Кожные проявления АНЦА-ассоциированных васкулитов и иммуносупрессивная терапия: причинно-следственные связи (описание клинического случая)

Полный текст

Гранулематоз с полиангиитом (ГПА) — гранулематозное воспаление респираторного тракта и некротизирующий васкулит, поражающий преимущественно сосуды мелкого и среднего калибра (капилляры, венулы, артериолы, артерии и вены), обычно сочетающийся с некротизирующим гломерулонефритом [1]. В соответствии с классификацией Chapel-Hill 2012 г. ГПА относится к системным васкулитам, ассоциированным с продукцией антител к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА) [2].

Общая заболеваемость во всем мире составляет 2–12 человек на 1 млн населения, а распространенность — 23–160 на 1 млн человек. В равной степени ГПА поражает мужчин и женщин. При этом дебютировать ГПА может в любом возрасте, но наивысший пик заболеваемости приходится на период от 45 до 60 лет [3]. Представлены данные о возможной генетической предрасположенности к развитию ГПА, связанной с наследованием аллелей, кодирующих альфа-1-антитрипсин (SERPINA1) и протеиназу-3 (PRTN3) [4].

Как и другие системные васкулиты, ГПА характеризуется обширным поражением органов и систем. Ключевым в клинической картине является сочетание поражения ЛОР-органов, легких и почек, что в совокупности с гистологическими признаками гранулематозного воспаления составляет классификационные критерии ГПА Американской коллегии ревматологии (от англ. American College of Rheumatology — ACR) 1990 г. [5]. Помимо этого в клинической картине при данном типе васкулита часто можно встретить подскладочный стеноз гортани, нейропатию, псевдотумор орбиты, нарушение слуха, а также различные варианты поражения кожи [6]. Последние, по разным оценкам, отмечаются в 10–50 % случаев и нередко служат первым проявлением АНЦА-ассоциированных васкулитов (АНЦА-АВ), развиваясь до клинически значимого повреждения жизненно важных органов [3]. Кожные поражения при ГПА часто обнаруживают на нижних конечностях, а также на лице и волосистой части головы. Чаще всего поражения представлены слегка возвышающимися геморрагическими высыпаниями (по типу «пальпируемой пурпуры»), реже — уртикарной сыпью, болезненными эритематозными узелками или же язвенно-некротическими изменениями. Фоном для данных высыпных элементов при ГПА нередко служит сетчатое ливедо — ишемическая дермопатия, характеризующаяся симметричными фиолетовыми пятнами сетчатой формы, окружающими участки побледнения. В редких случаях возможно развитие гангренозной пиодермии [7].

В лабораторной диагностике ключевым является обнаружение в крови АНЦА. Из известных молекул-мишеней наиболее часто при ГПА выявляют протеиназу-3 (PR3) [4, 8]. Обнаружение АНЦА с помощью современных лабораторных методов не только позволяет подтвердить диагноз, но и имеет практическое значение: именно ассоциированный с PR3-АНЦА системный васкулит лучше отвечает на схемы терапии с генно-инженерными биологическими препаратами [5].

Крайне важны для подтверждения генеза кожных повреждений морфологические методы исследования. В 50 % случаев в основе описанных выше изменений при ГПА лежит лейкоцитокластический васкулит мелких сосудов дермы (капилляров, артериол и венул) с фибриноидным некрозом стенки. Сочетание этого феномена с формированием периваскулярных гранулем, по результатам исследования биоптатов, в коже встречается несколько реже, чем во внутренних органах. При гистологическом исследовании кожи при ГПА выявляют неспецифические периваскулярные лимфоцитарные инфильтраты. С помощью прямой иммунофлюоресценции удается обнаружить депозиты IgM и С3-компонента комплемента вокруг сосудов дермы примерно в 70 % случаев [7].

Кожные поражения при ГПА обычно возникают в периоды обострения заболевания при хроническом рецидивирующем течении, длятся от нескольких недель до нескольких месяцев и разрешаются при проведении системной терапии [8]. Системная терапия АНЦА-АВ начинается с индукции ремиссии, стандартная схема которой, применяющаяся с 70-х годов прошлого столетия, подразумевает назначение системной терапии глюкокортикоидами (ГК) в суточной дозе 1 мг на 1 кг массы тела в сочетании с приемом циклофосфамида по протоколу CYCLOPS, что позволяет достигнуть ремиссии в более чем 80 % случаев [9, 10]. Такая агрессивная тактика лечения (несомненно, ассоциированная с высоким риском нежелательных реакций) продиктована данными, свидетельствующими о резком снижении продолжительности жизни пациентов с активным ГПА при отсутствии лечения, составляющей в среднем 6 мес. от установления диагноза (более 80 % пациентов умирают через 3 года после появления первых симптомов). В свою очередь, с применением монотерапии ГК можно уменьшить активность воспаления, не оказывая существенного влияния на выживаемость больных (12,5 мес. от установления диагноза) [10].

Терапия ГК вызывает множественные нежелательные явления, среди которых и кожные проявления, представленные истончением кожи, стриями, пурпурой (1–10 %), панникулитом (менее 1 %) с увеличением восприимчивости к различным инфекциям [1]. Необходимость назначения столь большого объема иммуносупрессивной терапии АНЦА-АВ все чаще становится предметом дискуссии. Так, на текущий момент в отношении преднизолона установлен предел суточной дозы до 60 мг (в особых случаях — до 80 мг), а также значительно ускорены время начала и темпы редукции дозы ГК с целью снижения общей стероидной нагрузки [10, 11].

Помимо этого, результаты исследования PEXIVAS продемонстрировали равную эффективность назначения как полной, так и редуцированной дозы ГК (0,5 мг/кг в сутки) при индукционной терапии тяжелых АНЦА-АВ [12]. Эти данные могут стать серьезным поводом для пересмотра традиционных схем терапии с целью уменьшения риска нежелательных реакций системной терапии ГК при сохранении эквивалентной эффективности.

Однако, несмотря на достигнутые успехи, риски осложнений комбинированной иммуносупрессивной терапии, в частности развития инфекций, по-прежнему высоки. В исследовании EUVAS было показано, что у 24 % пациентов с АНЦА-васкулитами инфекционные осложнения развились в первый год заболевания, а показатель летальности, связанной с инфекцией, составил 5,6 % [13]. Французские исследователи установили, что среди больных АНЦА-АВ в первый год от постановки диагноза у 39,6 % были зафиксированы эпизоды инфекций, а 89 % серьезных инфекционных осложнений возникло именно в период лечения ГК в разных дозировках [14]. С этими данными согласуются результаты исследования китайской популяции больных АНЦА-АВ: у 34,7 % пациентов были зафиксированы эпизоды инфекций, из которых 73,8 % возникли на момент проведения индукционной терапии (с медианой 1,5 мес. от ее начала). При этом инфекционные осложнения развились в 38,5 % случаев монотерапии ГК и у 39,0 % пациентов на комбинированной терапии (ГК и внутривенные инфузии циклофосфамида) [15]. Кроме того, поскольку частота инфекций в схемах с использованием как циклофосфамида, так и ритуксимаба одинаковая, предполагают, что эти риски в наибольшей степени связаны именно с применением ГК [16].

Наиболее распространенной локализацией инфекционного процесса у пациентов со всеми формами АНЦА-АВ являются легкие. При этом самыми частыми респираторными патогенами выступают Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus. Среди грибов наиболее часто отмечают оппортунистический патоген Pneumocystis jiroveci, вызывающий пневмоцистную пневмонию (0,85–12,00 % случаев АНЦА-АВ). Второй по частоте локализацией являются кожа и подлежащие мягкие ткани. И если в отношении респираторных инфекционных осложнений разработаны меры первичной профилактики в виде применения антистрептококковой, противогриппозной вакцин или превентивного назначения ко-тримоксазола на период лечения циклофосфамидом, то единственным способом избежать тяжелого вторичного инфицирования высыпных элементов остается регулярное наблюдение за пациентом и тщательное клиническое обследование [16, 17].

Подтверждает вышесказанное приводимое ниже клиническое наблюдение генерализованной формы ГПА с доминированием поражения кожи, осложнившегося присоединением инфекции.

Женщина пожилого возраста (64 лет) находилась на лечении в клинике НИИ ревматологии и аллергологии ПСПбГМУ им. И.П. Павлова. Пациентка жаловалась на болезненные язвы на слизистых оболочках языка и половых органов, на коже волосистой части головы, нижних конечностей, области локтевых суставов, инфрамаммарных складок с сукровичным отделяемым и гнилостным запахом, на пенистые выделения из носа желтоватого цвета с прожилками крови, немотивированную потерю массы тела до 10 кг в течение 2 мес.

За 5 мес. до госпитализации обнаружила зудящее пятно темного цвета под правой молочной железой с умеренным жидким отделяемым, самостоятельно использовала местную терапию («Солкосерил», топические стероиды) без положительного эффекта, в связи с чем обратилась к хирургу-маммологу. Произведено иссечение дефекта кожи с последующим выполнением гистологического исследования материала, по результатам которого в дне язвенного дефекта была обнаружена выраженная лимфоплазмоцитарная и нейтрофильная инфильтрация соединительной ткани, а также инфильтрация гигантскими многоядерными клетками типа инородных тел Пирогова – Лангханса, что соответствовало подострой язве кожи молочной железы с негранулематозным продуктивным и экссудативным воспалением в дне и по периферии без признаков опухолевого роста.

Через 4 нед. отметила аналогичные поражения под левой молочной железой и за левым ухом. При выполнении цитологического исследования отделяемого из кожного дефекта в левой заушной области опухолевые клетки не выявлены. Затем еще через 4 нед появились болезненные узелки в области волосистой части головы, которые увеличивались в размерах и вскрывались с образованием язв, а также язвенные дефекты на слизистых оболочках губ, языка, половых органов, на коже верхних и нижних конечностей с сукровичным отделяемым.

При обследовании в кожно-венерологическом диспансере в этот период выявлен лейкоцитоз до 12,6 ∙ 10¹²/л, увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) до 96 мм/ч, уровня C-реактивного белка (СРБ) до 325,6 г/л, при повторных микробиологических исследованиях соскобов кожи выделялся Staphylococcus epidermidis. Органных поражений в данный момент обнаружено не было, впервые высказано предположение о системном васкулите с язвенно-некротическим поражением кожи, в связи с чем начато внутривенное введение дексаметазона в дозе 4 мг/сут. На фоне терапии в течение 7 дней появились жалобы на повышение температуры тела до 38 °C и редкий непродуктивный кашель. По результатам рентгенографии органов грудной клетки была обнаружена инфильтрация в язычковом сегменте левого легкого, исключено специфическое поражение легочной ткани, в течение трех дней отмечено исчезновение инфильтрации в легком. С учетом кожных изменений проведена антибактериальная терапия доксициклином, азитромицином и местное лечение метронидазолом, выписана с рекомендацией перорального приема преднизолона по 40 мг/сут. На фоне лечения динамики в состоянии не отмечено, в связи с чем была госпитализирована в ПСПбГМУ.

При объективном обследовании установлено ожирение II степени (индекс массы тела — 36,05 кг/м², рост — 158 см, вес — 90 кг). Обнаружены отеки нижних конечностей до уровня коленных суставов, преимущественно слева. Кожа и видимые слизистые при осмотре обычной окраски и влажности. На коже нижней трети левой голени наблюдались единичные обширные язвенные дефекты диаметром до 10 см, покрытые струпом черного цвета, с воспалительным валиком в окружности (рис. 1). Аналогичная язва размером до 6 см располагалась в области левой паховой складки, а также в области наружной половой губы. На коже внутренней поверхности бедер, волосистой части головы и над локтевыми суставами также выявлены множественные очаги диаметром до 1 см, покрытые геморрагически-некротическими корками. В области складок молочных желез, крестца отмечены глубокие язвы с сукровичным отделяемым и гнилостным запахом (рис. 2, 3), в левой заушной области — язвенный дефект с гнилостным запахом диаметром 3 см (рис. 4). При осмотре слизистой оболочки языка и верхней губы также отмечены дефекты размером до 2 см без налета. Убедительных физикальных данных в пользу поражения сердечно-сосудистой, нервной систем, как и признаков абдоминальной патологии, выявлено не было.

 

Рис. 1. Покрытые струпом язвенные дефекты левой голени

Fig. 1. Crusted ulcerative defects of the left shin

 

Рис. 2. Язва с мокнутием в области складки правой молочной железы

Fig. 2. Weeping ulcer in the left inframammary fold

 

Рис. 3. Язва в области крестца, покрытая фибрином

Fig. 3. Fibrin-covered ulcer in the sacral region

 

Рис. 4. Язва в левой заушной области с детритом

Fig. 4. Ulcer with detritus behind the left ear

 

В результатах лабораторных исследований наблюдались лейкоцитоз до 15 ∙ 10⁹/л, увеличение СОЭ до 104 мм/ч, повышение уровня СРБ до 94,7 мг/л, мочевины до 8,3 ммоль/л при отсутствии увеличения содержания креатинина (0,057 ммоль/л, скорость клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPI — 94,4 мл/мин на 1,73 м²). При исследовании мочи обнаружены микрогематурия (измененные эритроциты — 10–15 клеток в поле зрения, неизмененные эритроциты — 8–15 клеток в поле зрения), а также протеинурия до 0,19 г/сут. При исследовании иммунологических маркеров антинуклеарный фактор отсутствовал, выявлено повышение титра АНЦА до 1 : 640 (при норме менее 1 : 40) с цитоплазматическим типом свечения.

Выполнена компьютерная томография органов грудной клетки, по результатам которой зафиксированы участок уплотнения легочной ткани в V сегменте левого легкого, а также линейный участок пневмофиброза в базальном отделе левого легкого. При этом полостные изменения легочной ткани отсутствовали. Оториноларинголог обнаружил язвенные образования полости рта, расцененные как проявления системного васкулита. С учетом стабильного состояния, отсутствия нарастания почечной дисфункции и наличия высокого риска инфекционных осложнений при существующих множественных некротических изменениях кожи с нагноением нефролог принял решение воздержаться от экстренного проведения нефробиопсии.

В результате бактериологического исследования отделяемого язв с определением чувствительности к антибиотикам выявлено вторичное инфицирование язвенных дефектов, вызванное P. aeruginosa и S. epidermidis с широкой устойчивостью к антибиотикам. Выполнено гистологическое исследование биоптата кожно-мышечного лоскута: эпидермис с признаками атрофии, дерма с отеком, склерозом, сосуды тонкостенные с набуханием клеток эндотелия, вокруг некоторых из них определяются единичные лимфоциты; мелкие сосуды гиподермы и соединительнотканных прослоек скелетной мышцы с утолщенными стенками за счет пролиферации гладкомышечных клеток и умеренного фиброза. Произведена также биопсия слизистой оболочки щеки с последующим гистологическим исследованием: многослойный плоский эпителий с признаками паракератоза, минимальными явлениями дискератоза и очагами дистрофических изменений клеток с фокусом инфильтрации нейтрофильными гранулоцитами.

Таким образом, в соответствии с классификационными критериями ACR 1990 г. — сочетание кровянисто-гнойных выделений из носа и язв полости рта, компьютерно-томографических признаков вовлечения легких и лабораторных признаков поражения почек (микрогематурия, умеренная протеинурия) — был достоверно диагностирован ассоциированный с АНЦА гранулематоз с полиангиитом. Вовлечение в процесс легких и почек указывало на генерализованную форму заболевания. Ведущим в клинической картине являлось наличие распространенных язвенно-некротических изменений кожи и слизистых оболочек, укладывавшихся в картину системного васкулита с вторичным инфицированием язвенных дефектов. Индекс активности BVAS составил 23 балла, что свидетельствовало о высокой степени активности.

С учетом высокого риска септических состояний стандартная цитостатическая терапия была отложена до ликвидации очагов инфекции. Проведена коррекция дозы ГК из расчета 1 мг/кг массы тела, назначены антибиотикотерапия с учетом результата бактериологического исследования (внутривенно меропенем по 1 г 3 раза в сутки и ванкомицин по 1 г 2 раза в сутки в течение 14 дней), а также местная антибактериальная терапия (обработка язвенных дефектов кожи хлоргексидином, мазью «Сульфаргин», применение мази с бацитрацином и неомицином на слизистую оболочку носа).

На фоне терапии отмечена положительная динамика в виде очищения язвенных дефектов от гнойного содержимого с их грануляцией, заживления части язв под струпом, отсутствия появления новых высыпных элементов, а также снижения лабораторной воспалительной активности (СОЭ — 9 мм/ч, СРБ — 25,7 мг/л, лейкоциты — 9,9 ∙ 10⁹/л). Пациентка выписана в удовлетворительном состоянии с подробными рекомендациями продолжить лечение под динамическим наблюдением ревматолога.

В данном клиническом случае гранулематоза с полиангиитом наблюдалась классическая триада в виде поражения почек, легких и верхних дыхательных путей без выраженного нарушения функций жизненно важных органов, при этом первым и ведущим клиническим проявлением состояния являлись кожно-некротические изменения. Несмотря на назначение в некоторой степени редуцированной дозы ГК на этапе эмпирического лечения без подключения цитостатика, произошло вторичное инфицирование кожных дефектов внутригоспитальной флорой, что обусловливало изменение клинической картины, поддерживало выраженность воспаления и лимитировало полноценное лечение васкулита.

Несомненно, отсроченное назначение цитостатической терапии, связанное с необходимостью санации очагов инфекции, может затруднить достижение ремиссии и, как следствие, ухудшить прогноз, но приоритетом ведения пациента является его безопасность, поэтому динамическое наблюдение за пациентами с АНЦА-АВ на фоне иммуносупрессивной терапии также следует считать обязательным независимо от объема последней.

Об авторах

Мадина Алиевна Китова

Санкт-Петербургское государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Городская поликлиника № 93»

Email: madina8141@mail.ru

врач-ревматолог, Поликлиническое отделение №93

Россия, Санкт-Петербург

Максим Владимирович Максимов

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: bolec@sampo.ru

кандидат медицинских наук, доцент, кафедра терапии госпитальной с курсом аллергологии и иммунологии им.акад. М.В.Черноруцкого

Россия, Санкт-Петербург

Валерий Николаевич Марченко

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: marchvn@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2440-7222
SPIN-код: 1711-4150
Scopus Author ID: 57206419660

доктор медицинских наук, профессор, кафедра терапии госпитальной с курсом аллергологии и иммунологии им.акад. М.В.Черноруцкого

Россия, Санкт-Петербург

Елена Анатольевна Бручкус

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: bruklen@listl.ru

заведующий отделением, Кардиологическое
отделение № 2 Клиники НИИ Ревматологии и аллергологии

Россия, Санкт-Петербург

Денис Андреевич Давыдов

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Автор, ответственный за переписку.
Email: davydov.rheum@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5524-1616
SPIN-код: 1132-5294
Scopus Author ID: 57217159189

клинический ординатор, кафедра терапии
госпитальной с курсом аллергологии и иммунологии им.акад. М.В.Черноруцкого

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы