспалительная терапия при новой коронавирусной инфекции: эффективность и предикторы ответа
- Авторы: Сухомлинова И.М.1,2, Бакулин И.Г.1, Кабанов М.Ю.1,2
-
Учреждения:
- Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова
- Госпиталь для ветеранов войн
- Выпуск: Том 14, № 1 (2022)
- Страницы: 59-68
- Раздел: Оригинальные исследования
- Статья получена: 17.01.2022
- Статья одобрена: 18.02.2022
- Статья опубликована: 17.06.2022
- URL: https://journals.eco-vector.com/vszgmu/article/view/96603
- DOI: https://doi.org/10.17816/mechnikov96603
- ID: 96603
Цитировать
Полный текст



Аннотация
Обоснование. Согласно международным рекомендациям и экспертным мнениям лекарственные препараты сформированных на сегодняшний день схем лечения среднетяжелой и тяжелой форм новой коронавирусной инфекции следует назначать в режиме off-label, но окончательное решение об их назначении принимает лечащий врач на основе оценки соотношения риск/польза для каждого пациента. Во всем мире продолжаются исследования эффективности и безопасности применения таких препаратов, как барицитиниб, тоцилизумаб, олокизумаб и дексаметазон при лечении новой коронавирусной инфекции. Однако в доступной литературе данные о сравнительной эффективности указанных препаратов и прогнозе пациентов, их принимающих, при новой коронавирусной инфекции отсутствуют.
Цель исследования — сравнить эффективность упреждающей противовоспалительной терапии антицитокиновыми препаратами — дексаметазоном, тоцилизумабом и олокизумабом, а также ингибитором янус-киназы — барицитинибом у пациентов с новой коронавирусной инфекцией для выявления предикторов ответа в зависимости от тяжести течения заболевания для выбора наиболее эффективного лечения.
Материалы и методы. На базе Госпиталя ветеранов войн проведен ретроспективный анализ 229 случаев тяжелого и среднетяжелого течения новой коронавирусной инфекции при различных вариантах упреждающей противовоспалительной терапии.
Результаты. В ходе исследования выявлено, что наиболее значимыми предикторами эффективности антицитокиновой терапии являются: уровень С-реактивного белка, индекс массы тела, температура тела, уровень сатурации и необходимость кислородной поддержки на момент назначения противовоспалительной терапии указанными препаратами, уровни тромбоцитов, гематокрита и нейтрофилов, а также длительность заболевания от первых клинических проявлений новой коронавирусной инфекции до развития признаков цитокинового шторма.
Получены данные о прогностической значимости ранней упреждающей противовоспалительной терапии — вероятность выздоровления у пациентов, получающих ее, возрастает на 13 %. Выявлено также, что потребность в дополнительной кислородной поддержке по мере ее усиления увеличивает риск летального исхода в 5,3 раза, повышение уровня С-реактивного белка ухудшает прогноз на 1 %, а уровня Д-димера — на 16 %. Наличие в анамнезе ишемической болезни сердца и гипертонической болезни также прогностически неблагоприятно. Наличие сахарного диабета 2-го типа (при непосредственном развитии системного воспаления) на исход заболевания не повлияло.
Выводы. На основе статистических данных, полученных методом пошагового регрессионного анализа, предложен способ прогнозирования эффективности упреждающей противовоспалительной терапии при новой коронавирусной инфекции.
Полный текст
ОБОСНОВАНИЕ
Исследования и клинические наблюдения в разных странах мира показали, что у пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами новой коронавирусной инфекции (COVID-19) развитие заболевания сопровождается повышением уровней секреции провоспалительных цитокинов (интерферонов-α, -γ, интерлейкинов-1β, -6, -12, -18, -33, фактора некроза опухоли α, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора и др.) и хемокинов (CCL2, CCL3, CCL5, CXCL8, CXCL9, CXCL10 и др.). Это приводит к развитию так называемого цитокинового шторма, обуславливающего тяжелое и крайне тяжелое течение заболевания, а, значит, и гипотетически способного отражать прогноз развития летального исхода.
На сегодняшний день синдром «повышенного высвобождения цитокинов» [3, 4] позволяет рассматривать конкретные провоспалительные пептидные молекулы как основную мишень для блокирования при лечении больных COVID-19. С учетом накопленного мирового опыта в России достаточно четко сформулированы критерии назначения препаратов в рамках методических рекомендаций по лечению коронавирусной инфекции COVID-19 [5]. Но исследования эффективности и безопасности барицитиниба, тоцилизумаба, олокизумаба и дексаметазона именно при лечении COVID-19 продолжаются. В доступной сегодня литературе данные об их сравнительной эффективности и прогнозе пациентов, их принимающих, в зависимости тяжести течения COVID-19 отсутствуют.
В период пандемии COVID-19 разработана методика применения лабораторной индексной модели в стратификации риска пациента с COVID-19 [6]. Известны также способы оценки риска развития тяжелой формы этого заболевания [7] и прогнозирования течения пневмонии на основе сопоставления результатов ультразвукового исследования и мультиспиральной компьютерной томографии легких [8]. Однако методы прогнозирования эффективности вышеперечисленных препаратов, предложенных в качестве упреждающей противовоспалительной терапии, в настоящее время не разработаны.
Дексаметазон относится к группе глюкокортикоидов и является метилированным производным фторпреднизолона. Сами по себе глюкокортикоиды обладают иммуносупрессивными и противовоспалительными свойствами и подавляют развитие чрезмерного воспалительного ответа в организме заболевшего. Опубликованные промежуточные результаты исследования RECOVERY показали снижение смертности пациентов с COVID-19 и прогрессирующей дыхательной недостаточностью и заставили пересмотреть подход к приему дексаметазона при лечении COVID-19 [9]. Однако длительность приема и дозы препарата с учетом развития возможных побочных эффектов до сих пор вызывают споры.
Тоцилизумаб — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6 из подкласса иммуноглобулинов IgG1. Тоцилизумаб инактивирует мембранные, а также растворимые рецепторы интерлейкина-6, которые участвуют в стимуляции выработки белков острой фазы воспалительного ответа, паракринной регуляции, усиления секреции иммуноглобулинов, а также активации Т-клеточного звена иммунитета. Изначально рекомендованный для лечения ревматоидного артрита, этот препарат показал себя как возможное средство терапии при тяжелом течении COVID-19. После первых публикаций исследовательских групп Китая эффективность препарата была описана во многих клинических наблюдениях разных стран, в том числе России [11, 12]. Опубликованные данные исследования TOCIVID [13] показали снижение летальности при терапии тоцилизумабом. Результаты исследования EMPACTА продемонстрировали снижение риска прогрессирования дыхательной недостаточности и перевода на искусственную вентиляцию легких на 44 %, но было указано на отсутствие значимого снижения смертности в группах сравнения. Кроме того, в таких исследованиях, как RCT-TCZ-COVID, CORIMUNO, STOP-COVID, TOCIBRAS не доказано существенного положительного влияния тоцилизумаба на прогноз исхода заболевания. Есть также исследования, не дошедшие до первичной конечной точки или прекращенные на более ранних этапах из-за разных причин, в том числе недостаточной эффективности приема препарата. Изучение условий и сроков его наиболее оптимального использования продолжается и сегодня [10].
Олокизумаб — гуманизированное (с присоединенным гипервариабельным участком) моноклональное антитело, изотип иммуноглобулина G4/каппа. Он способен селективно образовывать комплексы с интерлейкином-6 человека, нейтрализуя его эффекты. На сегодняшний день нет опубликованных даже промежуточных данных клинических исследований применения этого препарата в терапии COVID-19. Однако описанные клинические наблюдения указывают на способность олокизумаба снижать уровень показателей цитокинового шторма, что может косвенно свидетельствовать о влиянии препарата на снижение доли пациентов, нуждающихся в искусственной вентиляции легких, и уменьшение смертности. Это позволяет считать олокизумаб потенциально эффективным средством в терапии тяжелых форм COVID-19 [14].
Барицитиниб является селективным обратимым ингибитором янус-киназы 1 и 2 — фермента, обуславливающего передачу данных рецепторов факторов роста, цитокинов системы гемопоэза, а также иммунного воспалительного ответа. Ингибируя янус-киназу 1 и 2, барицитиниб инактивирует STAT (транспортер сигнала и активатор транскрипции), тормозя его фосфорилирование во внутриклеточном сигнальном пути. Ретроспективное обсервационное продольное многоцентровое исследование в Италии показало эффективность применения барицитиниба при среднетяжелом течении COVID-19 с клиническими признаками цитокинового шторма [15]. Несмотря на отсутствие публикаций о клинических исследованиях с применением барицитиниба, постепенно накапливается опыт его применения в условиях реальной клинической практики терапии COVID-19 в случае развития клинической картины цитокинового шторма [15].
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
На базе Госпиталя ветеранов войн в период с 1 мая 2020 г. по 6 августа 2021 г. пролечено более 40 000 пациентов с COVID-19 разной степени тяжести. Из них более трети госпитализированных нуждались в терапии дексаметазоном, тоцилизумабом, олокизумабом или барицитинибом в дополнение к основному противовирусному лечению из-за ухудшения клинико-лабораторных данных и прогрессирования дыхательной недостаточности.
Проанализировано 229 клинических случаев (пациентами были 123 мужчины и 106 женщин) для сравнения эффективности различных вариантов упреждающей противовоспалительной терапии COVID-19 среднетяжелого и тяжелого течений для поиска предикторов ответа на противовоспалительную терапию в зависимости от тяжести течения заболевания для выбора наиболее эффективного лечения.
В группе выздоровевших пациентов 80 человек получали только дексаметазон в дозе до 20 мг в сутки. В случае неэффективности терапии глюкокортикоидами пациентам назначали другие препараты: 16 человек принимали тоцилизумаб в дозе 400 мг внутривенно капельно двукратным введением с интервалом в 24 ч, 47 человек — барицитиниб в дозе 4 мг в сутки перорально 7 дней, 63 человека — олокизумаб в дозе 160 мг/мл (0,4 мл) подкожно однократно.
Критерием эффективности терапии стал исход лечения — выписка или летальный исход. Анализ длительности госпитализации данных пациентов не проведен из-за изменения критериев выписки пациентов в соответствии с текущей оптимизацией нормативной документации в период наблюдения.
Статистическая обработка результатов исследования осуществлена в программе SAS VA 9.4. Количественные показатели с нормальным распределением (возраст) оценены с помощью критерия Колмогорова – Смирнова в группе с выпиской и критерия Шапиро – Уилка в группе умерших. Все остальные показатели с ненормальным распределением описаны через медиану и квартили. Для сравнения групп с однородными показателями использован критерий Манна – Уитни, для сравнения групп по качественным показателям — точный критерий Фишера. Статистически значимыми приняты вычисления с достоверностью 95 % и выше (р < 0,05). Для определения прогностического качества каждого выбранного показателя и выявления из них наиболее прогностически значимых для определения исхода применен ROC-анализ (receiver operating characteristic).
Для разработки способа прогнозирования эффективности противовоспалительной терапии выбраны 18 из 26 показателей-кандидатов, наиболее подходящих в качестве предикторов ответа, по данным литературы [17, 18]: возраст, пол, индекс массы тела, данные лабораторных исследований — уровни гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитов (с анализом лейкоцитарной формулы), гематокрита, С-реактивного белка и Д-димера к моменту назначения противовоспалительного лечения, объем поражения легких (по данным компьютерной томографии), наличие сопутствующих заболеваний, наличие или отсутствие их терапии (и степень их декомпенсации), а также наличие этиотропной и патогенетической терапии к моменту назначения антицитокиновых препаратов.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Среди 229 обследованных пациентов терапия была эффективной у 206 человек — 106 (51,5 %) мужчин и 100 (48,5 %) женщин, умерли 17 (73,9 %) мужчин и 6 (26,1 %) женщин (р = 0,048, точный критерий Фишера). При этом группы были сопоставимы по возрасту (р = 0,096, t-критерий Стьюдента) (рис. 1).
Рис. 1. Распределение пациентов в группах по возрасту (исходы условно: 0 — выписка, 1 — летальный исход). Mean — среднее значение; SD — стандартное отклонение / Fig. 1. Distribution of the patients in groups by age (conditional outcome: 0 — discharge, 1 — death). SD — standard deviation
По объему поражения легких в группе с выпиской наиболее часто встречалась двусторонняя полисегментарная пневмония с объемом поражения легких КТ-2 — у 86 (41,8 %) пациентов, КТ-1 — у 79 (38,4 %). В группе умерших чаще болели пневмонией с объемом поражения легких КТ-2 и КТ-3 — по 9 (39,1 %) пациентов соответственно, объем поражения КТ-1 отмечен у 3 (13,0 %) пациентов (рис. 2.). Объем поражения легких КТ-4 зафиксирован в группе с выпиской у 10 (4,9 %) пациентов, в группе с летальным исходом — у 2 (8,7 %) (р = 0,0037, критерий Манна – Уитни) (рис. 2).
Рис. 2. Распределение пациентов в группах в зависимости от объема поражения легких, по данным компьютерной томографии: а — группа с выздоровлением; б — группа с летальным исходом / Fig. 2. Distribution of the patients in groups depending on the volume of lung damage according to CT data: a — group with recovery; b — group with fatal outcome
Средние значения сроков развития клинической симптоматики у пациентов до начала манифестации прогрессивного ухудшения состояния, требующего назначения упреждающей противовоспалительной терапии, в группе с выпиской составили 8 сут, в группе с летальным исходом — 11 (рис. 3), что может указывать на наибольшую эффективность антицитокиновой терапии в случае ее раннего начала.
Рис. 3. Распределение пациентов в зависимости от сроков развития клинической симптоматики до развития симптоматики, требующей проведения противовоспалительной терапии (исходы условно: 0 — выписка, 1 — летальный исход). Median — среднее значение / Fig. 3. Distribution of the patients depending on the period of developing clinical symptoms before developing symptoms requiring anti-inflammatory therapy (conditional outcomes: 0 — discharge, 1 — death). Median — average value
Для оценки влияния показателей-кандидатов в предикторы ответа построены ROC-кривые для каждого выбранного показателя (рис. 4).
Рис. 4. ROC-кривые анализа влияния терапии у пациентов с новой коронавирусной инфекцией. Диагональные сегменты формируются совпадениями / Fig. 4. ROC curves for analysis of the therapy effect in the patients with COVID-19. Diagonal segments are formed by coincidences
Полученные данные показали, что наиболее значимыми факторами для формирования прогноза эффективности упреждающей противовоспалительной терапии являются: наличие кислородной поддержки, объем повреждения легочной ткани (по данным компьютерной томографии), уровень С-реактивного белка, срок от начала клинических проявлений COVID-19, коморбидность пациента (терапия и степень компенсации сопутствующей патологии), уровни лейкоцитов и нейтрофилов (табл. 1, выделение светло-серым цветом). Менее весомыми, но значимыми предикторами качества терапии стали наличие сопутствующей антибиотикотерапии и уровень Д-димера (табл. 1, выделение темно-серым цветом).
Таблица 1. Анализ влияния противовоспалительной терапии у пациентов с новой коронавирусной инфекцией (площадь под кривой) / Table 1. Analysis of the effect of anti-inflammatory therapy in the patients with COVID-19
Тестовые переменные | Площадь | SE | sig | Асимптотический 95 % ДИ | |
нижняя граница | верхняя граница | ||||
Наличие кислородной поддержки | 0,837 | 0,039 | 0,000 | 0,761 | 0,913 |
Относительное количество нейтрофилов | 0,761 | 0,060 | 0,000 | 0,644 | 0,878 |
Абсолютное количество нейтрофилов | 0,757 | 0,054 | 0,000 | 0,651 | 0,864 |
Уровень лейкоцитов | 0,732 | 0,057 | 0,000 | 0,620 | 0,844 |
Объем поражения легких | 0,684 | 0,057 | 0,004 | 0,574 | 0,795 |
Гипертоническая болезнь | 0,653 | 0,056 | 0,016 | 0,543 | 0,764 |
Срок от начала клинических проявлений COVID-19 | 0,641 | 0,069 | 0,027 | 0,506 | 0,775 |
Уровень С-реактивного белка | 0,638 | 0,065 | 0,030 | 0,511 | 0,765 |
Ишемическая болезнь сердца | 0,630 | 0,062 | 0,042 | 0,508 | 0,751 |
Возраст | 0,628 | 0,053 | 0,045 | 0,524 | 0,732 |
Сопутствующие заболевания | 0,627 | 0,061 | 0,046 | 0,508 | 0,746 |
Сопутствующая терапия | 0,627 | 0,058 | 0,046 | 0,512 | 0,741 |
Антибиотикотерапия | 0,624 | 0,056 | 0,051 | 0,514 | 0,734 |
Уровень Д-димера | 0,623 | 0,077 | 0,054 | 0,471 | 0,774 |
Индекс массы тела | 0,603 | 0,061 | 0,104 | 0,483 | 0,723 |
Прием гидроксихлорохина | 0,594 | 0,068 | 0,140 | 0,461 | 0,727 |
Лихорадка | 0,579 | 0,076 | 0,217 | 0,430 | 0,727 |
Уровень гемоглобина | 0,575 | 0,061 | 0,239 | 0,454 | 0,695 |
Уровень гематокрита | 0,558 | 0,063 | 0,362 | 0,434 | 0,682 |
Сахарный диабет | 0,507 | 0,064 | 0,913 | 0,381 | 0,633 |
Хроническая обструктивная болезнь легких | 0,502 | 0,064 | 0,972 | 0,377 | 0,627 |
Прием фавипиравира | 0,489 | 0,064 | 0,860 | 0,364 | 0,614 |
Уровень тромбоцитов | 0,462 | 0,062 | 0,555 | 0,340 | 0,585 |
Пол | 0,388 | 0,059 | 0,077 | 0,272 | 0,503 |
Примечание. SE — стандартная ошибка; sig — асимптотическая значимость; ДИ — доверительный интервал.
При оценке рисков неблагоприятного исхода методом множественного регрессионного анализа установлено, что наличие и усиление дополнительной кислородной поддержки увеличивает риск смерти пациента в 5,3 раза (95 % ДИ 2,715–10,730, р = 0,346), увеличение срока от начала клинических проявлений COVID-19 до запуска антицитокиновой терапии — на 13 % (95 % ДИ 0,999–1,294, р = 0,66), тенденция к повышению уровня С-реактивного белка увеличивает неблагоприятный прогноз для пациента на 1 % (95 % ДИ 1,003–1,017, р = 0,03) и уровня Д-димера — на 16 % (95 % ДИ 1,07–1,273, р = 0,44).
При анализе сопутствующих заболеваний отмечено, что наличие в анамнезе ишемической болезни сердца и гипертонической болезни имели прогностическое значение р = 0,022 и р = 0,073 соответственно, в то время как наличие сахарного диабета 2-го типа существенно на исход заболевания не повлияло (р = 0,74), что не совпадает с данными литературы [26].
Мы попытались создать способ прогнозирования эффективности противовоспалительной терапии на основе установленных статистически значимых предикторов ответа. Для оценки вероятности наступления смерти проведен пошаговый регрессионный анализ (метод прямой условный), завершенный на четвертом шаге. Критерий χ2 для предикторов равен 64,931 при четырех степенях свободы, р < 0,001, что указывает на связь по крайней мере одного из предикторов ответа с летальным исходом (табл. 2).
Таблица 2. Результат исследования связи предикторов ответа с летальным исходом / Table 2. The result of the study on the relationship between predictors of response and death
Показатель | B | SE | Критерий Вальда | Степень свободы | р | ОШ | 95 % ДИ для ОШ | ||
нижняя граница | верхняя граница | ||||||||
Шаг 4 | Уровень Д-димера | 0,155 | 0,044 | 12,300 | 1 | 0,000 | 1,168 | 1,071 | 1,273 |
Срок от начала клинических проявлений COVID-19 | 0,129 | 0,066 | 3,795 | 1 | 0,051 | 1,137 | 0,999 | 1,294 | |
Уровень С-реактивного белка | 0,010 | 0,003 | 8,812 | 1 | 0,003 | 1,010 | 1,003 | 1,017 | |
Наличие кислородной поддержки | 1,676 | 0,346 | 23,500 | 1 | 0,000 | 5,346 | 2,715 | 10,530 | |
Константа | –7,015 | 1,203 | 34,023 | 1 | 0,000 | 0,001 | |||
a. Переменные, включенные на шаге 1: наличие кислородной поддержки. | |||||||||
b. Переменные, включенные на шаге 2: уровень Д-димера. | |||||||||
c. Переменные, включенные на шаге 3: уровень С-реактивного белка. | |||||||||
d. Переменные, включенные на шаге 4: срок от начала клинических проявлений COVID-19 |
Примечание. B — коэффициент в программе SAS VA 9.4.; SE — стандартная ошибка; p — статистическая значимость; ОШ — отношение шансов; ДИ — доверительный интервал; COVID-19 новая коронавирусная инфекция.
Данные в таблице показывают, что каждый из указанных предикторов независимо связан с летальным исходом: уровень Д-димера (р < 0,001), уровень С-реактивного белка (р = 0,003), наличие кислородной поддержки (р < 0,001). Например, отношение шансов 1,168 для уровня Д-димера означает, что риск наступления смерти увеличивается на 16,8 % при увеличении показателя при прочих равных условиях.
Таким образом, с помощью метода бинарной логистической регрессии получена математическая модель для оценки вероятности наступления летального исхода на основании результатов клинико-лабораторных и инструментальных методов исследования при поступлении пациента в стационар. Данная модель при стандартном пороге классификации р = 0,5 имеет точность — 93,0 %, чувствительность — 52,2 %, специфичность — 97,6 %. Для исследования прогностической ценности полученной модели проведен ROC-анализ. По итоговым данным ROC-анализа, чувствительность модели составила 78,3 %, специфичность — 93,2 %, площадь под кривой — 0,917, асиптотический 95 % ДИ — 0,863–0,971. ROC-кривая модели представлена на рис. 6.
Рис. 5. Распределение пациентов по уровню С-реактивного белка с учетом исхода (исход условно: 0 — выписка, 1 — летальный исход). Median — среднее значение / Fig. 5. Distribution of the patients according to the level of C-reactive protein considering the outcome (conditional outcome: 0 — discharge, 1 — death)
Рис. 6. ROC-кривая модели оценки вероятности наступления летального исхода / Fig. 6. ROC-curve of the model for assessing the probability of a fatal outcome
Качество распознавания модели оценено по площади под характеристической кривой. При значениях от 0,9 до 1,0 качество модели определяется как отличное [25], в полученной модели площадь под кривой превысила 0,9. По данным ROC-кривой был определен оптимальный порог классификации р = 0,193, при котором модель получает более высокие чувствительность (78,3 %) и специфичность (93,2 %). Можно утверждать о достаточной адекватности полученной модели [24] и возможности ее применения для прогнозирования наступления летального исхода при COVID-19.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
К наиболее значимым предикторам эффективности упреждающей противовоспалительной терапии кроме установленного объема повреждения легочной ткани следует относить наличие кислородной поддержки, уровень С-реактивного белка, срок от начала клинических проявлений COVID-19, наличие сопутствующих заболеваний, степень компенсации сопутствующей патологии и ее терапия, уровень лейкоцитов и нейтрофилов. Положительный вклад в эффективность патогенетической терапии, в том числе при противовоспалительном лечении, вносит присоединение антибактериальной терапии. Тем не менее решение о проведении антибактериальной терапии необходимо принимать строго индивидуально. Прогностически значимой является оценка уровня Д-димера для снижения риска развития жизнеугрожающих тромбоэмболических осложнений.
Полученные данные показали, что раннее назначение упреждающей противовоспалительной терапии увеличивает вероятность выздоровления у пациентов на 13 %, повышение уровня С-реактивного белка статистически значимо на 1 % ухудшает прогноз пациента, в то время как рост уровня Д-димера ухудшает его на 16 %. Наличие в анамнезе ишемической болезни сердца и гипертонической болезни также неблагоприятно влияют на прогноз больного. Сахарный диабет 2-го типа в анамнезе при непосредственном развитии системного воспаления на исход заболевания не повлиял.
Разработка способов прогнозирования эффективности противовоспалительной терапии при COVID-19 требует комплексного подхода. Для повышения точности прогноза пациента оценка должна объединять несколько методов прогнозирования.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Источник финансирования. Исследование проведено без спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Вклад авторов. И.М. Сухомлинова — разработка темы исследования, подбор материала, формирование баз данных пациентов, статистический анализ, написание статьи; И.Г. Бакулин — разработка темы исследования, координация работы исследовательской группы, статистический анализ, написание статьи; М.Ю. Кабанов — разработка темы исследования, подбор материала, координация работы исследовательской группы, компьютерное моделирование статистических данных, написание статьи.
Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.
ADDITIONAL INFORMATION
Funding. The study had no external funding.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Author contributions. I.M. Sukhomlinova — development of a research topic, selection of material, formation of patient databases, statistical analysis, writing an article; I.G. Bakulin — development of the research topic, coordination of the work of the research group, statistical analysis, writing the article; M.Yu. Kabanov — development of the research topic, selection of material, coordination of the work of the research group, computer modeling of statistical data, writing the article.
All authors made a significant contribution to the study and preparation of the article and read and approved the final version before its publication.
Об авторах
Ирина Михайловна Сухомлинова
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова; Госпиталь для ветеранов войн
Автор, ответственный за переписку.
Email: sukhomlinova2021@list.ru
ORCID iD: 0000-0003-2325-8971
SPIN-код: 6953-1120
соискатель
Россия, 195067, Санкт-Петербург, Пискаревский пр., д. 47; Санкт-ПетербургИгорь Геннадьевич Бакулин
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова
Email: igbakulin@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6151-2021
SPIN-код: 5283-2032
Scopus Author ID: 6603812937
ResearcherId: P-4453-2014
д-р мед. наук, профессор
Россия, 195067, Санкт-Петербург, Пискаревский пр., д. 47Максим Юрьевич Кабанов
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова; Госпиталь для ветеранов войн
Email: makskabanov@gmail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9763-8497
д-р мед. наук, профессор
Россия, 195067, Санкт-Петербург, Пискаревский пр., д. 47; Санкт-ПетербургСписок литературы
- Международный регистр «Анализ динамики Коморбидных заболеваний у пациентов, перенесших инфицирование SARS-CoV-2» (АКТИВ SARS-CoV-2): анализ предикторов неблагоприятных исходов острой стадии новой коронавирусной инфекции // Российский кардиологический журнал. 2021. Vol. 26, No. 4. P. 116–131. doi: 10.15829/1560-4071-2021-4470
- Материалы по коронавирусу для терапевтов [Электронный ресурс] // Официальный сайт Евразийской Ассоциации Терапевтов. Режим доступа: https://euat.ru/covid-19/publications. Дата обращения: 25.09.2021.
- Shimabukuro-Vornhagen A., Gödel P., Subklewe M. et al. Cytokine release syndrome // J. Immunother. Cancer. 2018. Vol. 6, No. 1. P. 56. doi: 10.1186/s40425- 018-0343-9
- Zhang C., Wu Z., Li J.-W. et al. Cytokine release syndrome in severe COVID-19: interleukin-6 receptor antagonist tocilizumab may be the key to reduce mortality // Int. J. Antimicrob. Agents. 2020. Vol. 55, No. 5. P. 105954. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105954
- Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 12 от 21.09.2021. [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://nasci.ru/?id=50819. Дата обращения: 15.09.2021.
- Liu Y., Wang Z., Ren J. et al. A COVID-19 Risk assessment decision support system for general practitioners: design and development study // J. Med. Internet Res. 2020. Vol. 22, No. 6. P. e19786. doi: 10.2196/19786
- Патент RU2751410C1/13.07.2021. Шкурников М.Ю., Нерсисян С.А., Тоневицкий А.Г. Способ оценки риска развития тяжелой формы COVID-19.
- Патент RU2736341C1/16.11.2020. Степанова Ю.А., Кириллова М.С., Курочкина А.И. Способ прогнозирования течения пневмонии при COVID-19 на основании сопоставления результатов УЗИ и МСКТ легких.
- WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group, Sterne JAC, Murthy S, et al. Association between administration of systemic corticosteroids and mortality among critically ill patients with COVID-19: a meta-analysis // JAMA. 2020. Vol. 324. P. 1330–1341. doi: 10.1001/jama.2020.17023
- Veiga V.C., Prats J.A.G.G., Farias D.L.C. et al. Effect of tocilizumab on clinical outcomes at 15 days in patients with severe or critical coronavirus disease 2019: randomised controlled trial // BMJ. 2021. Vol. 372. P. n84. doi: 10.1136/bmj.n84
- Фомина Д.С., Потешкина Н.Г., Белоглазова И.П. и др. Сравнительный анализ применения тоцилизумаба при тяжелых COVID-19-ассоциированных пневмониях у пациентов разных возрастных групп // Пульмонология. 2020. Т. 30, № 2. С. 164–172. doi: 10.18093/0869-0189-2020-30-2-164-172
- Fomina D.S., Lysenko M.A., Beloglazova I.P. et al. Temporal clinical and laboratory response to Interleukin-6 receptor blockade with Tocilizumab in 89 hospitalized patients with COVID-19 pneumonia // Pathog. Immun. 2020. Vol. 5, No. 1. P. 327–341. doi: 10.20411/pai.v5i1.392
- Tocilizumab in COVID-19 Pneumonia (TOCIVID-19) ClinicalTrials.gov NCT04317092.
- Ганюкова Н.Г., Ликстанов М.И., Косинова М.В. и др. Эффективность таргетной терапии ингибитором ил-6 (олокизумаб) в купировании гипервоспаления при среднетяжелой пневмонии, обусловленной вирусом Sars-Cov-2 // Фундаментальная и клиническая медицина. 2020. Т. 5, № 4. С. 8–13. doi: 10.23946/2500-0764-2020-5-4-8-13
- Cantini F., Niccoli L., Nannini C. et al. Beneficial impact of Baricitinib in COVID-19 moderate pneumonia; multicentre study // J. Infect. 2020. Vol. 81, No. 4. P. 647–679. doi: 10.1016/j.jinf.2020.06.052
- Zhou F., Yu T., Du R. et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study // Lancet. 2020. Vol. 395. P. 1054–1062. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3
- Сайганов С.А., Мазуров В.И., Бакулин И.Г. и др. Клиническое течение, эффективность терапии и исходы новой коронавирусной инфекции: предварительный анализ // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. 2020. Т. 12, № 2. С. 27–38. doi: 10.17816/mechnikov202012227-38
- Hermine O., Mariette X., Tharaux P.-L. et al. Effect of tocilizumab vs usual care in adults hospitalized with COVID-19 and moderate or severe pneumonia: a randomized clinical trial // JAMA Intern. Med. 2021. Vol. 181, No. 1. P. 32–40. doi: 10.1001/jamainternmed.2020.6820
- Драпкина О.М., Маев И.В., Бакулин И.Г. и др. Временные методические рекомендации: «Болезни органов пищеварения в условиях пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Версия 2 // Профилактическая медицина. 2021. Т. 24, № 5–2. С. 4–41. doi: 10.17116/profmed2021240524
- ClinicalTrials.gov: Идентификатор EudraCT : 2020-001386-37 [Электронный ресурс]. Дата обращения: 15.09.2021.
- Sciascia S., Aprà F., Baffa A. et al. Pilot prospective open, single-arm multicentre study on off-label use of tocilizumab in patients with severe COVID-19 // Сlin. Exp. Rheumatol. 2020. Vol. 38, No. 3. P. 529–532.
- Трухачева Н.В. Медицинская статистика: учебное пособие. Ростов-на-Дону: Феникс, 2017.
- Zhou P., Yang X.L., Wang X.G. et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin // Nature. 2020. Vol. 579, No. 7798. P. 270–273. doi: 10.1038/s41586-020-2012-7
- Wang X., Fang X., Cai Z. et al. Comorbid chronic diseases and acute organ injuries are strongly correlated with disease severity and mortality among covid-19 patients: a systemic review and meta-analysis // Research (Wash DC). 2020. Vol. 2020. P. 2402961. doi: 10.34133/2020/2402961
- Bonafe M., Prattichizzo F., Giuliani A. et al. Inflamm-ag-ing: Why older men are the most susceptible to SARS-CoV-2 complicated outcomes // Cytokine Growth Factor Rev. 2020. Vol. 53. P. 33–37. doi: 10.1016/j.cytog-fr.2020.04.005
- Martin-Rodriguez F., Lopez-Izquierdo R., Del Pozo Vegas C. et al. Can the prehospital National Early Warning Score 2 identify patients at risk of in-hospital early mortality? A prospective, multicenter cohort study // Heart Lung. 2020. Vol. 49, No. 5. P. 585–591. doi: 10.1016/j.hrtlng.2020.02.047
- Luk A.O.Y., Ng S.S.S., Holt R.I.G. Impact of diabetes on COVID-19 and other infection: Report from the 22nd Hong Kong Diabetes and Cardiovascular Risk Factors – East Meets West Symposium // Diabet Med. 2021. Vol. 38, No. 5. P. e14547. doi: 10.1111/dme.14547
Дополнительные файлы
