Оценка возможности применения модифицированной кумулятивной шкалы рейтинга заболеваний для прогнозирования инфекционных осложнений после кесарева сечения

Полный текст

ОБОСНОВАНИЕ

Коморбидность первичных экстрагенитальных заболеваний и послеродовой инфекции признают многие специалисты [1–3], однако по данной теме опубликовано ограниченное количество исследований. В одном из них доказали, что хроническую соматическую патологию можно считать предиктором негативного прогноза развития послеродовых инфекционных осложнений из-за высокого риска носительства антибиотикорезистентной микрофлоры [4]. Для оптимизации применения антимикробных препаратов в акушерстве, а также эффективного лечения и профилактики послеродовой инфекции необходимо планировать этиотропную терапию на основе предикторов инфицирования пациенток полирезистентными штаммами.

До сих пор в акушерстве отсутствовали системы или шкалы для оценки соматической отягощенности, прогнозирования и выбора эмпирического лечения у родильниц с послеродовыми (послеоперационными) гнойно-воспалительными осложнениями (ПГВО). Поскольку пуэрперальная инфекция связана с полиэтиологичностью, национальные ассоциации акушеров-гинекологов большинства стран приняли рутинную деэскалационную стратегию выбора режима эмпирического антимикробного лечения. В соответствии с этой стратегией терапию начинали с антибиотика (комбинации антибиотиков) максимально широко охватывавшего спектр предполагаемых возбудителей инфекции, что привело к глобальному повышению уровня антибиотикорезистентности у пациенток в стационарах [5].

Рекомендованный федеральным клиническим протоколом по септическим осложнениям в акушерстве [6] и клиническими рекомендациям по послеродовому эндометриту Российского общества акушеров-гинекологов [7] список антибиотиков не детализирован. Не предложен также алгоритм выбора антибиотика при отягощенном соматическом фоне и резистентности возбудителей инфекции к антибактериальным препаратам широкого спектра действия. На сегодняшний день это единственные утвержденные в России нормативные документы, определяющие лечебную тактику при ПГВО. Как свидетельствует наш клинический опыт и данные научной литературы, тактика рутинной эмпирической деэскалационной терапии не оправдана [5, 8].

Индивидуальное прогнозирование риска ПГВО — актуальная проблема акушерства. Ее перспективным решением считают стратификацию беременных и родильниц в зависимости от уровня риска развития ПГВО на основании анализа высокоинформативных предикторов.

В работах последних лет коморбидность все чаще считают причиной развития бактериальных инфекций, устойчивых к антибиотикам [9]. Высокая степень коморбидности отягчает ПГВО и повышает риск клинических неудач при назначении эмпирической антимикробной химиотерапии [4]. Таким образом, экстрагенитальные заболевания можно рассматривать как перспективные предикторы неблагоприятного прогноза течения эндометрита после кесарева сечения.

Часто состояния пациентов выражают в виде индексов, чтобы включать их в различные прогностические модели для принятия рациональных терапевтических решений. В качестве инструментов контроля, прогноза и оценки влияния сопутствующей патологии наиболее часто используют адаптированные варианты индекса коморбидности, такие как ССI (Charlson comorbidity index), KF (Kaplan – Feinstein) и индекс материнской коморбидности B.T. Bateman. Но, согласно более ранним нашим исследованиям, факторы риска, включенные в указанные шкалы, неспецифичны для акушерского профиля. Более эффективная и репрезентативная в определении нозологических форм сопутствующих заболеваний у акушерских пациентов кумулятивная шкала рейтинга заболеваний (CIRS, Cumulative Illness Rating Scale) не валидирована для родильниц с ПГВО, что обусловливает необходимость оценки ее достоверности. CIRS помогает определить тяжесть и количество распространенных сопутствующих соматических заболеваний у пациента независимо от его возраста и составить прогноз в отношении множества нозологий [10]. Необходимо создать инструмент для рациональной стратификации родильниц с ПГВО на терапевтические группы с включением предикторов носительства полирезистентных возбудителей инфекции для персонификации антибиотикотерапии.

Цель работы — оценить достоверность впервые модифицированной для акушерских пациентов кумулятивной прогностической шкалы рейтинга заболеваний (CIRS-Obs, Cumulative Illness Rating Scale for Obstetrics), в которую мы включили высокоинформативные предикторы развития инфекционных осложнений после кесарева сечения, устойчивые к действию антибиотиков.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Мы провели ретроспективное исследование 406 историй болезни родильниц с эндометритом после кесарева сечения, госпитализированных в гинекологическое отделение Городской Мариинской больницы в период с сентября 2008 по сентябрь 2020 г.

В исследование включили пациенток с диагнозом «послеродовой эндометрит», установленным в соответствии с критериями Российского общества акушеров-гинекологов [7]:

• гипертермия ≥38 °С со вторых суток после операции (длительность пуэрперия — до 30 сут);
• гнойные выделения из половых путей с ихорозным запахом;
• тазовая боль и/или болезненность матки при исследовании;
• субинволюция матки;
• микробиологическое подтверждение (определение этиологически значимого возбудителя инфекции в полости матки с помощью культуральных или некультуральных методов).

Критерии исключения — состояние после родов через естественные родовые пути и отсутствие возможности дополнительной экспертизы первичной медицинской документации (копий, выписок), истории родов и обменной карты.

Клиническая оценка состояния родильниц при поступлении проведена путем динамического наблюдения по протоколу отраслевого стандарта [11] и определения субъективных и объективных симптомов, а также данных наружного и внутреннего акушерского исследований. Использовали следующие общеклинические методы: анализы состава периферической крови и мочи, коагулограмма и биохимический анализ плазмы крови. Определили уровень биомаркеров в сыворотке крови (С-реактивного белка, прокальцитонина). Всем пациенткам проведено эхографическое исследование органов малого таза в динамике. При необходимости выполнили гистероскопию.

В ряде случаев при наличии показаний, применили дополнительные методы исследования (магнитно-резонансное, рентгенологическое и др.). У всех пациенток проанализировали результаты микробиологического исследования метроаспирата для выявления наличия резистентных к антибиотикам микроорганизмов.

Информацию о коморбидном статусе пациенток получили путем ретроспективного анализа данных первичной медицинской документации, выписных эпикризов, результатов клинико-лабораторных обследований и консультаций профильных специалистов. На основе полученных сведений с помощью многофакторного регрессионного анализа выявили надежные пациент-зависимые факторы риска носительства полирезистентных микроорганизмов, определили их отрицательное прогностическое значение для послеродового (послеоперационного) периода и рассмотрели их в качестве дополнительных переменных для CIRS-Obs.

Влияние сопутствующих заболеваний, осложняющих послеродовой (послеоперационный) период, оценили при помощи CIRS, которая отразила большее число нозологических форм, влияющих на течение и исход послеродовой инфекции, чем индексы ССI, KF и Bateman (11,4 ± 0,6; 2,7 ± 0,4; 8,2 ± 0,3 и 6,8 ± 0,8 соответственно).

Многофакторный регрессионный анализ помог выявить предикторы неблагоприятного течения ПГВО и выделения полирезистентных возбудителей у пациенток с отягощенным соматическим статусом. Наиболее прогностически значимые из них включены в CIRS-Obs.

Для выбора оптимального инструмента контроля коморбидности у пациенток с эндометритом после кесарева сечения провели сравнительный анализ достоверности шкал CIRS и CIRS-Obs в прогнозировании развития ПГВО и выделения из метроаспирата полирезистентных возбудителей инфекций. В зависимости от итогового среднего балла пациентки разделены на группы негативного (высокий риск выделения полирезистентных возбудителей) и благоприятного (низкий и стандартный риски) прогнозов.

Анализ статистических данных выполнили с помощью пакета прикладных программ Microsoft Excel и Statistica 10.0. Рассчитали качественные характеристики в процентах, количественные показатели представили в виде медианы, верхнего и нижнего квартилей.

Поиск взаимосвязи течения эндометрита с наличием его антибиотикорезистентных возбудителей провели с помощью корреляционного анализа с расчетом коэффициента корреляции Спирмена.

Для выявления предикторов развития у родильниц с коморбидностью послеоперационного эндометрита, вызванного антибиотикорезистентными возбудителями, провели многофакторный регрессионный анализ. Достоверность прогностических возможностей шкалы CIRS-Obs определили с помощью ROC-кривых.

При оценке статистической значимости различий использовано пороговое значение р = 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Сведения историй болезни пациенток, значимые для оценки коморбидности, приведены в табл. 1.

 

Таблица 1. Основные клинико-эпидемиологические характеристики родильниц с эндометритом после кесарева сечения, включенных в оценку коморбидности / Table 1. Main clinical and epidemiological characteristics of parturient women with endometritis after cesarean section included in the assessment of comorbidity

Сведения историй болезни пациенток	Количество пациенток	Доля пациенток, %
Возраст: ·            репродуктивный (17–34 года) ·            поздний репродуктивный (35–49 лет)	127 279	31,3 68,7
Клиническая классификация эндометрита: ·            классическая форма ·            стертая форма ·            абортивная форма	43 220 143	10,6 54,2 35,2
Степень тяжести эндометрита: ·            легкая ·            среднетяжелая ·            тяжелая	272 87 47	67 21,4 11,6
Осложненные формы эндометрита: ·            инфекция области хирургического вмешательства ·            вторичный акушерский перитонит ·            сепсис	77 14 8	18,9 3,5 2
Экстрагенитальные заболевания: ·            первичные ·            вторичные	215 175	53 43,1
Операции или инвазивные манипуляции	112	27,6
Изоляция из лохий резистентных и полирезистентных к антибиотикам микроорганизмов	114	28,1

 

Средний возраст пациенток составил 32,4 ± 0,6 года. Преобладание родильниц позднего репродуктивного возраста (68,7 %) обусловило высокую частоту выявления первичной и вторичной экстрагенитальных патологий (53 и 43,1 % соответственно).

В структуре экстрагенитальных заболеваний у пациенток основное место занимают патология крови (анемии различного генеза, наследственные тромбофилии) (69,9 %), заболевания эндокринной (58,4 %), мочевыделительной (56,5 %), сердечно-сосудистой (36,6 %), респираторной (30,1 %), опорно-двигательной (20,8 %) и пищеварительной (19 %) систем (рис. 1).

 

Рис. 1. Вовлечение различных систем органов в патологический процесс в соответствии с кумулятивной шкалой рейтинга заболеваний / Fig. 1. Structure and frequency of involved systems in postpartum women with endometritis after caesarean section according to the cumulative disease rating scale

 

Анализ данных клинического наблюдения показал, что эндометрит после кесарева сечения, как правило, протекает в стертой форме (54,2 %) с поздней манифестацией симптомов, при этом чаще отмечают легкую и среднюю степени тяжести заболевания (67,2 и 21,4 % соответственно). У 3,5 % родильниц отмечены несостоятельность швов на матке и вторичный акушерский перитонит, у 2 % — сепсис.

При корреляционном анализе клинического течения эндометрита и результатов лечения обследованных родильниц установлено, что выделение полирезистентных возбудителей эндометрита статистически значимо связано с основными признаками его неблагоприятного течения и прогноза — генерализацией инфекции и пангистерэктомией (табл. 2).

 

Таблица 2. Результаты поиска взаимосвязи между характеристиками клинического течения эндометрита после кесарева сечения и вероятностью выделения его полирезистентных возбудителей / Table 2. Data on the relationships between the characteristics of the clinical course of endometritis after cesarean section with the probability of isolating multidrug-resistant pathogens

Характеристики клинического течения эндометрита после кесарева сечения	Вероятность выделения полирезистентных возбудителей
	коэффициент корреляции Спирмена	уровень р
Общая продолжительность этиотропного лечения	0,382	0,011
Изменение антимикробного химиопрепарата	0,422	0,009
Перевод в обсервационный стационар (отсутствие эффекта от консервативного лечения)	0,517	0,003
Генерализация инфекции	0,625	<0,001
Пангистерэктомия	0,489	0,016
Длительная госпитализация	0,446	0,06

 

Антибиотикорезистентность возбудителей эндометрита ассоциирована с худшими результатами его лечения, о чем свидетельствует статистически значимая корреляционная связь этих возбудителей с увеличением длительности антибактериальной терапии, сроков пребывания пациенток в стационаре, частотой переводов в обсервационный стационар и необходимостью изменения антимикробного препарата.

Для персонификации лечения эндометрита после кесарева сечения и выбора подходящего антибиотика каждую беременную, поступающую для родоразрешения, необходимо стратифицировать по риску носительства полирезистентных возбудителей инфекции. Этот подход поможет своевременно выделить категорию родильниц с высоким риском носительства антибиотикорезистентных штаммов и своевременно назначить им адекватное этиотропное лечение препаратами резерва.

Корреляционный анализ показал наличие статистически значимой корреляции умеренной силы между величиной индекса CIRS и частотой выделения полирезистентных штаммов (r = 0,562; p < 0,001). На следующем этапе анализа выявлены статистически значимые различия уровней шкалы CIRS при дискриминирующем значении кумулятивного индекса (4 балла), вычисленном для стратификации родильниц с послеоперационным эндометритом в группы благоприятного и негативного прогноза (рис. 2).

 

Рис. 2. Распределение пациенток по уровням кумулятивной шкалы рейтинга заболеваний (CIRS) в соответствии с долей изолированных из лохий резистентных и полирезистентных возбудителей / Fig. 2. Distribution of the patients by the levels of the cumulative illness rating scale (CIRS) according to the proportion of resistant and multidrug-resistant pathogens isolated from lochia

 

Медиана значения индекса CIRS у всех пациенток составила 3,3 балла (диапазон 1–8 баллов). У 20,4 % из них коморбидность отсутствует (0–1 балла) и не выявлены резистентные возбудители, что подтверждает большое значение отягощенного соматического фона для развития послеродовой инфекции, устойчивой к антибиотикам.

Выделение антибиотикорезистентной микрофлоры зафиксировано при индексе более 4 баллов у всех пациенток, при индексе 4 балла, — у 70,7 %, 3 балла — у 35,1 %, 2 балла — у 4,1 %. Пациентки с кумулятивным индексом ≥4 баллам составили группу высокого риска неблагоприятного прогноза развития осложнений (95 родильниц — 23,4 %), а с индексом <4 баллов — группу низкого риска (311 родильниц — 76,6 %).

Сравнительный анализ показал, что в первой группе статистически значимо чаще отмечено тяжелое течение эндометрита с генерализацией инфекции, чем во второй группе (58,7 и 5,1 % соответственно; р < 0,05) и чаще обнаружено выделение антибиотикорезистентных возбудителей (87,4 и 12,6 % соответственно; р < 0,05). Таким образом, сформированные группы риска отличны друг от друга по основным прогностическим характеристикам течения заболевания.

С помощью многофакторного регрессионного анализа мы установили ряд показателей с высокой прогностической значимостью в отношении развития у родильниц с коморбидной патологией послеоперационного эндометрита, вызванного резистентными к антибиотикам возбудителями. Эти показатели включены в CIRS-Obs.

Наиболее значимым факторами, ассоциированными с развитием ПГВО, устойчивых к антибиотикам, стали:

• значение индекса CIRS ≥4 баллам (ОШ 2,67; 95 % ДИ 2,19–3,86);
• экстренное кесарево сечение в сочетании с длительным безводным промежутком (≥12 ч) и длительной родовой деятельностью перед операцией (≥10 ч) (ОШ 3,16; 95 % ДИ 2,28–4,81);
• наличие антибактериальной терапии в III триместре или после кесарева сечения (ОШ 2,90; 95 % ДИ 2,25–5,08);
• госпитализация при беременности (в том числе в дневной стационар), инвазивные процедуры или операции (ОШ 3,26; 95 % ДИ 2,62–4,74).

Согласно величине отношения шансов (ОШ) и прогностическому весу, каждому предиктору присвоен балл: отсутствие риска появления антибиотикорезистентной инфекции — 0 баллов, стандартный риск — 1 балл, высокий риск — 2 балла. В табл. 3 представлены результаты итоговой многовариантной модели с прогностическими параметрами, включенными в CIRS-Obs.

 

Таблица 3. Многофакторный регрессионный анализ предикторов развития гнойно-воспалительных осложнений после кесарева сечения, возбудители которых устойчивы к антибиотикам / Table 3. Multivariate regression analysis of predictors of the development of pyoinflammatory complications after cesarean section, the causative agents of which are resistant to antibiotics

Прогностический параметр	Количество пациенток (доля, %)	Многофакторный регрессионный анализ			Балл
		ОШ	95 % ДИ	уровень р
Индекс по шкале CIRS: ·            0–1 балл ·            2–3 балла ·            ≥4 баллам	83 (20,4) 228 (56,2) 95 (23,4)	1,68 2,12 2,67	1,36–1,98 1,76–2,89 2,19–3,86	0,029 0,015 <0,001	0 1 2
Кесарево сечение: ·            плановое/экстренное (целый плодный пузырь, отсутствие схваток) ·            экстренное (родовая деятельность <10 ч / несвоевременное излитие вод) ·            экстренное (длительная родовая деятельность ≥10 ч /безводный промежуток ≥12 ч)	118 (29,1) 71 (17,5) 217 (53,4)	1,85 2,75 3,16	1,22–2,18 1,77–3,67 2,28–4,81	0,002 0,011 <0,001	0 1 2
Антибактериальная терапия: ·            отсутствовала при беременности ·            в I и во II триместрах ·            в III триместре (после кесарева сечения)	166 (40,9) 153 (37,6) 87 (21,5)	2,06 2,45 2,90	1,58–2,79 2,03–3,36 2,25–5,08	0,037 <0,001 0,019	0 1 2
Госпитализации и инвазивные процедуры ·            отсутствовали при беременности ·            госпитализации в I и во II триместрах ·            госпитализации в III триместре	127 (31,2) 175 (43,1) 104 (25,7)	1,97 2,82 3,26	1,26–2,80 2,16–3,77 2,62-4,74	0,007 0,021 0,004	0 1 2

Примечание: ОШ — отношение шансов; ДИ — доверительный интервал.

 

Далее всех пациенток стратифицировали на группы по CIRS-Obs: с отсутствием риска развития инфекции, резистентной к антибиотикам, — 0–1 балл (125 — 30,7 % родильниц), со стандартным риском — 2–3 балла (215 — 53,0 % родильниц) и высоким риском — ≥4 баллам (66 — 16,3 % родильниц).

В 1-ю группу в основном включили пациенток без соматической патологии с плановым кесаревым сечением при полном отсутствии контакта со стационарной системой здравоохранения, антибактериальной терапии в анамнезе и преимущественной изоляцией высокочувствительных возбудителей. У пациенток 2-й группы кесарево сечение выполнено по экстренным показаниям, отмечены госпитализации и прием антибиотиков в первой половине беременности из-за отягощенного соматического фона, из лохий в значимых количествах выделены резистентные к антибиотикам возбудители. Для родильниц 3-й группы использование стандартных схем профилактики и лечения эндометрита сопряжено с клинической неудачей (рис. 3).

 

Рис. 3. Соотношение фенотипов антибиотикорезистентных возбудителей эндометрита и индексов CIRS-Obs: 0–1 балл — 1-я группа (отсутствие риска развития инфекции, резистентной к антибиотикам); 2–3 балла — 2-я группа (стандартный риск) и ≥4 баллам — 3-я группа (высокий риск) / Fig. 3. The ratio of antibiotic-resistant phenotypes causative agents of endometritis and CIRS-Obs indices: 0–1 points — 1^st group (no risk of developing an infection resistant to antibiotics); 2-3 points — group 2 (standard risk) and ≥4 points — group 3 (high risk)

 

Вероятность инфицирования резистентными к антибиотикам штаммами — основа предложенного нами принципа стратификации. Именно этот показатель влияет на эффективность антимикробного лечения эндометрита (табл. 2). Разделение пациенток на прогностические группы по величине индекса CIRS-Obs по строгости отбора превосходит результаты CIRS (рис. 2, 3).

С помощью CIRS-Obs мы выделили особую группу родильниц с наименьшим уровнем риска развития послеродовой бактериальной инфекции, резистентной к антибиотикам. Ретроспективный анализ результатов проведенного in vitro исследования показал в данной группе самую низкую резистентность возбудителей послеоперационного эндометрита к антимикробным препаратам, рекомендуемым федеральным клиническим протоколом по септическим осложнениям в акушерстве [6] и клиническими рекомендациям по послеродовому эндометриту Российского общества акушеров-гинекологов [7] для профилактики и лечения послеродовой инфекции.

Для дополнительного подтверждения надежности прогностических характеристик CIRS-Obs мы составили ROC-кривые. С их помощью можно вычислить зависимость доли ложноотрицательных диагностических результатов от доли истинно положительных в прогнозе изучаемого события (в случае нашего исследования — выделения резистентных и полирезистентных возбудителей).

Площадь под ROC-кривой (показатель вероятности корректного заключения) составляет 0,903 (95 % ДИ 0,862–0,949; р = 0,006), а уровни чувствительности и специфичности близки к 100 %, что свидетельствует о высокой диагностической и прогностической значимости CIRS-Obs (рис. 4). ROC-кривая не пересекает диагональ абсолютно неинформативного теста.

 

Рис. 4. ROC-кривая модификации кумулятивной шкалы рейтинга заболеваний (CIRS-Obs) / Fig. 4. ROC-curve of modification of the Cumulative Illness Rating Scale (CIRS-Obs)

 

Для сравнительного анализа прогностической значимости шкал CIRS-Obs и ее прототипа CIRS мы построили ROC-кривую CIRS (рис. 5).

 

Рис. 5. ROC-кривая кумулятивной шкалы рейтинга заболеваний (CIRS) / Fig. 5. ROC-curve of the Cumulative Illness Rating Scale (CIRS)

 

Результаты исследования подтверждают, что новая прогностическая модель достоверно превосходит по диагностической точности шкалу CIRS. Площадь под ROC-кривой CIRS составила 0,794 (95 % ДИ 0,682–0,832; р < 0,001).

Предлагаемая нами шкала CIRS-Obs по уровню прогностической значимости для оценки риска инфицирования антибиотикорезистентными возбудителями инфекции значительно превосходит свой прототип: χ² = 47,33 (CIRS-Obs) против χ² = 30,19 (CIRS) (р < 0,001). CIRS-Obs может быть рекомендована к использованию у родильниц с эндометритом после кесарева сечения и у беременных на предоперационном этапе для присвоения им группы риска и выбора подходящего антибиотика с целью персонификации антимикробной профилактики и лечения ПГВО.

ВЫВОДЫ

1. Коморбидность статистически значимо ухудшает прогноз течения эндометрита после кесарева сечения. Более высокие значения индекса CIRS ассоциированы с более высоким риском носительства антибиотикорезистентной микрофлоры (r = 0,562; p < 0,001).
2. Наиболее значимыми предикторам, ассоциированным с высоким риском выделения резистентных и полирезистентных возбудителей у пациенток с эндометритом, стали: индекс CIRS ≥4 баллам, экстренное кесарево сечение в сочетании с длительной родовой деятельностью и длительным безводным промежутком, прием антибиотиков в III триместре беременности или после кесарева сечения, а также госпитализации при беременности, инвазивные процедуры или операции.
3. Шкала CIRS-Obs, разработанная нами для оценки риска выделения резистентных и полирезистентных возбудителей у родильниц с эндометритом после кесарева сечения в зависимости от соматического статуса пациентки, приема антибиотиков и условий выполнения операции, помогает повысить достоверность прогноза для принятия рациональных терапевтических решений.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Исследование не имело финансового обеспечения или спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Об авторах

Николай Александрович Коробков

Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова; Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Email: nikolai_korobkov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7279-2535
SPIN-код: 4191-3581

канд. мед. наук

Россия, 191015, Санкт-Петербург, Кирочная ул., д. 41; Санкт-Петербург

Наталья Валерьевна Бакулина

Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Email: nv_bakulina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4075-4096
SPIN-код: 9503-8950

д-р мед. наук

Россия, 191015, Санкт-Петербург, Кирочная ул., д. 41

Маргарита Александровна Репина

Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Автор, ответственный за переписку.
Email: marepina@inbox.ru
Scopus Author ID: 496280

д-р мед. наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ

Россия, 191015, Санкт-Петербург, Кирочная ул., д. 41

Список литературы

Дополнительные файлы