Прогностические маркеры рецидива адренокортикального рака у больных после радикального хирургического лечения
- Авторы: Калугина В.В.1, Ворохобина Н.В.1, Великанова Л.И.1, Шафигуллина З.Р.1, Малеваная Е.В.1, Стрельникова Е.Г.1, Бохян В.Ю.2, Бритвин Т.А.3, Кушлинский Н.Е.2
-
Учреждения:
- Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова
- Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина
- Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского
- Выпуск: Том 15, № 2 (2023)
- Страницы: 57-67
- Раздел: Оригинальные исследования
- Статья получена: 14.02.2023
- Статья одобрена: 11.04.2023
- Статья опубликована: 28.07.2023
- URL: https://journals.eco-vector.com/vszgmu/article/view/233493
- DOI: https://doi.org/10.17816/mechnikov233493
- ID: 233493
Цитировать
Полный текст
Доступ предоставлен
Доступ платный или только для подписчиков
Аннотация
Обоснование. Адренокортикальный рак — заболевание с неблагоприятным прогнозом. Необходимым условием для увеличения выживаемости больных является предупреждение рецидива опухоли, поэтому особую важность представляет выявление биохимических прогностических маркеров рецидива заболевания.
Цель исследования — оценить клинико-лабораторные и хроматографические критерии рецидива адренокортикального рака методом газовой хромато-масс-спектрометрии для оптимизации тактики ведения пациентов.
Материалы и методы. Обследовано 40 больных адренокортикальным раком с гистологически подтвержденным диагнозом: 10 (25 %) мужчин и 30 (75 %) женщин. На этапе постановки диагноза I стадия заболевания выявлена у 3, II стадия — у 29, III стадия — у 8 пациентов (по классификации Европейской рабочей группы по изучению опухолей надпочечников). Методом газовой хромато-масс-спектрометрии исследованы стероидные профили мочи в дооперационном периоде на хромато-масс-спектрометре GCMS-ТQ8050 фирмы Shimadzu. Для оценки безрецидивной выживаемости применен метод Каплана – Мейера. Влияние прогностических маркеров на безрецидивную выживаемость больных оценивали с помощью однофакторного и многофакторного регрессионных анализов Кокса.
Результаты. Продемонстрирован более высокий риск рецидива заболевания после радикального удаления опухоли у больных с локальной инвазией адренокарциномы (чем у пациентов с I–II стадиями) и синдромом Кушинга (чем у пациентов без гиперкортизолизма). Показана зависимость величины экскреции с мочой прегнендиола от размера опухоли и стадии заболевания. Величины экскреции с мочой тетрагидро-11-дезоксикортизола и прегнандиола были связаны с повышением риска рецидива заболевания у больных с гиперкортизолизмом, 16-ОН-дегидроэпиандростерона — у больных без синдрома Кушинга. У всех больных адренокортикальным раком величина экскреции прегнендиола, прегнентриола и 16-оксо-андростендиола в дооперационном периоде была фактором риска рецидива заболевания. По данным многофакторного анализа, величина экскреции с мочой прегнендиола, стадия заболевания и наличие синдрома Кушинга у больных адренокортикальным раком в дооперационном периоде связаны с более короткой безрецидивной выживаемостью.
Заключение. Получены клинико-лабораторные и хроматографические прогностические маркеры рецидива заболевания у больных адренокортикальным раком, по данным исследования мочи методом газовой хромато-масс-спектрометрии. Применение прогностической модели, включающей данные маркеры рецидива заболевания, позволит оптимизировать тактику ведения больных адренокортикальным раком.
Полный текст
ОБОСНОВАНИЕ
Адренокортикальный рак (АКР) — редкая и агрессивная опухоль коркового вещества надпочечников. Распространенность адренокарцином оценивают как 0,7–2 человека на миллион населения, в структуре причин онкологической смертности АКР составляет 0,04–2 % [1]. АКР чаще встречается у женщин, пик заболеваемости наблюдается с пятой по седьмую декады жизни [2]. Медиана общей выживаемости больных составляет 3–4 года [3].
В настоящее время стадия заболевания согласно классификации Европейской рабочей группы по изучению опухолей надпочечников (European Network for the Study of Adrenal Tumors, ENSAT) 2009 г., радикальность хирургического вмешательства и величина индекса пролиферации Ki-67 признаны важнейшими прогностическими факторами у больных АКР после удаления опухоли [4]. Отмечена лучшая пятилетняя выживаемость при локализованных стадиях заболевания (60–80 %), чем при местно-распространенном АКР (35–50 %) и IV стадии (0–28 %) [4]. Удаление опухоли на ранних стадиях увеличивает шансы больных на более длительные сроки выживания [5]. Однако даже после радикального хирургического лечения у большинства пациентов в послеоперационном периоде наблюдают рецидив заболевания. Около 60 % рецидивов в данной когорте больных обусловлены диссеминированными метастазами опухоли [6]. Величину индекса пролиферации Ki-67 10 % и более рассматривают как главный предиктор рецидива заболевания [7]. Продолжаются дискуссии о методе подсчета этого индекса — включении в анализ «горячих точек», областей наибольшей экспрессии маркера. Не менее остро стоит вопрос и о межлабораторной воспроизводимости результатов определения величины индекса пролиферации Ki-67 [8]. Одним из факторов, определяющих клинический фенотип больных АКР, служит секреторная активность клеток адренокарциномы. Наиболее часто (в 30–50 % случаев) у больных АКР наблюдают синдром Кушинга [1]. A. Berruti и соавт. продемонстрировали прогностическую значимость гиперкортизолизма для безрецидивной [отношение шансов (ОШ) 1,3; 95 % доверительный интервал (ДИ) 1,04–2,02; р = 0,02] и общей (ОШ 1,55; 95 % ДИ 1,15–2,09; р = 0,0004) выживаемости больных АКР [9].
Изучение стероидных профилей мочи методом газовой хромато-масс-спектрометрии играет особую роль в диагностике АКР и динамическом наблюдении больных после хирургического лечения. В 2011 г. W. Arlt и соавт. продемонстрировали возможности изучения метаболомики стероидов для дифференциальной диагностики объемных образований коркового вещества надпочечников [10]. Л.И. Великанова и соавт. в 2016 г. получили 22 биомаркера АКР в дооперационном периоде и выделили 4 типа стероидных профилей мочи, характерных для таких больных [11]. В 2020 г. V. Chortis и соавт. подтвердили возможность раннего выявления рецидива заболевания в послеоперационном периоде с помощью изучения метаболомики стероидов методом газовой хромато-масс-спектрометрии [12].
Цель исследования — оценить клинико-лабораторные и хроматографические критерии рецидива АКР методом газовой хромато-масс-спектрометрии для оптимизации тактики ведения пациентов.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В исследование включены больные старше 18 лет с гистологически подтвержденным диагнозом «адренокортикальный рак», наблюдавшиеся в Центре патологии надпочечников клиники им. Э.Э. Эйхвальда СЗГМУ им. И.И. Мечникова, хирургическом отделении № 5 Национального медицинского исследовательского центра онкологии им. Н.Н. Блохина и хирургическом отделении № 2 Московского областного научно-исследовательского клинического института им. М.Ф. Владимирского с 2016 по 2022 г. У всех обследованных собраны демографические данные (пол, возраст), анамнез заболевания, данные клинической картины (жалобы на момент выявления заболевания, симптомы проявления гормональной активности). Оценены результаты традиционных лабораторных исследований: уровни в сыворотке крови кортизола в 09:00, 21:00 и после теста с 1 мг дексаметазона (приема дексаметазона в 23:00 с определением уровня кортизола в 09:00 следующего дня), дегидроэпиандростерона сульфата, альдостерона и ренина, а также содержание адренокортикотропного гормона плазмы, метанефрина и норметанефрина в крови или суточной моче. По данным компьютерной томографии органов брюшной полости уточняли локализацию опухоли, ее максимальный размер и нативную плотность. Количество баллов по шкале L.M. Weiss [13] определяли по данным патоморфологического исследования послеоперационного материала. Оценку пролиферативной активности клеток опухоли проводили по результатам определения индекса пролиферации Ki-67 методом иммуногистохимического анализа с применением моноклональных антител к Ki-67 (пероксидазным и авидинбиотиновым методами). Стадию заболевания устанавливали на основании результатов применения визуализирующих методов обследования и гистологического исследования по классификации ENSAT. В исследование включены пациенты с I–III стадиями заболевания, радикальным хирургическим лечением, суммой баллов более 3 по шкале L.M. Weiss. Подтверждение рецидива заболевания в послеоперационном периоде осуществляли на основании данных компьютерной томографии органов грудной и брюшной полостей, малого таза.
У всех больных определена экскреция кортикостероидов с суточной мочой в дооперационном периоде. Исследование стероидных профилей мочи методом газовой хромато-масс-спектрометрии с оптимизацией регламента пробоподготовки с использованием жидкостной экстракции проведено на хромато-масс-спектрометре GCMS-ТQ8050 фирмы Shimadzu в Научно-исследовательской лаборатории хроматографии СЗГМУ им. И.И. Мечникова [14]. Метод позволяет определять экскрецию с мочой более 70 стероидов.
Статистическую обработку данных осуществляли с использованием программных пакетов Statistica 10.0 и MedCalc. Применяли методы непараметрической статистики. Количественные характеристики обследованных представлены в виде медианы (Ме) и 25-го и 75-го перцентилей (Q25–Q75). Безрецидивную выживаемость определяли как временной интервал от постановки диагноза АКР до рецидива заболевания (по результатам радиологического обследования в послеоперационном периоде) или даты последнего контакта с пациентом. Для оценки показателя применен метод Каплана – Мейера. Влияние прогностических маркеров на безрецидивную выживаемость больных оценивали с помощью однофакторного и многофакторного регрессионных анализов Кокса.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Обследовано 40 больных АКР, из них 10 (25 %) мужчин и 30 (75 %) женщин. Средний возраст пациентов составил 48,5 (38,5–62,5) лет. На этапе постановки диагноза I стадия заболевания по классификации ENSAT выявлена у 3 больных, II стадия — у 29, местно-распространенный АКР (III стадия) диагностирован у 8 пациентов. Максимальный размер первичной опухоли составил 82 (65–101) мм, медиана наблюдения за пациентами, включенными в исследование, — 7,0 (3,0–23,5) мес. За время наблюдения у 11 (27,5 %) обследованных выявлен рецидив заболевания.
Согласно данным клинической картины заболевания и результатам обследования с помощью классических биохимических методов синдром Кушинга диагностирован у 14 (35 %) больных. Пациенты с гиперкортизолизмом чаще жаловались на повышение уровня артериального давления при самостоятельном измерении, увеличение массы тела, общую и мышечную слабость, изменения внешности, центрипетальное перераспределение подкожной жировой клетчатки, появление стрий багрового цвета на боковых поверхностях живота, груди, плечах и бедрах, наличие отеков нижних конечностей. У женщин наблюдали нарушения менструального цикла по типу олиго-, опсо- или аменореи, гирсутизм. У 11 (14 %) больных выявлен сахарный диабет, у 7 (9 %) — остеопороз.
Безрецидивная выживаемость больных АКР, включенных в исследование, составила 31 (95 % ДИ 19–77) мес. Риск рецидива заболевания после радикального хирургического удаления адренокарциномы был выше у больных с III стадией заболевания, чем у пациентов с I–II стадиями (ОШ 18,99; 95 % ДИ 2,60–138,3; р = 0,004) (рис. 1). Медианы безрецидивной выживаемости для больных АКР с I–II и III стадиями заболевания составили 77 (95 % ДИ 19–77) и 7 (95 % ДИ 2–31) мес. соответственно.
Рис. 1. Безрецидивная выживаемость больных адренокортикальным раком в зависимости от стадии заболевания по классификации Европейской рабочей группы по изучению опухолей надпочечников / Fig. 1. Recurrence-free survival of the patients with adrenocortical cancer depending on the disease stage according to the European Network for the Study of Adrenal Tumors classification classification
Безрецидивная выживаемость больных АКР с величиной индекса пролиферации Ki-67 более 13 % была ниже, чем у пациентов с соответствующим показателем 13 % и менее (p = 0,046) (рис. 2). Проанализирована безрецидивная выживаемость больных АКР после радикального хирургического лечения в зависимости от наличия гиперкортизолизма. Риск рецидива заболевания был выше у больных АКР с синдромом Кушинга (ОШ 5,31; 95 % ДИ 1,41–19,96; р = 0,01) (рис. 3).
Рис. 2. Безрецидивная выживаемость больных адренокортикальным раком в зависимости от величины индекса пролиферации Ki-67 / Fig. 2. Recurrence-free survival of the patients with adrenocortical cancer depending on Ki-67 index
Рис. 3. Безрецидивная выживаемость больных адренокортикальным раком в зависимости от наличия синдрома Кушинга / Fig. 3. Recurrence-free survival of the patients with adrenocortical cancer depending on the presence of Cushing’s syndrome
Медиана безрецидивной выживаемости в группе больных АКР с синдромом Кушинга составила 8 (95 % ДИ 3–19) мес., а у пациентов без гиперкортизолизма — 77 мес. (оценить ДИ не представлялось возможным из-за большой продолжительности безрецидивной выживаемости).
Не наблюдали различий по гормональной активности адренокарцином в зависимости от пола обследованных, возраста пациента на этапе выявления АКР и стадии заболевания, величины индекса пролиферации Ki-67 и степени дифференцировки опухоли.
Изучены стероидные профили мочи больных АКР в зависимости от наличия гормональной активности адренокарцином, определяемой по данным клинической картины и результатам обследования с помощью классических биохимических методов. Показатели экскреции с мочой основных биомаркеров АКР, таких как дегидроэпиандростерон, этиохоланолон и тетрагидро-11-дезоксикортизол (THS), у больных с синдромом Кушинга не отличались от аналогичных показателей у пациентов без гиперкортизолизма. Установлено увеличение экскреции с мочой метаболитов андрогенов, прогестагенов и глюкокортикоидов (тетрагидрометаболитов кортизола, кортизона и кортикостерона, кортолов и кортолонов) у больных АКР с синдромом Кушинга по сравнению с данными экскреции у пациентов с АКР без гиперкортизолизма (табл. 1).
Таблица 1. Экскреция стероидов и их метаболитов с мочой, полученная методом газовой хромато-масс-спектрометрии, у больных адренокортикальным раком с синдромом Кушинга и без гиперкортизолизма / Table 1. The excretion of urinary steroids and their metabolites assessed by gas chromatography-mass spectrometry in the adrenocortical carcinoma patients with Cushing’s syndrome and those without hypercortisolism
Стероид | Больные адренокортикальным раком | Достоверность различий, p | |
с синдромом Кушинга (n = 14) | без синдрома Кушинга (n = 26) | ||
Андрогены | |||
Андростерон (An), мкг/сут | 1149 (414–3090) | 1028 (584–1949) | 0,82 |
Этиохоланолон (Et), мкг/сут | 5380 (1633–8450) | 1872 (807–4626) | 0,11 |
5β-андростан-3,17-диол (5β-A2), мкг/сут | 362 (143–576) | 356 (164–609) | 0,86 |
Андростендиол-17β (dA2-17β), мкг/сут | 2000 (641–3857) | 677 (98–1165) | 0,020 |
Дегидроэпиандростерон (DНЕА), мкг/сут | 7655 (1461–16682) | 2273 (221–8068) | 0,26 |
16-ОН-дегидроэпиандростерон, мкг/сут | 4922 (1649–9389) | 1762 (435–3964) | 0,09 |
11-кето-этиохоланолон (11-oxo-Et), мкг/сут | 1186 (449–2554) | 300 (163–474) | 0,0009 |
11β-гидроксиандростерон (11β-ОН-An), мкг/сут | 5182 (1573–13824) | 795 (566–1241) | 0,002 |
5β-андростан-3α,11α,17β-триол (A3), мкг/сут | 757 (1115–1115) | 340 (116–551) | 0,11 |
11β-гидроксиэтиохоланолон (11β-ОН-Et), мкг/сут | 3675 (1717–6132) | 566 (340–1346) | 0,0001 |
16-оксо-андростендиол (16-oxo-dA2), мкг/сут | 504 (193–1339) | 218 (92–533) | 0,21 |
Андростентриол (dA3), мкг/сут | 2608 (714–6809) | 904 (205–2006) | 0,07 |
Метаболиты прогестерона, прегнана, прегненолона, 17-ОН-прогестерона | |||
Прегнанолон (P), мкг/сут | 939 (79–2470) | 344 (187–463) | 0,75 |
6β-гидроксипрегнанолон (6β-ОН-P), мкг/сут | 150 (92–407) | 105 (52–393) | 0,62 |
17-гидроксипрегнанолон (17-ОНP), мкг/сут | 1252 (640–5685) | 356 (254–1363) | 0,050 |
Прегнандиол (Р2), мкг/сут | 4274 (2968–7504) | 2187 (825–3639) | 0,021 |
16-гидроксипрегнандиол (16-ОН-P2), мкг/сут | 405 (70–773) | 143 (92–289) | 0,55 |
Прегнантриол (Р3), мкг/сут | 3066 (1208–5428) | 1622 (954–3000) | 0,19 |
11-оксо-прегнантриол (11-oxo-P3), мкг/сут | 313 (123–809) | 84 (25–124) | 0,007 |
11-гидроксипрегнантриол (11-ОН-P3), мкг/сут | 926 (377–1131,5) | 69 (52–201) | 0,006 |
11-гидроксипрегнандиол (11-ОН-P2), мкг/сут | 547 (329–769,2) | 169 (57–340) | 0,040 |
11-оксо-прегнандиол (11-oxo-P2), мкг/сут | 356 (245–754) | 135 (57–212) | 0,020 |
Прегнан-20-он-3,11,17-триол (21-deoxy-ТНF), мкг/сут | 286 (86–708) | 1090 (84–181) | 0,69 |
Прегненолон (dP), мкг/сут | 309 (149–1154) | 453 (333–2538) | 0,23 |
Прегнендиол (dP2), мкг/сут | 3330,5 (1562–5502) | 1841,5 (762–3214) | 0,16 |
16-OH-прегнендиол-3α (16-ОН-dP2-3α), мкг/сут | 3879 (753–9049) | 789 (271–1264) | 0,011 |
16-OH-прегнендиол-3β (16-ОН-dP2-3β), мкг/сут | 637 (451–4666) | 362 (146–898) | 0,049 |
5-прегнен,3α,17α,20α-триол (dР3-3α), мкг/сут | 4951 (1510–11109) | 1788 (634–3310) | 0,07 |
5-прегнен,3β,17α,20α-триол (dР3-3β), мкг/сут | 1379 (390–2306) | 195 (87–440) | 0,011 |
17-гидроксипрегненолон (17-ОН-dP), мкг/сут | 750 (453–2784) | 191 (92–757) | 0,040 |
11-гидроксипрегнентриол (11-ОН-dP3), мкг/сут | 450 (172–859) | 74 (33–202) | 0,040 |
Сумма 5-ene-прегненов (16-ОНdP + 21-ОНdP + + 21-OHdP2 + 20-оn-dP4), мкг/сут | 225 (166–2993) | 398 (128–938) | 1,0 |
Метаболиты глюкокортикоидов и минералокортикоидов | |||
5β-тетрагидро-11-дезоксикортизол (5β-ТНS), мкг/сут | 1158 (626–2645) | 827 (410–1613) | 0,34 |
5β-тетрагидрокортизон (5β-ТНЕ), мкг/сут | 6094 (2668–9414) | 2148 (1183–3242) | 0,0007 |
5α-тетрагидрокортизон (5α-ТНЕ), мкг/сут | 473 (337–700) | 193 (54–302) | 0,006 |
5β-тетрагидрокортизол (5β-ТНF), мкг/сут | 6794 (4248–9875) | 942 (582–1540) | <0,0001 |
5α-тетрагидрокортизол (5α-THF), мкг/сут | 1945,5 (1061–3001) | 542 (325–925) | 0,0008 |
5β-тетрагидрокортикостерон (5β-ТНВ), мкг/сут | 402 (180–668) | 180 (109–345) | 0,020 |
5α-тетрагидрокортикостерон (5α-ТНВ), мкг/сут | 485 (153–660) | 269 (150–555) | 0,66 |
5β-тетрагидро-11-дегидрокортикостерон (ТНА), мкг/сут | 65 (26–135) | 35 (17–88) | 0,57 |
Гексагидро-11-дезоксикортизол (HHS), мкг/сут | 500 (194–2477) | 401(262–1770) | 0,92 |
α-кортолон (α-CN), мкг/сут | 1647 (935–2398) | 331 (262–718) | 0,0001 |
β-кортолон (β-CN), мкг/сут | 1094 (625–1552) | 296 (200–522) | 0,0008 |
α-кортол + β-кортол (α-CL + β-CL), мкг/сут | 236 (91–704) | 35 (23–148) | 0,006 |
Прегнан-11-оксо-3,20,21-триол (ННА), мкг/сут | 127 (88–195) | 240,5 (85–491) | 0,85 |
5β-прегнан-3,11,20,21-тетрол (ННВ), мкг/сут | 137 (76–247) | 168 (111–388) | 0,51 |
Тетрагидро-11-дезоксикортикостерон (ТНDOC), мкг/сут | 550 (93–971) | 153 (94–220) | 0,34 |
Примечание. Количественные характеристики представлены в виде медианы, 25-го и 75-го перцентилей.
Выявлена зависимость величины экскреции прегнендиола (dP2) от размера адренокарциномы (r = 0,64; р < 0,001) (рис. 4). Экскреция dP2 у больных с III стадией заболевания была выше, чем у остальных пациентов (р = 0,02) (рис. 5).
Рис. 4. Зависимость величины экскреции с мочой прегнендиола (dP2) от величины адренокарциномы / Fig. 4. Pregnenediol (dP2) urinary excretion depending on the adrenocarcinoma size
Рис. 5. Зависимость величины экскреции с мочой прегнендиола (dP2) от стадии заболевания по классификации Европейской рабочей группы по изучению опухолей надпочечников / Fig. 5. Pregnenediol (dP2) urinary excretion depending on the disease stage according to the European Network for the Study of Adrenal Tumors classification
С целью определить прогностические маркеры, достоверно влияющие на безрецидивную выживаемость больных АКР с I–III стадиями заболевания после радикального хирургического лечения, проведены одно- и многофакторный регрессионные анализы, включившие такие параметры, как величина экскреции с мочой кортикостероидов, наличие клинических проявлений синдрома Кушинга, стадия заболевания по классификации ENSAT.
По данным однофакторного анализа, у больных АКР с синдромом Кушинга величины экскреции THS и прегнандиола (P2) с мочой были ассоциированы с повышением риска рецидива заболевания после радикального хирургического вмешательства [относительный риск (ОР) 2,82; 95 % ДИ 1,16–6,85; р = 0,02 и ОР 1,13; 95 % ДИ 1,01–1,28; р = 0,04 соответственно]. У больных АКР без гиперкортизолизма величина экскреции 16-ОН-дегидроэпиандростерона в дооперационном периоде была фактором повышения риска рецидива в послеоперационном периоде (ОР 1,21; 95 % ДИ 1,01–1,45, р = 0,04). У больных АКР вне зависимости от наличия синдрома Кушинга в дооперационном периоде величины экскреции с мочой dP2 (ОР 1,15; 95 % ДИ 1,06–1,25; р = 0,001), прегнентриола (dP3-3α) (ОР 1,05; 95 % ДИ 1,01–1,08; р = 0,005) и 16-оксо-андростендиола (ОР 2,71; 95 % ДИ 1,27–5,76; р = 0,009) были связаны с риском рецидива заболевания после оперативного лечения (табл. 2).
Таблица 2. Однофакторный анализ прогностических маркеров безрецидивной выживаемости больных адренокортикальным раком / Table 2. Univariate analysis of recurrence-free survival prognostic markers in the adrenocortical carcinoma patients
Параметр | Оценка параметра | Отношение рисков | 95 % доверительный интервал для отношения рисков | Достоверность различий, p |
Больные адренокортикальным раком с синдромом Кушинга (n = 14) | ||||
5β-Тетрагидро-11-дезоксикортизол (ТНS) | 1,04 | 2,82 | 1,16–6,85 | 0,020 |
Прегнандиол (Р2) | 0,13 | 1,13 | 1,01–1,28 | 0,040 |
Больные адренокортикальным раком без синдрома Кушинга (n = 26) | ||||
16-OH-дегидроэпиандростерон (16-OH-DHEA) | 0,19 | 1,21 | 1,01–1,45 | 0,040 |
Больные адренокортикальным раком (n = 40) | ||||
Прегнендиол (dP2) | 0,14 | 1,15 | 1,06–1,25 | 0,001 |
5-Прегнен,3α,17α,20α-триол (dР3-3α) | 0,05 | 1,05 | 1,01–1,08 | 0,005 |
16-оксо-андростендиол (16-oxo-dA2) | 0,99 | 2,71 | 1,27–5,76 | 0,009 |
Согласно данным многофакторного анализа величина экскреции с мочой dP2 (ОР 1,12; 95 % ДИ 1,01–1,24; р = 0,04), стадия заболевания по классификации ENSAT (ОР 11,19; 95 % ДИ 1,81–69,05; р = 0,01) и наличие синдрома Кушинга (ОР 8,27; 95 % ДИ 1,44–47,52; р = 0,02) у больных АКР в дооперационном периоде были независимо и значимо связаны с более короткой безрецидивной выживаемостью (табл. 3). Различия по другим показателям не выявлены.
Таблица 3. Многофакторный анализ прогностических маркеров безрецидивной выживаемости больных адренокортикальным раком / Table 3. Multivariate analysis of recurrence-free survival prognostic markers in adrenocortical carcinoma patients
Параметр | Оценка параметра | Отношение рисков | 95 % доверительный интервал для отношения рисков | Достоверность различий, p |
Величина экскреции прегнендиола (dP2) | 0,11 | 1,12 | 1,01–1,24 | 0,040 |
III стадия заболевания по классификации Европейской рабочей группы по изучению опухолей надпочечников | 2,41 | 11,19 | 1,81–69,05 | 0,011 |
Наличие синдрома Кушинга | 2,11 | 8,27 | 1,44–45,52 | 0,020 |
ОБСУЖДЕНИЕ
В исследовании изучено влияние прогностических факторов на безрецидивную выживаемость больных АКР с I–III стадиями заболевания после радикального удаления опухоли. Продемонстрированы различные показатели безрецидивной выживаемости больных в зависимости от стадии заболевания, что согласуется с данными других исследований [6].
Наличие синдрома Кушинга связано с более короткой безрецидивной выживаемостью больных после радикального удаления опухоли. Исследователи предлагают несколько гипотез, объясняющих влияние избыточной секреции кортизола клетками адренокарциномы на выживаемость больных. C. Ronchi и соавт. показали наличие обратной связи между экспрессией такого антиапоптозного фактора, как глюкокортикоидиндуцируемая киназа (ген SGK1), и гиперсекрецией кортизола. Низкий уровень экспрессии SGK1 связан со сниженной выживаемостью больных АКР (ОШ 2,0; 95 % ДИ 1,24–3,24; р < 0,005) [15]. В исследовании А. Calabrese и соавт. выявлена более высокая экспрессия Ki-67 в тканях кортизол-синтезирующих адренокарцином [16], в то время как в исследовании A. Berruti и соавт. различия не получены [9]. Иммуносупрессивный эффект кортизола может способствовать появлению микрометастазов и рецидивированию заболевания в послеоперационном периоде [6].
В настоящем исследовании выявлена зависимость величины экскреции с мочой dP2 от размера опухоли и стадии заболевания по классификации ENSAT. Увеличение экскреции dP2 с мочой исследователи рассматривают как биомаркер АКР [10–12, 17]. Ранее в работе T.M.A. Kerkhofs и соавт., включившей 27 больных АКР (из них 11 пациентов с IV стадией заболевания), была показана корреляция величины экскреции с мочой THS и стадии заболевания по классификации ENSAT (р = 0,025), а также размера опухоли (r = 0,477, р = 0,021) [17]. Различия в результатах, возможно, связаны с наличием в выборке голландских исследователей больных с IV стадией заболевания. Величина экскреции с мочой dP2 может быть маркером локальной инвазии опухоли, а THS — признаком отдаленных метастазов у больных АКР в дооперационном периоде. Необходимы дальнейшие исследования для подтверждения данного предположения.
Предупреждение рецидива АКР является важнейшим условием для увеличения выживаемости больных [6]. Усилия мирового научного сообщества направлены на создание прогностической модели, позволяющей с высокой точностью предсказать рецидив заболевания. Y.S. Elhassan и соавт. предложили прогностическую шкалу S-GRAS, включающую следующие параметры: стадия заболевания по классификации ENSAT (S), митотический индекс (G), статус резекции (R), возраст больного (A) и наличие симптомов гормональной активности (S) [18]. Применение «омик»-технологий таргетного секвенирования генов и таргетной оценки метилирования позволило определить специфические молекулярные маркеры, связанные с рецидивом заболевания [19, 20]. Комплексный анализ экспрессии таргетных молекулярных маркеров со стадией заболевания и величиной индекса пролиферации Ki-67 предоставляет наиболее точную оценку прогноза больных АКР с I–III стадиями заболевания после радикального лечения [21]. Однако данная модель требует валидации в проспективных исследованиях.
Получены хроматографические прогностические маркеры рецидива АКР у больных в дооперационном периоде. Величина экскреции с мочой THS и P2 у больных АКР с гиперкортизолизмом и 16-OH-дегидроэпиандростерона у больных без синдрома Кушинга значимо связаны с повышением риска рецидива заболевания. Согласно данным многофакторного анализа наиболее информативным биомаркером снижения безрецидивной выживаемости больных АКР вне зависимости от наличия гиперкортизолизма является величина экскреции dP2 с мочой. Стадия АКР и наличие манифестного синдрома Кушинга также были независимыми факторами рецидива заболевания. Статистически значимое влияние величины индекса пролиферации Ki67 на риск рецидива заболевания при многомерном анализе не подтверждено.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В исследовании получены клинические и хроматографические прогностические маркеры рецидива АКР у больных с I–III стадиями заболевания после радикального оперативного лечения. Продемонстрирована меньшая безрецидивная выживаемость при местно-распространенном АКР, чем при локализованных адренокарциномах. Показана значимая связь между наличием манифестного синдрома Кушинга и рецидивом опухоли в послеоперационном периоде у больных АКР. Наличие гиперкортизолизма может служить дополнительным показанием для назначения адъювантного лечения. Выявлена зависимость величины экскреции с мочой dP2, биомаркера заболевания, от размера адренокарциномы и стадии АКР. Получены хроматографические маркеры рецидива у больных в дооперационном периоде: величины экскреции с мочой THS и P2 у больных с гиперкортизолизмом и 16-OH-дегидроэпиандростерона — у больных без синдрома Кушинга. Таким образом, применение комбинированной прогностической модели, основанной на хроматографических и клинических маркерах рецидива заболевания, позволит оптимизировать лечение и наблюдение больных АКР.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Источник финансирования. Финансирование из государственного бюджета.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства, согласно международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).
Наибольший вклад распределен следующим образом: Н.В. Ворохобина, Л.И. Великанова — концепция и дизайн исследования, написание текста; В.В. Калугина, Л.И. Великанова — сбор материала, статистическая обработка данных, анализ полученных данных, написание текста; Е.В. Малеваная, Е.Г. Стрельникова — пробоподготовка биологических образцов и исследование методом газовой хромато-масс-спектрометрии, написание текста, подготовка (оформление) статьи; З.Р. Шафигуллина, В.Ю. Бохян, Т.А. Бритвин, Е.Н. Кушлинский — сбор материала, ведение больных, написание текста.
Этическое утверждение. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова (протокол № 8 от 11.11.2020).
ADDITIONAL INFORMATION
Funding. State budget funding.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of in-terest.
Author contributions. All the authors confirm the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria (all the authors have made a significant contribution to the development of the concept, research and preparation of the article, read and approved the final version before publication).
The greatest contribution is distributed as follows: N.V. Vorokhobina, L.I. Velikanova — study design, writing the manuscript; V.V. Kalugina, L.I. Velikanova — material collection, data processing by statistical methods, data analysis, writing the manuscript; E.V. Malevanaya, E.G. Strelnikova — sample preparation and gas chromatography-mass spectrometry analysis, writing the manuscript; Z.R. Shafigullina, V.Yu. Bokhyan, T.A. Britvin — materials collection, managing the patients, witing the manuscript; N.E. Kushlinskii — materials collection, writing the manuscript.
Ethics approval. This study was approved by the local ethics committee of North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov (protocol No. 8, November 11, 2020).
Об авторах
Валентина Викторовна Калугина
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова
Email: kaluginavav@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2812-6911
SPIN-код: 3996-7284
MD
Россия, Санкт-ПетербургНаталья Владимировна Ворохобина
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова
Email: natvorokh@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9574-105X
SPIN-код: 4062-6409
д-р мед. наук, профессор
Россия, Санкт-ПетербургЛюдмила Иосифовна Великанова
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова
Email: velikanova46@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9352-4035
SPIN-код: 5586-4851
Scopus Author ID: 6701531680
д-р биол. наук, профессор
Россия, Санкт-ПетербургЗульфия Рифгатовна Шафигуллина
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова
Email: zula183@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8292-8504
SPIN-код: 7569-3823
канд. мед. наук
Россия, Санкт-ПетербургЕкатерина Валерьевна Малеваная
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова
Автор, ответственный за переписку.
Email: e.malevanaia@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0880-0814
SPIN-код: 8814-0716
Scopus Author ID: 55657420600
канд. хим. наук
Россия, 191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41Елена Геннадьевна Стрельникова
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова
Email: lstrelnikova@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-1208-8092
SPIN-код: 6631-6962
Scopus Author ID: 57190013028
канд. хим. наук
Россия, Санкт-ПетербургВаган Юрикович Бохян
Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина
Email: v_bokhyan@kand.ru
ORCID iD: 0000-0002-9066-5190
SPIN-код: 1040-0138
Scopus Author ID: 6507344683
д-р мед. наук
Россия, МоскваТимур Альбертович Бритвин
Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского
Email: t.britvin@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6160-1342
SPIN-код: 1207-2935
Scopus Author ID: 6506344903
д-р мед. наук, профессор
Россия, МоскваНиколай Евгеньевич Кушлинский
Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина
Email: kne3108@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3898-4127
SPIN-код: 6225-1487
Scopus Author ID: 7005430266
д-р мед. наук, профессор, академик РАН
Россия, МоскваСписок литературы
- Мельниченко Г.А., Стилиди И.С., Алексеев Б.Я. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению адренокортикального рака // Проблемы Эндокринологии. 2014. Т. 60, № 2. С. 51–67. doi: 10.14341/probl201460251-67
- Chandrasekar T., Goldberg H., Klaassen Z. et al. The who, when, and why of primary adrenal malignancies: Insights into the epidemiology of a rare clinical entity // Cancer. 2019. Vol. 125, No. 7. P. 1050–1059. doi: 10.1002/cncr.31916
- Crona J., Beuschlein F. Adrenocortical carcinoma – towards genomics guided clinical care // Nat. Rev. Endocrinol. 2019. Vol. 15, No. 9. P. 548–560. doi: 10.1038/s41574-019-0221-7
- Fassnacht M., Assie G., Baudin E. et al. Adrenocortical carcinomas and malignant phaeochromocytomas: ESMO–EURACAN Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up // Ann. Oncol. 2020. Vol. 31, No. 11. P. 1476–1490. doi: 10.1016/J.ANNONC.2020.08.2099
- Bilimoria K.Y., Shen W.T., Elaraj D. et al. Adrenocortical carcinoma in the United States: Treatment utilization and prognostic factors // Cancer. 2008. Vol. 113, No. 11. P. 3130–3136. doi: 10.1002/cncr.23886
- Terzolo M., Fassnacht M. Endocrine tumours: Our experience with the management of patients with non-metastatic adrenocortical carcinoma // Eur. J. Endocrinol. 2022. Vol. 187, No. 3. P. R27–R40. doi: 10.1530/EJE-22-0260
- Beuschlein F., Weigel J., Saeger W. et al. Major prognostic role of Ki67 in localized adrenocortical carcinoma after complete resection // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015. Vol. 100, No. 3. P. 841–849. doi: 10.1210/jc.2014-3182
- Papathomas T.G., Pucci E., Giordano T.J. et al. An international Ki67 reproducibility study in adrenal cortical carcinoma // Am. J. Surg. Pathol. 2016. Vol. 40, No. 4. P. 569–576. doi: 10.1097/PAS.0000000000000574
- Berruti A., Fassnacht M., Haak H. et al. Prognostic role of overt hypercortisolism in completely operated patients with adrenocortical cancer // Eur. Urol. 2014. Vol. 65, No. 4. P. 832–838. doi: 10.1016/j.eururo.2013.11.006
- Arlt W., Biehl M., Taylor A.E. et al. Urine steroid metabolomics as a biomarker tool for detecting malignancy in adrenal tumors // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 96, No. 12. P. 3775–3784. doi: 10.1210/jc.2011-1565
- Velikanova L.I., Shafigullina Z.R., Lisitsin A.A. et al. Different types of urinary steroid profiling obtained by high-performance liquid chromatography and gas chromatography-mass spectrometry in patients with adrenocortical carcinoma // Horm. Cancer. 2016. Vol. 7, No. 5–6. P. 327–335. doi: 10.1007/s12672-016-0267-0
- Chortis V., Bancos I., Nijman T. et al. Urine steroid metabolomics as a novel tool for detection of recurrent adrenocortical carcinoma // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2020. Vol. 105, No. 3. P. e307–e318. doi: 10.1210/clinem/dgz141
- Weiss L.M., Medeiros L.J., Vickerly A.L. Pathologic features of prognostic significance in adrenocortical carcinoma // Am. J. Surg. Pathol. 1989. Vol. 13, No. 3. P. 202–205. doi: 10.1097/00000478-198903000-00004
- Великанова Л.И. Стрельникова Е.Г., Объедкова Е.В. и др. Получение стероидных профилей мочи больных с инциденталомой надпочечников методом газовой хромато-масс-спектрометрии // Журнал аналитической химии. 2016. Т. 71, № 7. С. 775–781. doi: 10.7868/S0044450216070161
- Ronchi C.L., Sbiera S., Leich E. et al. Low SGK1 expression in human adrenocortical tumors is associated with ACTH-independent glucocorticoid secretion and poor prognosis // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 97, No. 12. P. E2251–E2260. doi: 10.1210/jc.2012-2669
- Calabrese A., Basile V., Puglisi S. et al. Adjuvant mitotane therapy is beneficial in non-metastatic adrenocortical carcinoma at high risk of recurrence // Eur. J. Endocrinol. 2019. Vol. 180, No. 6. P. 387–396. doi: 10.1530/EJE-18-0923
- Kerkhofs T.M., Kerstens M.N., Kema I.P. et al. Diagnostic value of urinary steroid profiling in the evaluation of adrenal tumors // Horm. Cancer. 2015. Vol. 6, No. 4. P. 168–175. doi: 10.1007/s12672-015-0224-3
- Elhassan Y.S., Altieri B., Berhane S. et al. S-GRAS score for prognostic classification of adrenocortical carcinoma: an international, multicenter ENSAT study // Eur. J. Endocrinol. 2022. Vol. 186, No. 1. P. 25–36. doi: 10.1530/EJE-21-0510
- Zheng S., Cherniack A.D., Dewal N. et al. Comprehensive pan-genomic characterization of adrenocortical carcinoma // Cancer Cell. 2016. Vol. 29, No. 5. P. 723–736. doi: 10.1016/j.ccell.2016.04.002
- Assié G., Letouzé E., Fassnacht M. et al. Integrated genomic characterization of adrenocortical carcinoma // Nat. Genet. 2014. Vol. 46, No. 6. P. 607–612. doi: 10.1038/ng.2953
- Assié G., Jouinot A., Fassnacht M. et al. Value of molecular classification for prognostic assessment of adrenocortical carcinoma // JAMA Oncol. 2019. Vol. 5, No. 10. P. 1440–1447. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.1558