Anti-inflammatory therapy for COVID-19: effectiveness and predictors of response

全文:

ОБОСНОВАНИЕ

Исследования и клинические наблюдения в разных странах мира показали, что у пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами новой коронавирусной инфекции (COVID-19) развитие заболевания сопровождается повышением уровней секреции провоспалительных цитокинов (интерферонов-α, -γ, интерлейкинов-1β, -6, -12, -18, -33, фактора некроза опухоли α, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора и др.) и хемокинов (CCL2, CCL3, CCL5, CXCL8, CXCL9, CXCL10 и др.). Это приводит к развитию так называемого цитокинового шторма, обуславливающего тяжелое и крайне тяжелое течение заболевания, а, значит, и гипотетически способного отражать прогноз развития летального исхода.

На сегодняшний день синдром «повышенного высвобождения цитокинов» [3, 4] позволяет рассматривать конкретные провоспалительные пептидные молекулы как основную мишень для блокирования при лечении больных COVID-19. С учетом накопленного мирового опыта в России достаточно четко сформулированы критерии назначения препаратов в рамках методических рекомендаций по лечению коронавирусной инфекции COVID-19 [5]. Но исследования эффективности и безопасности барицитиниба, тоцилизумаба, олокизумаба и дексаметазона именно при лечении COVID-19 продолжаются. В доступной сегодня литературе данные об их сравнительной эффективности и прогнозе пациентов, их принимающих, в зависимости тяжести течения COVID-19 отсутствуют.

В период пандемии COVID-19 разработана методика применения лабораторной индексной модели в стратификации риска пациента с COVID-19 [6]. Известны также способы оценки риска развития тяжелой формы этого заболевания [7] и прогнозирования течения пневмонии на основе сопоставления результатов ультразвукового исследования и мультиспиральной компьютерной томографии легких [8]. Однако методы прогнозирования эффективности вышеперечисленных препаратов, предложенных в качестве упреждающей противовоспалительной терапии, в настоящее время не разработаны.

Дексаметазон относится к группе глюкокортикоидов и является метилированным производным фторпреднизолона. Сами по себе глюкокортикоиды обладают иммуносупрессивными и противовоспалительными свойствами и подавляют развитие чрезмерного воспалительного ответа в организме заболевшего. Опубликованные промежуточные результаты исследования RECOVERY показали снижение смертности пациентов с COVID-19 и прогрессирующей дыхательной недостаточностью и заставили пересмотреть подход к приему дексаметазона при лечении COVID-19 [9]. Однако длительность приема и дозы препарата с учетом развития возможных побочных эффектов до сих пор вызывают споры.

Тоцилизумаб — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6 из подкласса иммуноглобулинов IgG1. Тоцилизумаб инактивирует мембранные, а также растворимые рецепторы интерлейкина-6, которые участвуют в стимуляции выработки белков острой фазы воспалительного ответа, паракринной регуляции, усиления секреции иммуноглобулинов, а также активации Т-клеточного звена иммунитета. Изначально рекомендованный для лечения ревматоидного артрита, этот препарат показал себя как возможное средство терапии при тяжелом течении COVID-19. После первых публикаций исследовательских групп Китая эффективность препарата была описана во многих клинических наблюдениях разных стран, в том числе России [11, 12]. Опубликованные данные исследования TOCIVID [13] показали снижение летальности при терапии тоцилизумабом. Результаты исследования EMPACTА продемонстрировали снижение риска прогрессирования дыхательной недостаточности и перевода на искусственную вентиляцию легких на 44 %, но было указано на отсутствие значимого снижения смертности в группах сравнения. Кроме того, в таких исследованиях, как RCT-TCZ-COVID, CORIMUNO, STOP-COVID, TOCIBRAS не доказано существенного положительного влияния тоцилизумаба на прогноз исхода заболевания. Есть также исследования, не дошедшие до первичной конечной точки или прекращенные на более ранних этапах из-за разных причин, в том числе недостаточной эффективности приема препарата. Изучение условий и сроков его наиболее оптимального использования продолжается и сегодня [10].

Олокизумаб — гуманизированное (с присоединенным гипервариабельным участком) моноклональное антитело, изотип иммуноглобулина G4/каппа. Он способен селективно образовывать комплексы с интерлейкином-6 человека, нейтрализуя его эффекты. На сегодняшний день нет опубликованных даже промежуточных данных клинических исследований применения этого препарата в терапии COVID-19. Однако описанные клинические наблюдения указывают на способность олокизумаба снижать уровень показателей цитокинового шторма, что может косвенно свидетельствовать о влиянии препарата на снижение доли пациентов, нуждающихся в искусственной вентиляции легких, и уменьшение смертности. Это позволяет считать олокизумаб потенциально эффективным средством в терапии тяжелых форм COVID-19 [14].

Барицитиниб является селективным обратимым ингибитором янус-киназы 1 и 2 — фермента, обуславливающего передачу данных рецепторов факторов роста, цитокинов системы гемопоэза, а также иммунного воспалительного ответа. Ингибируя янус-киназу 1 и 2, барицитиниб инактивирует STAT (транспортер сигнала и активатор транскрипции), тормозя его фосфорилирование во внутриклеточном сигнальном пути. Ретроспективное обсервационное продольное многоцентровое исследование в Италии показало эффективность применения барицитиниба при среднетяжелом течении COVID-19 с клиническими признаками цитокинового шторма [15]. Несмотря на отсутствие публикаций о клинических исследованиях с применением барицитиниба, постепенно накапливается опыт его применения в условиях реальной клинической практики терапии COVID-19 в случае развития клинической картины цитокинового шторма [15].

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

На базе Госпиталя ветеранов войн в период с 1 мая 2020 г. по 6 августа 2021 г. пролечено более 40 000 пациентов с COVID-19 разной степени тяжести. Из них более трети госпитализированных нуждались в терапии дексаметазоном, тоцилизумабом, олокизумабом или барицитинибом в дополнение к основному противовирусному лечению из-за ухудшения клинико-лабораторных данных и прогрессирования дыхательной недостаточности.

Проанализировано 229 клинических случаев (пациентами были 123 мужчины и 106 женщин) для сравнения эффективности различных вариантов упреждающей противовоспалительной терапии COVID-19 среднетяжелого и тяжелого течений для поиска предикторов ответа на противовоспалительную терапию в зависимости от тяжести течения заболевания для выбора наиболее эффективного лечения.

В группе выздоровевших пациентов 80 человек получали только дексаметазон в дозе до 20 мг в сутки. В случае неэффективности терапии глюкокортикоидами пациентам назначали другие препараты: 16 человек принимали тоцилизумаб в дозе 400 мг внутривенно капельно двукратным введением с интервалом в 24 ч, 47 человек — барицитиниб в дозе 4 мг в сутки перорально 7 дней, 63 человека — олокизумаб в дозе 160 мг/мл (0,4 мл) подкожно однократно.

Критерием эффективности терапии стал исход лечения — выписка или летальный исход. Анализ длительности госпитализации данных пациентов не проведен из-за изменения критериев выписки пациентов в соответствии с текущей оптимизацией нормативной документации в период наблюдения.

Статистическая обработка результатов исследования осуществлена в программе SAS VA 9.4. Количественные показатели с нормальным распределением (возраст) оценены с помощью критерия Колмогорова – Смирнова в группе с выпиской и критерия Шапиро – Уилка в группе умерших. Все остальные показатели с ненормальным распределением описаны через медиану и квартили. Для сравнения групп с однородными показателями использован критерий Манна – Уитни, для сравнения групп по качественным показателям — точный критерий Фишера. Статистически значимыми приняты вычисления с достоверностью 95 % и выше (р < 0,05). Для определения прогностического качества каждого выбранного показателя и выявления из них наиболее прогностически значимых для определения исхода применен ROC-анализ (receiver operating characteristic).

Для разработки способа прогнозирования эффективности противовоспалительной терапии выбраны 18 из 26 показателей-кандидатов, наиболее подходящих в качестве предикторов ответа, по данным литературы [17, 18]: возраст, пол, индекс массы тела, данные лабораторных исследований — уровни гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитов (с анализом лейкоцитарной формулы), гематокрита, С-реактивного белка и Д-димера к моменту назначения противовоспалительного лечения, объем поражения легких (по данным компьютерной томографии), наличие сопутствующих заболеваний, наличие или отсутствие их терапии (и степень их декомпенсации), а также наличие этиотропной и патогенетической терапии к моменту назначения антицитокиновых препаратов.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Среди 229 обследованных пациентов терапия была эффективной у 206 человек — 106 (51,5 %) мужчин и 100 (48,5 %) женщин, умерли 17 (73,9 %) мужчин и 6 (26,1 %) женщин (р = 0,048, точный критерий Фишера). При этом группы были сопоставимы по возрасту (р = 0,096, t-критерий Стьюдента) (рис. 1).

 

Рис. 1. Распределение пациентов в группах по возрасту (исходы условно: 0 — выписка, 1 — летальный исход). Mean — среднее значение; SD — стандартное отклонение / Fig. 1. Distribution of the patients in groups by age (conditional outcome: 0 — discharge, 1 — death). SD — standard deviation

 

По объему поражения легких в группе с выпиской наиболее часто встречалась двусторонняя полисегментарная пневмония с объемом поражения легких КТ-2 — у 86 (41,8 %) пациентов, КТ-1 — у 79 (38,4 %). В группе умерших чаще болели пневмонией с объемом поражения легких КТ-2 и КТ-3 — по 9 (39,1 %) пациентов соответственно, объем поражения КТ-1 отмечен у 3 (13,0 %) пациентов (рис. 2.). Объем поражения легких КТ-4 зафиксирован в группе с выпиской у 10 (4,9 %) пациентов, в группе с летальным исходом — у 2 (8,7 %) (р = 0,0037, критерий Манна – Уитни) (рис. 2).

 

Рис. 2. Распределение пациентов в группах в зависимости от объема поражения легких, по данным компьютерной томографии: а — группа с выздоровлением; б — группа с летальным исходом / Fig. 2. Distribution of the patients in groups depending on the volume of lung damage according to CT data: a — group with recovery; b — group with fatal outcome

 

Средние значения сроков развития клинической симптоматики у пациентов до начала манифестации прогрессивного ухудшения состояния, требующего назначения упреждающей противовоспалительной терапии, в группе с выпиской составили 8 сут, в группе с летальным исходом — 11 (рис. 3), что может указывать на наибольшую эффективность антицитокиновой терапии в случае ее раннего начала.

 

Рис. 3. Распределение пациентов в зависимости от сроков развития клинической симптоматики до развития симптоматики, требующей проведения противовоспалительной терапии (исходы условно: 0 — выписка, 1 — летальный исход). Median — среднее значение / Fig. 3. Distribution of the patients depending on the period of developing clinical symptoms before developing symptoms requiring anti-inflammatory therapy (conditional outcomes: 0 — discharge, 1 — death). Median — average value

 

Для оценки влияния показателей-кандидатов в предикторы ответа построены ROC-кривые для каждого выбранного показателя (рис. 4).

 

Рис. 4. ROC-кривые анализа влияния терапии у пациентов с новой коронавирусной инфекцией. Диагональные сегменты формируются совпадениями / Fig. 4. ROC curves for analysis of the therapy effect in the patients with COVID-19. Diagonal segments are formed by coincidences

 

Полученные данные показали, что наиболее значимыми факторами для формирования прогноза эффективности упреждающей противовоспалительной терапии являются: наличие кислородной поддержки, объем повреждения легочной ткани (по данным компьютерной томографии), уровень С-реактивного белка, срок от начала клинических проявлений COVID-19, коморбидность пациента (терапия и степень компенсации сопутствующей патологии), уровни лейкоцитов и нейтрофилов (табл. 1, выделение светло-серым цветом). Менее весомыми, но значимыми предикторами качества терапии стали наличие сопутствующей антибиотикотерапии и уровень Д-димера (табл. 1, выделение темно-серым цветом).

 

Таблица 1. Анализ влияния противовоспалительной терапии у пациентов с новой коронавирусной инфекцией (площадь под кривой) / Table 1. Analysis of the effect of anti-inflammatory therapy in the patients with COVID-19

Тестовые переменные	Площадь	SE	sig	Асимптотический 95 % ДИ
				нижняя граница	верхняя граница
Наличие кислородной поддержки	0,837	0,039	0,000	0,761	0,913
Относительное количество нейтрофилов	0,761	0,060	0,000	0,644	0,878
Абсолютное количество нейтрофилов	0,757	0,054	0,000	0,651	0,864
Уровень лейкоцитов	0,732	0,057	0,000	0,620	0,844
Объем поражения легких	0,684	0,057	0,004	0,574	0,795
Гипертоническая болезнь	0,653	0,056	0,016	0,543	0,764
Срок от начала клинических проявлений COVID-19	0,641	0,069	0,027	0,506	0,775
Уровень С-реактивного белка	0,638	0,065	0,030	0,511	0,765
Ишемическая болезнь сердца	0,630	0,062	0,042	0,508	0,751
Возраст	0,628	0,053	0,045	0,524	0,732
Сопутствующие заболевания	0,627	0,061	0,046	0,508	0,746
Сопутствующая терапия	0,627	0,058	0,046	0,512	0,741
Антибиотикотерапия	0,624	0,056	0,051	0,514	0,734
Уровень Д-димера	0,623	0,077	0,054	0,471	0,774
Индекс массы тела	0,603	0,061	0,104	0,483	0,723
Прием гидроксихлорохина	0,594	0,068	0,140	0,461	0,727
Лихорадка	0,579	0,076	0,217	0,430	0,727
Уровень гемоглобина	0,575	0,061	0,239	0,454	0,695
Уровень гематокрита	0,558	0,063	0,362	0,434	0,682
Сахарный диабет	0,507	0,064	0,913	0,381	0,633
Хроническая обструктивная болезнь легких	0,502	0,064	0,972	0,377	0,627
Прием фавипиравира	0,489	0,064	0,860	0,364	0,614
Уровень тромбоцитов	0,462	0,062	0,555	0,340	0,585
Пол	0,388	0,059	0,077	0,272	0,503

Примечание. SE — стандартная ошибка; sig — асимптотическая значимость; ДИ — доверительный интервал.

 

При оценке рисков неблагоприятного исхода методом множественного регрессионного анализа установлено, что наличие и усиление дополнительной кислородной поддержки увеличивает риск смерти пациента в 5,3 раза (95 % ДИ 2,715–10,730, р = 0,346), увеличение срока от начала клинических проявлений COVID-19 до запуска антицитокиновой терапии — на 13 % (95 % ДИ 0,999–1,294, р = 0,66), тенденция к повышению уровня С-реактивного белка увеличивает неблагоприятный прогноз для пациента на 1 % (95 % ДИ 1,003–1,017, р = 0,03) и уровня Д-димера — на 16 % (95 % ДИ 1,07–1,273, р = 0,44).

При анализе сопутствующих заболеваний отмечено, что наличие в анамнезе ишемической болезни сердца и гипертонической болезни имели прогностическое значение р = 0,022 и р = 0,073 соответственно, в то время как наличие сахарного диабета 2-го типа существенно на исход заболевания не повлияло (р = 0,74), что не совпадает с данными литературы [26].

Мы попытались создать способ прогнозирования эффективности противовоспалительной терапии на основе установленных статистически значимых предикторов ответа. Для оценки вероятности наступления смерти проведен пошаговый регрессионный анализ (метод прямой условный), завершенный на четвертом шаге. Критерий χ² для предикторов равен 64,931 при четырех степенях свободы, р < 0,001, что указывает на связь по крайней мере одного из предикторов ответа с летальным исходом (табл. 2).

 

Таблица 2. Результат исследования связи предикторов ответа с летальным исходом / Table 2. The result of the study on the relationship between predictors of response and death

Показатель		B	SE	Критерий Вальда	Степень свободы	р	ОШ	95 % ДИ для ОШ
								нижняя граница	верхняя граница
Шаг 4	Уровень Д-димера	0,155	0,044	12,300	1	0,000	1,168	1,071	1,273
	Срок от начала клинических проявлений COVID-19	0,129	0,066	3,795	1	0,051	1,137	0,999	1,294
	Уровень С-реактивного белка	0,010	0,003	8,812	1	0,003	1,010	1,003	1,017
	Наличие кислородной поддержки	1,676	0,346	23,500	1	0,000	5,346	2,715	10,530
	Константа	–7,015	1,203	34,023	1	0,000	0,001
a. Переменные, включенные на шаге 1: наличие кислородной поддержки.
b. Переменные, включенные на шаге 2: уровень Д-димера.
c. Переменные, включенные на шаге 3: уровень С-реактивного белка.
d. Переменные, включенные на шаге 4: срок от начала клинических проявлений COVID-19

Примечание. B — коэффициент в программе SAS VA 9.4.; SE — стандартная ошибка; p — статистическая значимость; ОШ — отношение шансов; ДИ — доверительный интервал; COVID-19 новая коронавирусная инфекция.

 

Данные в таблице показывают, что каждый из указанных предикторов независимо связан с летальным исходом: уровень Д-димера (р < 0,001), уровень С-реактивного белка (р = 0,003), наличие кислородной поддержки (р < 0,001). Например, отношение шансов 1,168 для уровня Д-димера означает, что риск наступления смерти увеличивается на 16,8 % при увеличении показателя при прочих равных условиях.

Таким образом, с помощью метода бинарной логистической регрессии получена математическая модель для оценки вероятности наступления летального исхода на основании результатов клинико-лабораторных и инструментальных методов исследования при поступлении пациента в стационар. Данная модель при стандартном пороге классификации р = 0,5 имеет точность — 93,0 %, чувствительность — 52,2 %, специфичность — 97,6 %. Для исследования прогностической ценности полученной модели проведен ROC-анализ. По итоговым данным ROC-анализа, чувствительность модели составила 78,3 %, специфичность — 93,2 %, площадь под кривой — 0,917, асиптотический 95 % ДИ — 0,863–0,971. ROC-кривая модели представлена на рис. 6.

 

Рис. 5. Распределение пациентов по уровню С-реактивного белка с учетом исхода (исход условно: 0 — выписка, 1 — летальный исход). Median — среднее значение / Fig. 5. Distribution of the patients according to the level of C-reactive protein considering the outcome (conditional outcome: 0 — discharge, 1 — death)

 

Рис. 6. ROC-кривая модели оценки вероятности наступления летального исхода / Fig. 6. ROC-curve of the model for assessing the probability of a fatal outcome

 

Качество распознавания модели оценено по площади под характеристической кривой. При значениях от 0,9 до 1,0 качество модели определяется как отличное [25], в полученной модели площадь под кривой превысила 0,9. По данным ROC-кривой был определен оптимальный порог классификации р = 0,193, при котором модель получает более высокие чувствительность (78,3 %) и специфичность (93,2 %). Можно утверждать о достаточной адекватности полученной модели [24] и возможности ее применения для прогнозирования наступления летального исхода при COVID-19.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

К наиболее значимым предикторам эффективности упреждающей противовоспалительной терапии кроме установленного объема повреждения легочной ткани следует относить наличие кислородной поддержки, уровень С-реактивного белка, срок от начала клинических проявлений COVID-19, наличие сопутствующих заболеваний, степень компенсации сопутствующей патологии и ее терапия, уровень лейкоцитов и нейтрофилов. Положительный вклад в эффективность патогенетической терапии, в том числе при противовоспалительном лечении, вносит присоединение антибактериальной терапии. Тем не менее решение о проведении антибактериальной терапии необходимо принимать строго индивидуально. Прогностически значимой является оценка уровня Д-димера для снижения риска развития жизнеугрожающих тромбоэмболических осложнений.

Полученные данные показали, что раннее назначение упреждающей противовоспалительной терапии увеличивает вероятность выздоровления у пациентов на 13 %, повышение уровня С-реактивного белка статистически значимо на 1 % ухудшает прогноз пациента, в то время как рост уровня Д-димера ухудшает его на 16 %. Наличие в анамнезе ишемической болезни сердца и гипертонической болезни также неблагоприятно влияют на прогноз больного. Сахарный диабет 2-го типа в анамнезе при непосредственном развитии системного воспаления на исход заболевания не повлиял.

Разработка способов прогнозирования эффективности противовоспалительной терапии при COVID-19 требует комплексного подхода. Для повышения точности прогноза пациента оценка должна объединять несколько методов прогнозирования.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Исследование проведено без спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. И.М. Сухомлинова — разработка темы исследования, подбор материала, формирование баз данных пациентов, статистический анализ, написание статьи; И.Г. Бакулин — разработка темы исследования, координация работы исследовательской группы, статистический анализ, написание статьи; М.Ю. Кабанов — разработка темы исследования, подбор материала, координация работы исследовательской группы, компьютерное моделирование статистических данных, написание статьи.

Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding. The study had no external funding.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Author contributions. I.M. Sukhomlinova — development of a research topic, selection of material, formation of patient databases, statistical analysis, writing an article; I.G. Bakulin — development of the research topic, coordination of the work of the research group, statistical analysis, writing the article; M.Yu. Kabanov — development of the research topic, selection of material, coordination of the work of the research group, computer modeling of statistical data, writing the article.

All authors made a significant contribution to the study and preparation of the article and read and approved the final version before its publication.

作者简介

Irina Sukhomlinova

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov; War veterans Hospital

编辑信件的主要联系方式.
Email: sukhomlinova2021@list.ru
ORCID iD: 0000-0003-2325-8971
SPIN 代码: 6953-1120

MD, applicant

俄罗斯联邦, 47, Piskarevsky Ave., Saint Petersburg, 195067; Saint Petersburg

Igor Bakulin

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: igbakulin@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6151-2021
SPIN 代码: 5283-2032
Scopus 作者 ID: 6603812937
Researcher ID: P-4453-2014

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

俄罗斯联邦, 47, Piskarevsky Ave., Saint Petersburg, 195067

Maxim Kabanov

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov; War veterans Hospital

Email: makskabanov@gmail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9763-8497

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

俄罗斯联邦, 47, Piskarevsky Ave., Saint Petersburg, 195067; Saint Petersburg

参考

补充文件