Prognostic markers of recurrence in adrenocortical carcinoma patients after surgery

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

Адренокортикальный рак (АКР) — редкая и агрессивная опухоль коркового вещества надпочечников. Распространенность адренокарцином оценивают как 0,7–2 человека на миллион населения, в структуре причин онкологической смертности АКР составляет 0,04–2 % [1]. АКР чаще встречается у женщин, пик заболеваемости наблюдается с пятой по седьмую декады жизни [2]. Медиана общей выживаемости больных составляет 3–4 года [3].

В настоящее время стадия заболевания согласно классификации Европейской рабочей группы по изучению опухолей надпочечников (European Network for the Study of Adrenal Tumors, ENSAT) 2009 г., радикальность хирургического вмешательства и величина индекса пролиферации Ki-67 признаны важнейшими прогностическими факторами у больных АКР после удаления опухоли [4]. Отмечена лучшая пятилетняя выживаемость при локализованных стадиях заболевания (60–80 %), чем при местно-распространенном АКР (35–50 %) и IV стадии (0–28 %) [4]. Удаление опухоли на ранних стадиях увеличивает шансы больных на более длительные сроки выживания [5]. Однако даже после радикального хирургического лечения у большинства пациентов в послеоперационном периоде наблюдают рецидив заболевания. Около 60 % рецидивов в данной когорте больных обусловлены диссеминированными метастазами опухоли [6]. Величину индекса пролиферации Ki-67 10 % и более рассматривают как главный предиктор рецидива заболевания [7]. Продолжаются дискуссии о методе подсчета этого индекса — включении в анализ «горячих точек», областей наибольшей экспрессии маркера. Не менее остро стоит вопрос и о межлабораторной воспроизводимости результатов определения величины индекса пролиферации Ki-67 [8]. Одним из факторов, определяющих клинический фенотип больных АКР, служит секреторная активность клеток адренокарциномы. Наиболее часто (в 30–50 % случаев) у больных АКР наблюдают синдром Кушинга [1]. A. Berruti и соавт. продемонстрировали прогностическую значимость гиперкортизолизма для безрецидивной [отношение шансов (ОШ) 1,3; 95 % доверительный интервал (ДИ) 1,04–2,02; р = 0,02] и общей (ОШ 1,55; 95 % ДИ 1,15–2,09; р = 0,0004) выживаемости больных АКР [9].

Изучение стероидных профилей мочи методом газовой хромато-масс-спектрометрии играет особую роль в диагностике АКР и динамическом наблюдении больных после хирургического лечения. В 2011 г. W. Arlt и соавт. продемонстрировали возможности изучения метаболомики стероидов для дифференциальной диагностики объемных образований коркового вещества надпочечников [10]. Л.И. Великанова и соавт. в 2016 г. получили 22 биомаркера АКР в дооперационном периоде и выделили 4 типа стероидных профилей мочи, характерных для таких больных [11]. В 2020 г. V. Chortis и соавт. подтвердили возможность раннего выявления рецидива заболевания в послеоперационном периоде с помощью изучения метаболомики стероидов методом газовой хромато-масс-спектрометрии [12].

Цель исследования — оценить клинико-лабораторные и хроматографические критерии рецидива АКР методом газовой хромато-масс-спектрометрии для оптимизации тактики ведения пациентов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование включены больные старше 18 лет с гистологически подтвержденным диагнозом «адренокортикальный рак», наблюдавшиеся в Центре патологии надпочечников клиники им. Э.Э. Эйхвальда СЗГМУ им. И.И. Мечникова, хирургическом отделении № 5 Национального медицинского исследовательского центра онкологии им. Н.Н. Блохина и хирургическом отделении № 2 Московского областного научно-исследовательского клинического института им. М.Ф. Владимирского с 2016 по 2022 г. У всех обследованных собраны демографические данные (пол, возраст), анамнез заболевания, данные клинической картины (жалобы на момент выявления заболевания, симптомы проявления гормональной активности). Оценены результаты традиционных лабораторных исследований: уровни в сыворотке крови кортизола в 09:00, 21:00 и после теста с 1 мг дексаметазона (приема дексаметазона в 23:00 с определением уровня кортизола в 09:00 следующего дня), дегидроэпиандростерона сульфата, альдостерона и ренина, а также содержание адренокортикотропного гормона плазмы, метанефрина и норметанефрина в крови или суточной моче. По данным компьютерной томографии органов брюшной полости уточняли локализацию опухоли, ее максимальный размер и нативную плотность. Количество баллов по шкале L.M. Weiss [13] определяли по данным патоморфологического исследования послеоперационного материала. Оценку пролиферативной активности клеток опухоли проводили по результатам определения индекса пролиферации Ki-67 методом иммуногистохимического анализа с применением моноклональных антител к Ki-67 (пероксидазным и авидинбиотиновым методами). Стадию заболевания устанавливали на основании результатов применения визуализирующих методов обследования и гистологического исследования по классификации ENSAT. В исследование включены пациенты с I–III стадиями заболевания, радикальным хирургическим лечением, суммой баллов более 3 по шкале L.M. Weiss. Подтверждение рецидива заболевания в послеоперационном периоде осуществляли на основании данных компьютерной томографии органов грудной и брюшной полостей, малого таза.

У всех больных определена экскреция кортикостероидов с суточной мочой в дооперационном периоде. Исследование стероидных профилей мочи методом газовой хромато-масс-спектрометрии с оптимизацией регламента пробоподготовки с использованием жидкостной экстракции проведено на хромато-масс-спектрометре GCMS-ТQ8050 фирмы Shimadzu в Научно-исследовательской лаборатории хроматографии СЗГМУ им. И.И. Мечникова [14]. Метод позволяет определять экскрецию с мочой более 70 стероидов.

Статистическую обработку данных осуществляли с использованием программных пакетов Statistica 10.0 и MedCalc. Применяли методы непараметрической статистики. Количественные характеристики обследованных представлены в виде медианы (Ме) и 25-го и 75-го перцентилей (Q₂₅–Q₇₅). Безрецидивную выживаемость определяли как временной интервал от постановки диагноза АКР до рецидива заболевания (по результатам радиологического обследования в послеоперационном периоде) или даты последнего контакта с пациентом. Для оценки показателя применен метод Каплана – Мейера. Влияние прогностических маркеров на безрецидивную выживаемость больных оценивали с помощью однофакторного и многофакторного регрессионных анализов Кокса.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Обследовано 40 больных АКР, из них 10 (25 %) мужчин и 30 (75 %) женщин. Средний возраст пациентов составил 48,5 (38,5–62,5) лет. На этапе постановки диагноза I стадия заболевания по классификации ENSAT выявлена у 3 больных, II стадия — у 29, местно-распространенный АКР (III стадия) диагностирован у 8 пациентов. Максимальный размер первичной опухоли составил 82 (65–101) мм, медиана наблюдения за пациентами, включенными в исследование, — 7,0 (3,0–23,5) мес. За время наблюдения у 11 (27,5 %) обследованных выявлен рецидив заболевания.

Согласно данным клинической картины заболевания и результатам обследования с помощью классических биохимических методов синдром Кушинга диагностирован у 14 (35 %) больных. Пациенты с гиперкортизолизмом чаще жаловались на повышение уровня артериального давления при самостоятельном измерении, увеличение массы тела, общую и мышечную слабость, изменения внешности, центрипетальное перераспределение подкожной жировой клетчатки, появление стрий багрового цвета на боковых поверхностях живота, груди, плечах и бедрах, наличие отеков нижних конечностей. У женщин наблюдали нарушения менструального цикла по типу олиго-, опсо- или аменореи, гирсутизм. У 11 (14 %) больных выявлен сахарный диабет, у 7 (9 %) — остеопороз.

Безрецидивная выживаемость больных АКР, включенных в исследование, составила 31 (95 % ДИ 19–77) мес. Риск рецидива заболевания после радикального хирургического удаления адренокарциномы был выше у больных с III стадией заболевания, чем у пациентов с I–II стадиями (ОШ 18,99; 95 % ДИ 2,60–138,3; р = 0,004) (рис. 1). Медианы безрецидивной выживаемости для больных АКР с I–II и III стадиями заболевания составили 77 (95 % ДИ 19–77) и 7 (95 % ДИ 2–31) мес. соответственно.

 

Рис. 1. Безрецидивная выживаемость больных адренокортикальным раком в зависимости от стадии заболевания по классификации Европейской рабочей группы по изучению опухолей надпочечников / Fig. 1. Recurrence-free survival of the patients with adrenocortical cancer depending on the disease stage according to the European Network for the Study of Adrenal Tumors classification classification

 

Безрецидивная выживаемость больных АКР с величиной индекса пролиферации Ki-67 более 13 % была ниже, чем у пациентов с соответствующим показателем 13 % и менее (p = 0,046) (рис. 2). Проанализирована безрецидивная выживаемость больных АКР после радикального хирургического лечения в зависимости от наличия гиперкортизолизма. Риск рецидива заболевания был выше у больных АКР с синдромом Кушинга (ОШ 5,31; 95 % ДИ 1,41–19,96; р = 0,01) (рис. 3).

 

Рис. 2. Безрецидивная выживаемость больных адренокортикальным раком в зависимости от величины индекса пролиферации Ki-67 / Fig. 2. Recurrence-free survival of the patients with adrenocortical cancer depending on Ki-67 index

 

Рис. 3. Безрецидивная выживаемость больных адренокортикальным раком в зависимости от наличия синдрома Кушинга / Fig. 3. Recurrence-free survival of the patients with adrenocortical cancer depending on the presence of Cushing’s syndrome

 

Медиана безрецидивной выживаемости в группе больных АКР с синдромом Кушинга составила 8 (95 % ДИ 3–19) мес., а у пациентов без гиперкортизолизма — 77 мес. (оценить ДИ не представлялось возможным из-за большой продолжительности безрецидивной выживаемости).

Не наблюдали различий по гормональной активности адренокарцином в зависимости от пола обследованных, возраста пациента на этапе выявления АКР и стадии заболевания, величины индекса пролиферации Ki-67 и степени дифференцировки опухоли.

Изучены стероидные профили мочи больных АКР в зависимости от наличия гормональной активности адренокарцином, определяемой по данным клинической картины и результатам обследования с помощью классических биохимических методов. Показатели экскреции с мочой основных биомаркеров АКР, таких как дегидроэпиандростерон, этиохоланолон и тетрагидро-11-дезоксикортизол (THS), у больных с синдромом Кушинга не отличались от аналогичных показателей у пациентов без гиперкортизолизма. Установлено увеличение экскреции с мочой метаболитов андрогенов, прогестагенов и глюкокортикоидов (тетрагидрометаболитов кортизола, кортизона и кортикостерона, кортолов и кортолонов) у больных АКР с синдромом Кушинга по сравнению с данными экскреции у пациентов с АКР без гиперкортизолизма (табл. 1).

 

Таблица 1. Экскреция стероидов и их метаболитов с мочой, полученная методом газовой хромато-масс-спектрометрии, у больных адренокортикальным раком с синдромом Кушинга и без гиперкортизолизма / Table 1. The excretion of urinary steroids and their metabolites assessed by gas chromatography-mass spectrometry in the adrenocortical carcinoma patients with Cushing’s syndrome and those without hypercortisolism

Стероид	Больные адренокортикальным раком		Достоверность различий, p
	с синдромом Кушинга (n = 14)	без синдрома Кушинга (n = 26)
Андрогены
Андростерон (An), мкг/сут	1149 (414–3090)	1028 (584–1949)	0,82
Этиохоланолон (Et), мкг/сут	5380 (1633–8450)	1872 (807–4626)	0,11
5β-андростан-3,17-диол (5β-A2), мкг/сут	362 (143–576)	356 (164–609)	0,86
Андростендиол-17β (dA2-17β), мкг/сут	2000 (641–3857)	677 (98–1165)	0,020
Дегидроэпиандростерон (DНЕА), мкг/сут	7655 (1461–16682)	2273 (221–8068)	0,26
16-ОН-дегидроэпиандростерон, мкг/сут	4922 (1649–9389)	1762 (435–3964)	0,09
11-кето-этиохоланолон (11-oxo-Et), мкг/сут	1186 (449–2554)	300 (163–474)	0,0009
11β-гидроксиандростерон (11β-ОН-An), мкг/сут	5182 (1573–13824)	795 (566–1241)	0,002
5β-андростан-3α,11α,17β-триол (A3), мкг/сут	757 (1115–1115)	340 (116–551)	0,11
11β-гидроксиэтиохоланолон (11β-ОН-Et), мкг/сут	3675 (1717–6132)	566 (340–1346)	0,0001
16-оксо-андростендиол (16-oxo-dA2), мкг/сут	504 (193–1339)	218 (92–533)	0,21
Андростентриол (dA3), мкг/сут	2608 (714–6809)	904 (205–2006)	0,07
Метаболиты прогестерона, прегнана, прегненолона, 17-ОН-прогестерона
Прегнанолон (P), мкг/сут	939 (79–2470)	344 (187–463)	0,75
6β-гидроксипрегнанолон (6β-ОН-P), мкг/сут	150 (92–407)	105 (52–393)	0,62
17-гидроксипрегнанолон (17-ОНP), мкг/сут	1252 (640–5685)	356 (254–1363)	0,050
Прегнандиол (Р2), мкг/сут	4274 (2968–7504)	2187 (825–3639)	0,021
16-гидроксипрегнандиол (16-ОН-P2), мкг/сут	405 (70–773)	143 (92–289)	0,55
Прегнантриол (Р3), мкг/сут	3066 (1208–5428)	1622 (954–3000)	0,19
11-оксо-прегнантриол (11-oxo-P3), мкг/сут	313 (123–809)	84 (25–124)	0,007
11-гидроксипрегнантриол (11-ОН-P3), мкг/сут	926 (377–1131,5)	69 (52–201)	0,006
11-гидроксипрегнандиол (11-ОН-P2), мкг/сут	547 (329–769,2)	169 (57–340)	0,040
11-оксо-прегнандиол (11-oxo-P2), мкг/сут	356 (245–754)	135 (57–212)	0,020
Прегнан-20-он-3,11,17-триол (21-deoxy-ТНF), мкг/сут	286 (86–708)	1090 (84–181)	0,69
Прегненолон (dP), мкг/сут	309 (149–1154)	453 (333–2538)	0,23
Прегнендиол (dP2), мкг/сут	3330,5 (1562–5502)	1841,5 (762–3214)	0,16
16-OH-прегнендиол-3α (16-ОН-dP2-3α), мкг/сут	3879 (753–9049)	789 (271–1264)	0,011
16-OH-прегнендиол-3β (16-ОН-dP2-3β), мкг/сут	637 (451–4666)	362 (146–898)	0,049
5-прегнен,3α,17α,20α-триол (dР3-3α), мкг/сут	4951 (1510–11109)	1788 (634–3310)	0,07
5-прегнен,3β,17α,20α-триол (dР3-3β), мкг/сут	1379 (390–2306)	195 (87–440)	0,011
17-гидроксипрегненолон (17-ОН-dP), мкг/сут	750 (453–2784)	191 (92–757)	0,040
11-гидроксипрегнентриол (11-ОН-dP3), мкг/сут	450 (172–859)	74 (33–202)	0,040
Сумма 5-ene-прегненов (16-ОНdP + 21-ОНdP + + 21-OHdP2 + 20-оn-dP4), мкг/сут	225 (166–2993)	398 (128–938)	1,0
Метаболиты глюкокортикоидов и минералокортикоидов
5β-тетрагидро-11-дезоксикортизол (5β-ТНS), мкг/сут	1158 (626–2645)	827 (410–1613)	0,34
5β-тетрагидрокортизон (5β-ТНЕ), мкг/сут	6094 (2668–9414)	2148 (1183–3242)	0,0007
5α-тетрагидрокортизон (5α-ТНЕ), мкг/сут	473 (337–700)	193 (54–302)	0,006
5β-тетрагидрокортизол (5β-ТНF), мкг/сут	6794 (4248–9875)	942 (582–1540)	<0,0001
5α-тетрагидрокортизол (5α-THF), мкг/сут	1945,5 (1061–3001)	542 (325–925)	0,0008
5β-тетрагидрокортикостерон (5β-ТНВ), мкг/сут	402 (180–668)	180 (109–345)	0,020
5α-тетрагидрокортикостерон (5α-ТНВ), мкг/сут	485 (153–660)	269 (150–555)	0,66
5β-тетрагидро-11-дегидрокортикостерон (ТНА), мкг/сут	65 (26–135)	35 (17–88)	0,57
Гексагидро-11-дезоксикортизол (HHS), мкг/сут	500 (194–2477)	401(262–1770)	0,92
α-кортолон (α-CN), мкг/сут	1647 (935–2398)	331 (262–718)	0,0001
β-кортолон (β-CN), мкг/сут	1094 (625–1552)	296 (200–522)	0,0008
α-кортол + β-кортол (α-CL + β-CL), мкг/сут	236 (91–704)	35 (23–148)	0,006
Прегнан-11-оксо-3,20,21-триол (ННА), мкг/сут	127 (88–195)	240,5 (85–491)	0,85
5β-прегнан-3,11,20,21-тетрол (ННВ), мкг/сут	137 (76–247)	168 (111–388)	0,51
Тетрагидро-11-дезоксикортикостерон (ТНDOC), мкг/сут	550 (93–971)	153 (94–220)	0,34

Примечание. Количественные характеристики представлены в виде медианы, 25-го и 75-го перцентилей.

 

Выявлена зависимость величины экскреции прегнендиола (dP2) от размера адренокарциномы (r = 0,64; р < 0,001) (рис. 4). Экскреция dP2 у больных с III стадией заболевания была выше, чем у остальных пациентов (р = 0,02) (рис. 5).

 

Рис. 4. Зависимость величины экскреции с мочой прегнендиола (dP2) от величины адренокарциномы / Fig. 4. Pregnenediol (dP2) urinary excretion depending on the adrenocarcinoma size

 

Рис. 5. Зависимость величины экскреции с мочой прегнендиола (dP2) от стадии заболевания по классификации Европейской рабочей группы по изучению опухолей надпочечников / Fig. 5. Pregnenediol (dP2) urinary excretion depending on the disease stage according to the European Network for the Study of Adrenal Tumors classification

 

С целью определить прогностические маркеры, достоверно влияющие на безрецидивную выживаемость больных АКР с I–III стадиями заболевания после радикального хирургического лечения, проведены одно- и многофакторный регрессионные анализы, включившие такие параметры, как величина экскреции с мочой кортикостероидов, наличие клинических проявлений синдрома Кушинга, стадия заболевания по классификации ENSAT.

По данным однофакторного анализа, у больных АКР с синдромом Кушинга величины экскреции THS и прегнандиола (P2) с мочой были ассоциированы с повышением риска рецидива заболевания после радикального хирургического вмешательства [относительный риск (ОР) 2,82; 95 % ДИ 1,16–6,85; р = 0,02 и ОР 1,13; 95 % ДИ 1,01–1,28; р = 0,04 соответственно]. У больных АКР без гиперкортизолизма величина экскреции 16-ОН-дегидроэпиандростерона в дооперационном периоде была фактором повышения риска рецидива в послеоперационном периоде (ОР 1,21; 95 % ДИ 1,01–1,45, р = 0,04). У больных АКР вне зависимости от наличия синдрома Кушинга в дооперационном периоде величины экскреции с мочой dP2 (ОР 1,15; 95 % ДИ 1,06–1,25; р = 0,001), прегнентриола (dP3-3α) (ОР 1,05; 95 % ДИ 1,01–1,08; р = 0,005) и 16-оксо-андростендиола (ОР 2,71; 95 % ДИ 1,27–5,76; р = 0,009) были связаны с риском рецидива заболевания после оперативного лечения (табл. 2).

 

Таблица 2. Однофакторный анализ прогностических маркеров безрецидивной выживаемости больных адренокортикальным раком / Table 2. Univariate analysis of recurrence-free survival prognostic markers in the adrenocortical carcinoma patients

Параметр	Оценка параметра	Отношение рисков	95 % доверительный интервал для отношения рисков	Достоверность различий, p
Больные адренокортикальным раком с синдромом Кушинга (n = 14)
5β-Тетрагидро-11-дезоксикортизол (ТНS)	1,04	2,82	1,16–6,85	0,020
Прегнандиол (Р2)	0,13	1,13	1,01–1,28	0,040
Больные адренокортикальным раком без синдрома Кушинга (n = 26)
16-OH-дегидроэпиандростерон (16-OH-DHEA)	0,19	1,21	1,01–1,45	0,040
Больные адренокортикальным раком (n = 40)
Прегнендиол (dP2)	0,14	1,15	1,06–1,25	0,001
5-Прегнен,3α,17α,20α-триол (dР3-3α)	0,05	1,05	1,01–1,08	0,005
16-оксо-андростендиол (16-oxo-dA2)	0,99	2,71	1,27–5,76	0,009

 

Согласно данным многофакторного анализа величина экскреции с мочой dP2 (ОР 1,12; 95 % ДИ 1,01–1,24; р = 0,04), стадия заболевания по классификации ENSAT (ОР 11,19; 95 % ДИ 1,81–69,05; р = 0,01) и наличие синдрома Кушинга (ОР 8,27; 95 % ДИ 1,44–47,52; р = 0,02) у больных АКР в дооперационном периоде были независимо и значимо связаны с более короткой безрецидивной выживаемостью (табл. 3). Различия по другим показателям не выявлены.

 

Таблица 3. Многофакторный анализ прогностических маркеров безрецидивной выживаемости больных адренокортикальным раком / Table 3. Multivariate analysis of recurrence-free survival prognostic markers in adrenocortical carcinoma patients

Параметр	Оценка параметра	Отношение рисков	95 % доверительный интервал для отношения рисков	Достоверность различий, p
Величина экскреции прегнендиола (dP2)	0,11	1,12	1,01–1,24	0,040
III стадия заболевания по классификации Европейской рабочей группы по изучению опухолей надпочечников	2,41	11,19	1,81–69,05	0,011
Наличие синдрома Кушинга	2,11	8,27	1,44–45,52	0,020

 

ОБСУЖДЕНИЕ

В исследовании изучено влияние прогностических факторов на безрецидивную выживаемость больных АКР с I–III стадиями заболевания после радикального удаления опухоли. Продемонстрированы различные показатели безрецидивной выживаемости больных в зависимости от стадии заболевания, что согласуется с данными других исследований [6].

Наличие синдрома Кушинга связано с более короткой безрецидивной выживаемостью больных после радикального удаления опухоли. Исследователи предлагают несколько гипотез, объясняющих влияние избыточной секреции кортизола клетками адренокарциномы на выживаемость больных. C. Ronchi и соавт. показали наличие обратной связи между экспрессией такого антиапоптозного фактора, как глюкокортикоидиндуцируемая киназа (ген SGK1), и гиперсекрецией кортизола. Низкий уровень экспрессии SGK1 связан со сниженной выживаемостью больных АКР (ОШ 2,0; 95 % ДИ 1,24–3,24; р < 0,005) [15]. В исследовании А. Calabrese и соавт. выявлена более высокая экспрессия Ki-67 в тканях кортизол-синтезирующих адренокарцином [16], в то время как в исследовании A. Berruti и соавт. различия не получены [9]. Иммуносупрессивный эффект кортизола может способствовать появлению микрометастазов и рецидивированию заболевания в послеоперационном периоде [6].

В настоящем исследовании выявлена зависимость величины экскреции с мочой dP2 от размера опухоли и стадии заболевания по классификации ENSAT. Увеличение экскреции dP2 с мочой исследователи рассматривают как биомаркер АКР [10–12, 17]. Ранее в работе T.M.A. Kerkhofs и соавт., включившей 27 больных АКР (из них 11 пациентов с IV стадией заболевания), была показана корреляция величины экскреции с мочой THS и стадии заболевания по классификации ENSAT (р = 0,025), а также размера опухоли (r = 0,477, р = 0,021) [17]. Различия в результатах, возможно, связаны с наличием в выборке голландских исследователей больных с IV стадией заболевания. Величина экскреции с мочой dP2 может быть маркером локальной инвазии опухоли, а THS — признаком отдаленных метастазов у больных АКР в дооперационном периоде. Необходимы дальнейшие исследования для подтверждения данного предположения.

Предупреждение рецидива АКР является важнейшим условием для увеличения выживаемости больных [6]. Усилия мирового научного сообщества направлены на создание прогностической модели, позволяющей с высокой точностью предсказать рецидив заболевания. Y.S. Elhassan и соавт. предложили прогностическую шкалу S-GRAS, включающую следующие параметры: стадия заболевания по классификации ENSAT (S), митотический индекс (G), статус резекции (R), возраст больного (A) и наличие симптомов гормональной активности (S) [18]. Применение «омик»-технологий таргетного секвенирования генов и таргетной оценки метилирования позволило определить специфические молекулярные маркеры, связанные с рецидивом заболевания [19, 20]. Комплексный анализ экспрессии таргетных молекулярных маркеров со стадией заболевания и величиной индекса пролиферации Ki-67 предоставляет наиболее точную оценку прогноза больных АКР с I–III стадиями заболевания после радикального лечения [21]. Однако данная модель требует валидации в проспективных исследованиях.

Получены хроматографические прогностические маркеры рецидива АКР у больных в дооперационном периоде. Величина экскреции с мочой THS и P2 у больных АКР с гиперкортизолизмом и 16-OH-дегидроэпиандростерона у больных без синдрома Кушинга значимо связаны с повышением риска рецидива заболевания. Согласно данным многофакторного анализа наиболее информативным биомаркером снижения безрецидивной выживаемости больных АКР вне зависимости от наличия гиперкортизолизма является величина экскреции dP2 с мочой. Стадия АКР и наличие манифестного синдрома Кушинга также были независимыми факторами рецидива заболевания. Статистически значимое влияние величины индекса пролиферации Ki67 на риск рецидива заболевания при многомерном анализе не подтверждено.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В исследовании получены клинические и хроматографические прогностические маркеры рецидива АКР у больных с I–III стадиями заболевания после радикального оперативного лечения. Продемонстрирована меньшая безрецидивная выживаемость при местно-распространенном АКР, чем при локализованных адренокарциномах. Показана значимая связь между наличием манифестного синдрома Кушинга и рецидивом опухоли в послеоперационном периоде у больных АКР. Наличие гиперкортизолизма может служить дополнительным показанием для назначения адъювантного лечения. Выявлена зависимость величины экскреции с мочой dP2, биомаркера заболевания, от размера адренокарциномы и стадии АКР. Получены хроматографические маркеры рецидива у больных в дооперационном периоде: величины экскреции с мочой THS и P2 у больных с гиперкортизолизмом и 16-OH-дегидроэпиандростерона — у больных без синдрома Кушинга. Таким образом, применение комбинированной прогностической модели, основанной на хроматографических и клинических маркерах рецидива заболевания, позволит оптимизировать лечение и наблюдение больных АКР.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Финансирование из государственного бюджета.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства, согласно международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Наибольший вклад распределен следующим образом: Н.В. Ворохобина, Л.И. Великанова — концепция и дизайн исследования, написание текста; В.В. Калугина, Л.И. Великанова — сбор материала, статистическая обработка данных, анализ полученных данных, написание текста; Е.В. Малеваная, Е.Г. Стрельникова — пробоподготовка биологических образцов и исследование методом газовой хромато-масс-спектрометрии, написание текста, подготовка (оформление) статьи; З.Р. Шафигуллина, В.Ю. Бохян, Т.А. Бритвин, Е.Н. Кушлинский — сбор материала, ведение больных, написание текста.

Этическое утверждение. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова (протокол № 8 от 11.11.2020).

ADDITIONAL INFORMATION

Funding. State budget funding.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of in-terest.

Author contributions. All the authors confirm the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria (all the authors have made a significant contribution to the development of the concept, research and preparation of the article, read and approved the final version before publication).

The greatest contribution is distributed as follows: N.V. Vorokhobina, L.I. Velikanova — study design, writing the manuscript; V.V. Kalugina, L.I. Velikanova — material collection, data processing by statistical methods, data analysis, writing the manuscript; E.V. Malevanaya, E.G. Strelnikova — sample preparation and gas chromatography-mass spectrometry analysis, writing the manuscript; Z.R. Shafigullina, V.Yu. Bokhyan, T.A. Britvin — materials collection, managing the patients, witing the manuscript; N.E. Kushlinskii — materials collection, writing the manuscript.

Ethics approval. This study was approved by the local ethics committee of North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov (protocol No. 8, November 11, 2020).

About the authors

Valentina V. Kalugina

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: kaluginavav@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2812-6911
SPIN-code: 3996-7284

MD

Russian Federation, Saint Petersburg

Natalia V. Vorokhobina

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: natvorokh@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9574-105X
SPIN-code: 4062-6409

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

Ludmila I. Velikanova

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: velikanova46@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9352-4035
SPIN-code: 5586-4851
Scopus Author ID: 6701531680

Dr. Sci. (Biol.), Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

Zulfiya R. Shafigullina

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: zula183@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8292-8504
SPIN-code: 7569-3823

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

Ekaterina V. Malevanaya

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Author for correspondence.
Email: e.malevanaia@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0880-0814
SPIN-code: 8814-0716
Scopus Author ID: 55657420600

Cand. Sci. (Chem.)

Russian Federation, 41 Kirochnaya St., Saint Petersburg, 191015

Elena G. Strelnikova

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: lstrelnikova@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-1208-8092
SPIN-code: 6631-6962
Scopus Author ID: 57190013028

Cand. Sci. (Chem.)

Russian Federation, Saint Petersburg

Vagan Yu. Bokhyan

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: v_bokhyan@kand.ru
ORCID iD: 0000-0002-9066-5190
SPIN-code: 1040-0138
Scopus Author ID: 6507344683

MD, Dr. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Timur A. Britvin

Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI)

Email: t.britvin@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6160-1342
SPIN-code: 1207-2935
Scopus Author ID: 6506344903

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Moscow

Nikolay E. Kushlinskii

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: kne3108@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3898-4127
SPIN-code: 6225-1487
Scopus Author ID: 7005430266

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor, Academician of RAS

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files