IRON METABOLISM, IRON DEFICIENCY ANEMIA AND CARDIORENALANEMIA SYNDROME IN IN ELDERLY AND OLD PATIENTS

Full Text

В организме взрослого человека содержится 4-5 граммов железа, из которых более половины входит в состав гемоглобина эритроцитов. Ос- новным источником поступления железа (25-30 мг ежедневно) является реутилизация гемового железа из разрушающихся эритроцитов, посту- пление железа с пищей составляет 1-2 мг в сутки [4]. Всасывание железа происходит в 12-перстной и проксимальных отделах тощей кишки. Суще- ствует 3 пути транспорта железа через мембрану энтероцитов (для гемового, двухвалентного и трехвалентного железа), каждый из которых обе- спечивается отдельной системой: гем переносится белком НСР-1 (Heme carrier protein-1), двухва- лентное железо - двухвалентным транспортером металла дМТ-1 (divalent Metal Transporter-1), трехвалентное железо - системой, которая вклю- чает муцины, интегрин и мобилферрин [4]. Транспорт и депонирование железа выпол- няют трансферрин, трансферриновый рецептор и ферритин. для поступления в кровь железо трансформируется в трехвалентную форму, не- обходимую для переноса трансферрином. Наря- ду с транспортом железа трансферрин защищает клетки от токсического воздействия дериватов кислорода и инфекции [23]. Трансферриновый рецептор связывается с трансферрином плаз- мы, образуя комплекс «трансферрин-транс- ферриновый рецептор». Комплекс распадается после поступления железа в клетку, после чего цикл может повторяться. Ферритин и его агре- гированная форма, гемосидерин, являются ре- зервуаром для железа. Основная часть железа находится в клетках моноцитарно-макрофагаль- ной системы (печени, селезенке, костном мозге, мышцах). Концентрация ферритина в сыворотке крови коррелирует с запасами железа в организ- ме. Гомеостаз железа в клетках поддерживается системой железореагирующих элементов (IRE - iron regulatory elements) и железорегуляторных белков (IRP - iron regulatory proteins). Системным регулятором гомеостаза железа является гепсидин - полипептидный гормон, который продуцируется гепатоцитами и умень- шает количество циркулирующего железа, пре- дотвращая его выход из клеток в плазму. Синтез гепсидина регулируется различными биологи- ческими и патологическими условиями, причем 46 Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова ЛЕКЦИЯ основное значение имеют поступление железа с пищей, гипоксия, эндокринные, метаболиче- ские и воспалительные стимулы [4; 23]. Един- ственным механизмом выведения железа из клеток является связывание гепсидина с транс- мембранным экспортером железа - ферропор- тином, который продуцируется дуоденальными энтероцитами, макрофагами и гепатоцитами (абсорбция, рециркуляция и депонирование железа), при беременности - в плаценте (пере- нос железа эмбриону). В переносе и связывании железа с трансферрином участвуют содержащие медь ферменты (церулоплазмин и гефестин), превращающие Fe2+ в Fe3+ [4]. Продукция гепсидина уменьшается при ане- мии и увеличивается при перегрузке железом. По- ступление железа приводит к повышению уровня гепсидина в плазме, что вызывает снижение выра- ботки ферропортина, ингибирует выход железа в циркуляцию и приводит к снижению его концен- трации в крови. При дефиците железа продукция гепсидина уменьшается, в результате чего увели- чивается мембранная концентрация ферропорти- на, и поступление железа в плазму повышается. С возрастом происходят изменения обмена железа. Прежде всего, снижается поступление железа, что обусловлено как уменьшением со- держания железа в пище, так и развитием ма- лабсорции в связи с заболеваниями желудоч- но-кишечного тракта, часто встречающимися у пациентов старших возрастных групп. Влия- ния на продукцию гепсидина разнонаправлены: с одной стороны, его продукция с возрастом уменьшается, с другой, у пожилых лиц часто имеется субклиническое воспаление, которое стимулирует продукцию гепсидина [7]. Лабораторные методы оценки феррокинетики Методы оценки феррокинетики включают: 1) эритроцитарные индексы; 2) концентрацию железа и ферритина; 3) общую железосвязы- вающую способность и процент насыщения трансферрина; 4) уровень растворимого рецеп- тора трансферрина и ферритиновый индекс; 5) определение гемоглобина ретикулоцитов, процента гипохромных эритроцитов и цинк- протопорфирина [6; 15]. Эритроцитарные индексы (средний объем эри- троцитов - MCV и среднее содержание гемоглоби- на в эритроците - MCH) снижаются при железоде- фицитной анемии, однако аналогичные изменения наблюдаются при анемии хронических заболева- ний, сидеробластной анемии и талассемии. Концентрация сывороточного железа при железодефицитной анемии снижена, но воз- можно у части больных анемией хронических заболеваний. Уровень ферритина четко корре- лирует с запасами железа в организме и являет- ся важным маркером дефицита железа. В то же время ферритин - один из важнейших белков острой фазы воспаления, что делает сложным интерпретацию этого показателя при сочетании железодефицитной анемии и анемии хрониче- ских заболеваний. Общая железосвязывающая способность сы- воротки определяется уровнем трансферрина в циркуляции и используется для расчета про- цента насыщения трансферрина. Снижение на- сыщения ниже 15% характерно для дефицита железа, однако этот показатель имеет ценность только при сопоставлении с другими параме- трами феррокинетики [6; 15]. Растворимый рецептор трансферрина отра- жает дефицит железа и активность эритропоэза. Увеличение его концентрации характерно для железодефицитной анемии и отсутствует при анемии хронических заболеваний. для оценки содержания железа, дифференциальной диа- гностики анемий и мониторинга феррокинети- ки используется ферритиновый индекс - соот- ношение количества растворимого рецептора трансферрина к десятичному логарифму коли- чества ферритина [15]. Это обусловлено тем, что изменения концентрации рецептора транс- феррина наблюдаются не только при дефиците железа, но и в ряде других случаев. Снижение уровня гемоглобина в ретику- лоцитах, цинк-протопорфирина и увеличение процента гипохромных эритроцитов характер- но для железодефицитной анемии, но недоста- точно специфично, что ограничивает примене- ние этих тестов [6; 15]. Наиболее важна дифференциальная диагности- ка железодефицитной анемии и анемии хрониче- ских заболеваний. Гипоферритинемия и снижение сатурации трансферрина типично для железоде- фицитной анемии; при сочетании дефицита железа с анемией хронических заболеваний концентрация ферритина в норме или умеренно повышена, фер- ритиновый индекс > 2; при повышении ферритина, нормальном уровне трансферриновых рецепторов и ферритиновом индексе < 1 диагностируется ане- мия хронических заболеваний [6]. Концентрация гепсидина при дефиците же- леза снижается до развития анемии, но исполь- зование этого показателя ограничено в связи со сложностью трактовки и высокой стоимостью Том 9 № 4 2017 47 ЛЕКЦИЯ исследования [9]. Таким образом, основными параметрами для оценки феррокинетики и диа- гностики железодефицитной анемии являются ферритин, растворимый рецептор трансферри- на и ферритиновый индекс. Феррокинетика и железодефицитная анемия у пожилых больных Уровень гемоглобина снижается с возрастом, особенно у мужчин старше 80 лет, в том числе при отсутствии явной патологии. Концентра- ция гемоглобина ежегодно снижается на 0,05- 0,5 г/л, что обусловлено многими причинами: нарушениями стволовых кроветворных клеток, снижением концентрации эритропоэтина и чув- ствительности к нему эритроидных клеток, на- рушениями функции почек и эндокринной си- стемы, снижением устойчивости эритроцитов к различным воздействиям [1; 9; 12]. Между тем, в связи с гипоксией тканей на фоне многочисленных соматических заболева- ний для удовлетворительного состояния паци- ентов старших возрастных групп оптимальная концентрация гемоглобина у них должна быть выше, чем у более молодых лиц. При содержа- нии гемоглобина у пожилых мужчин выше 140 г/л и у пожилых женщин - выше 130 г/л сома- тические и когнитивные нарушения возникают достоверно реже, чем при уровне гемоглобина соответственно более 130 г/л и 120 г/л [12]. Наибольшее влияние на параметры ферро- кинетики имеет воспаление, часто субклиниче- ское, которое нарушает обмен железа и приво- дит к развитию анемии [9]. Изменения обмена железа при остром и хроническом воспалении у пожилых пациентов сходны. Выше мы приводи- ли алгоритм, позволяющий дифференцировать железодефицитную анемию, анемию хрониче- ских заболеваний и их сочетание [6; 15]. Ожирение, часто встречающееся у больных старших возрастных групп, характеризуется низким ферритиновым статусом (снижение ферритина, сатурации трансферрина и раство- римого рецептора трансферрина) и умеренным повышением маркеров воспаления, что может приводить к развитию железодефицитной ане- мии, анемии хронических заболеваний и их со- четания [9]. Снижение массы тела приводит к повышению уровня гемоглобина, но у большин- ства пациентов требуется добавление препара- тов железа для коррекции гемоглобина. Клиническая картина железодефицитной анемии в пожилом и старческом возрасте харак- теризуется преобладанием общих проявлений (слабость, утомляемость) и признаков сопут- ствующей патологии (сердечная недостаточ- ность, хроническая болезнь почек, когнитивные нарушения), в то время как сидеропенический синдром (ломкость ногтей, выпадение во- лос, извращения вкуса, ангулярный стоматит) встречается редко [1; 12]. Причины железодефицитной анемии у пожи- лых лиц различны: вегетарианство (в том числе вынужденное), нарушение абсорбции железа из желудочно-кишечного тракта, оккультные кро- вопотери, прием медикаментов, хронические за- болевания или сочетание этих причин [9]. Основными источниками кровопотери явля- ются опухоли желудка и толстой кишки, диафраг- мальные грыжи с развитием линейных эрозий, пептические язвы, кишечные телеангиэктазии, полипы и болезнь Крона [7]. У половины паци- ентов кровопотеря отсутствует; в этих случаях железодефицитная анемия чаще всего возникает вследствие атрофического гастрита, целиакии и инфицирования Helicobacter pylori. Всасывание пищевого железа у пожилых пациентов сниже- но в 2 раза, поэтому желательно определение его абсорбции перед назначением пероральных пре- паратов железа и более широкое применение со- временных парентеральных препаратов [9]. Наиболее часто железодефицитная анемия у пожилых пациентов обусловлена патологией же- лудочно-кишечного тракта, для диагностики ко- торой требуются инвазивные исследования (фи- брогастроскопия и фиброколоноскопия). Это тем более важно, что при потере до 50-100 мл крови окраска кала не меняется. Возраст не является противопоказанием к эндоскопическим исследо- ваниям, однако их выполнение не всегда возмож- но в связи с коморбидной патологией [13]. Кардиоренальный синдром У пожилых больных железодефицитной ане- мией часто наблюдается коморбидность, прежде всего сердечная и почечная недостаточность. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) выявляется у 2% населения, в том числе у 5% пациентов старше 65 лет и 10% - старше 80 лет [8]. Развитие ХСН сопровождается не толь- ко кардиальной (нарушения ритма, артериаль- ная гипертензия, гиперлипидемия), но и некар- диальной коморбидностью. Более 40% больных ХСН имеют 5 и более некардиальных заболева- ний, среди которых наиболее часто встречаются почечная и когнитивная дисфункция, анемия, хроническая обструктивная болезнь легких, за- болевания суставов и депрессия [13]. 48 Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова ЛЕКЦИЯ частота почечной дисфункции у больных ХСН высока. Количество больных хронической болезнью почек (ХБП) при ХСН составляет около 40% [13]. Вероятность развития кардиова- скулярных осложнений в начальных стадиях ХБП в 25-100 раз выше, чем риск развития терминаль- ной почечной недостаточности, частота летальных исходов вследствие патологии сердечно-сосуди- стой системы в 10-20 раз, чем в популяции [2]. В связи с важностью раннего выявления нару- шения функции почек при сердечно-сосудистых заболеваниях более 60 лет тому назад был предло- жен термин «кардиоренальный синдром», исполь- зовавшийся для обозначения нарушения функции неизмененной почки при кардиальной дисфунк- ции [2]. В 2008 году C. Ronco с соавторами предста- вили новую классификацию этого синдрома, раз- делив его на 5 типов в зависимости от первичного поражения (сердце, почки, системное заболевание с одновременным поражением обоих органов) и остроты течения процесса [18]. данная концепция способствовала изучению патогенеза и разработке дифференцированной профилактики и лечения различных вариантов кардиоренального синдрома. Кардиоренальный анемический синдром Развитие ХСН, особенного у больных по- жилого и старческого возраста, во многих слу- чаях сопровождается анемией. частота анемии, по данным различных авторов, колеблется от 4 до 79%, что обусловлено неоднородностью кон- тингентов больных, использованных методов обследования и критериев анемии [8; 9; 20]. ча- стота новых случаев анемии в течение года при рандомизированных исследованиях SOLVd (Studies of Left Ventricular dysfunction) COMET (Carvedilol or Metoprolol European Trial) и Val- HeFT (Valsartan in Heart Failure Trial) состави- ла соответственно 9,6% 14,2% и 16,9% [20]. Раз- витие анемии приводит к ухудшению прогноза ХСН и ХБП, поэтому в 2003 году d. Silverberg и соавторы предложили термин «кардиореналь- ный анемический синдром» - КРАС [21]. Причины анемии у больных ХСН различны: по- вышение концентрации провоспалительных цито- кинов, дефицит железа, ХБП, снижение продукции эритропоэтина и чувствительности к нему эритро- идных клеток, активация ренин-ангиотензин-аль- достероновой системы, гемодилюция [7; 20]. По мере нарастания ХСН количество боль- ных анемией увеличивается с 9,1% при функ- циональном классе I по NYHA до 79,1% при функциональном классе IV [8]. Увеличение риска летального исхода при ХБП отмечено не только при значимом снижении скорости клу- бочковой фильтрации (менее 60 мл/мин), но и при ее нормальных значениях [11]. При этом ХБП является более негативным прогностиче- ским фактором, чем класс ХСН, и не зависит от степени дисфункции левого желудочка [13]. Развитие ХБП сопровождается выраженной анемией, которая является независимым факто- ром риска летального исхода и сосудистых ка- тастроф. Коррекция анемии при ХБП приводит к уменьшению выраженности ХСН и частоты летальных исходов. Каждый из трех факторов (анемия, ХБП, ХСН) увеличивает риск леталь- ного исхода на 100%, их сочетание - на 300% [8]. При обследовании 951 больного ХСН d. Scrutinio и соавторы в 21,1% случаев выявили КРАС, который резко ухудшал прогноз заболе- вания. Без проведения трансплантации сердца 3-летняя выживаемость у больных без КРАС и при КРАС составила соответственно 86 и 47%. При ХБП риск летального исхода увеличивался на 17% при снижении гемоглобина на каждые 10 г/л [19]. В последние годы установлено, что при ХСН и ХБП часто встречается дефицит железа, явля- ющийся независимым предиктором летального исхода или трансплантации сердца у больных ХСН [11; 22]. Это обусловлено тем, что дефицит железа приводит к снижению транспорта кис- лорода, нарушает окислительный метаболизм, клеточную энергетику и иммунные механизмы, синтез и деградацию дНК [11]. В связи с важ- ностью дефицита железа при кардиоренальном анемическом синдроме авторы этого термина в 2011 г. предложили название «кардиореналь- ная анемия с дефицитом железа» - Cardio Renal Anemia Iron deficiency Syndrome [22]. К основным причинам дефицита железа при ХСН относятся ХБП, повышение концентра- ции провоспалительных цитокинов и патоло- гия желудочно-кишечного тракта. Развитие ХБП сопровождается снижением продукции эритропоэтина и почечного кровотока. Повы- шение уровня провоспалительных цитокинов (прежде всего, фактора некроза опухоли-α и ин- терлейкина-6) приводит к снижению выработ- ки эритропоэтина и ответа эритроидных клеток костного мозга на эритропоэтин, гепсидин- опосредованному нарушению абсорбции желе- за в желудочно-кишечном тракте и его задержке в макрофагах. Патология желудочно-кишечно- го тракта обусловлена снижением количества железа в пище при ХБП и ХСН, малабсорбцией (в т.ч. при применении ингибиторов протонной помпы), кровопотерей (эзофагит, гастрит, дис- Том 9 № 4 2017 49 ЛЕКЦИЯ функция тромбоцитов на фоне лечения дезагре- гантами и антикоагулянтами) и нарушением вса- сывания железа вследствие отека и дисфункции интестинальных клеток. Итогом является раз- витие абсолютного (железодефицитная анемия), относительного дефицита железа (анемия хро- нических заболеваний) или их сочетания [22]. При обследовании 640 798 здоровых жителей Норвегии установлено, что нарушения ферроки- нетики ассоциируются с риском летального ис- хода от ишемической болезни сердца, тогда как при более высоком уровне железа риск развития сосудистых катастроф достоверно ниже [14]. частота дефицита железа при ХСН в соче- тании с анемией составляет 57%, без анемии - 32%. При использовании в качестве маркера де- фицита железа только сатурации трансферрина частота гипоферремии при ХСН IV функцио- нального класса по NYHA составляет 100% [11]. Абсолютный (концентрация ферритина < 100 ug/l, сатурация трансферрина < 20%) или относи- тельный дефицит железа (концентрация феррити- на < 100 ug/l, сатурация трансферрина > 20%) вы- является у больных ХСН как при анемии, так и без нее и увеличивает риск летального исхода [22]. При анализе корреляции дефицита железа и ХБП с те- чением ХСН у 1506 пожилых больных ХСН было установлено, что сочетание дефицита железа, ане- мии и ХБП значительно ухудшает прогноз. Выжи- ваемость в течение 8 лет при «изолированной» ХСН составила 58%, при сочетании ХСН с одной, двумя и тремя коморбидностями (дефицит железа, анемия, ХБП) соответственно 44,6, 33,0 и 18,4% [10]. В другом исследовании показано, что леталь- ность у больных КРАС более чем в 1,5 раза выше, чем при ХСН - 73,5 и 45,8% соответственно. При анализе прогностического значения более 20 факторов наиболее значимыми оказались анемия и ХБП [17]. Сходные результаты получены российскими авторами, обследовавшими 164 больных пожило- го и старческого возраста. Анемия легкой степе- ни (гемоглобин > 90 г/л) была выявлена у 32,9%, КРАС - у 29,2% пациентов. Летальность в группах больных с анемией и без нее была сходной (соот- ветственно 27,8 и 30%). Развитие КРАС достовер- но ухудшало прогноз, причем независимыми не- гативными прогностическими факторами были возраст старше 75 лет, повышение креатинина бо- лее 130 мкмоль/л, сахарный диабет, инфаркт мио- карда, низкое систолическое артериальное давле- ние и полная блокада левой ножки пучка Гиса [3]. для лечения анемии и дефицита железа у больных ХСН и ХБП могут использоваться стимуляторы эритропоэза и препараты железа. Стимуляторы эритропоэза (препараты эритро- поэтина) приводят к увеличению концентрации гемоглобина, однако мнения об их эффективно- сти для коррекции ХСН и ХБП противоречивы [11; 22]. Кроме того, препараты эритропоэтина могут приводить к артериальной гипертензии, тромбоэмболическим осложнениям. Последнее особенно важно, поскольку при ХСН имеется гиперкоагуляция, а железодефицитная ане- мия часто сопровождается тромбоцитозом, что также повышает риск тромбозов. В этой связи основой лечения дефицита железа, железоде- фицитной анемии и анемии хронических забо- леваний при КРАС являются препараты железа. Назначение препаратов железа внутрь у боль- ных анемией на фоне ХСН и ХБП неэффектив- но, необходимо парентеральное введение совре- менных средств (венофер, феринжект, космофер, мальтофер). Большинство авторов отмечает, что препараты железа не только увеличивают концентрацию гемоглобина, но и способствуют уменьшению выраженности ХСН и ХБП. двой- ное слепое исследование больных ХСН II-IV класса с фракцией выброса левого желудочка ме- нее 35%, анемией, дефицитом железа и ХБП по- казало, что через 5 недель у больных, получавших внутривенные инфузии железа, отмечено увели- чение гемоглобина, улучшение показателей фер- рокинетики. Кроме того, отмечено повышение фракции выброса левого желудочка, улучшение функции почек, качества жизни, снижение кон- центрации СРБ и натрийуретического пептида [5]. другими авторами подтверждено, что вну- тривенное введение препаратов железа повыша- ет уровень гемоглобина, приводит к уменьшению функционального класса ХСН и увеличению то- лерантности к физической нагрузке [16]. В ряде случаев коррекция анемии приводит к уменьше- нию выраженности ХБП. Важно отметить, что при дефиците железа у больных ХСН препараты железа необходимо назначать и пациентам без анемического синдрома [22]. Таким образом, дефицит железа часто встре- чается у пациентов пожилого и старческого воз- раста и ухудшает течение хронической сердечной недостаточности и хронической болезни почек. для коррекции дефицита железа независимо от наличия или отсутствия анемии необходимо на- значение препаратов железа парентерально.

About the authors

A N Bogdanov

Petersburg State university; "City hospital No 40"

S G Shcherbak

Petersburg State university; "City hospital No 40"

D Pavlovich

Petersburg State university; "City hospital No 40"

E V Lomonosova

"City hospital No 40"

References

Supplementary files