Email this article Effect of thiazolidinediones on dislipidemia in patients with metabolic syndrome depending on the gene PPAR-gamma rs1801282 polymorphism
- Authors: Eremenko T.V.1, Kotova S.M.1, Vorokhobina N.V.1, Matsievskiy N.A.1, Matezius I.Y.1
-
Affiliations:
- North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov
- Issue: Vol 10, No 4 (2018)
- Pages: 37-42
- Section: Original research
- URL: https://journals.eco-vector.com/vszgmu/article/view/10626
- DOI: https://doi.org/10.17816/mechnikov201810437-42
- ID: 10626
Cite item
Full Text
Abstract
Background. To evaluate the effect of thiazolidinediones on lipid spectrum of blood in patients with metabolic syndrome depending on gene polymorphism rs1801282.
Materials and methods. The study included 109 patients with newly diagnosed metabolic syndrome. All subjects in the study underwent general clinical, laboratory methods, presence of polymorphism rs1801282 of the PPAR-gamma gene was also determined. All patients were recommended to keep a diet, increase physical activity and receiving pioglitazone 30 mg per day for the period of 3 months.
Results.During therapy with pioglitazone it was noted that the degree of reduction of triglycerides was more pronounced in patients with IGT carrying rs1801282 -1.2 (-1.7; -1.1) versus -0.2 (-0.4; 0.0) in patients with wild genotype (p < 0.001) as well as in patients with type 2 diabetes, carries of polymorphic allele -1.3 (-1.6; -1.2) versus -0.2 (-0.3; 0.0) in patients with wild genotype (p < 0.001).
Conclusion. As a result of administering pioglitazone, an improvement in the lipid spectrum of the examined patients was noted. The maximum degree of reduction of triglycerides was observed in patients carrying rs1801282 polymorphic allele compared with the wild genotype.
Full Text
Введение
Метаболический синдром (МС) представляет собой сочетание ряда факторов, предрасполагающих к развитию сахарного диабета 2-го типа (СД) и сердечно-сосудистых заболеваний. Распространенность МС остается высокой в большинстве стран мира, составляя около 20–30 % в популяции (1, 2).
Несмотря на огромное количество исследований в области МС, наличие общих патогенетических механизмов между различными компонентами данного состояния, специальные методы лечения МС в настоящее время используются редко. В основном терапия сводится к лечению каждого из компонентов отдельно (3).
Нарушение липидного обмена при МС играет роль самостоятельного, негативного патогенетического фактора, способствующего развитию ранних кардиоваскулярных событий. Также имеются особенности течения дислипидемии у пациентов с МС (4). Отложение висцерального жира способствует появлению инсулинорезистентности в значительно большей степени, чем отложение подкожного жира. Вероятно, это связано с тем, что при активации липолиза висцеральный жир высвобождает значительные количества свободных жирных кислот, которые поступают непосредственно в печень. Повышение уровня свободных жирных кислот приводит к увеличению синтеза триглицеридов и продукции аполипопротеина B, образующего липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) с высоким содержанием триглицеридов (5). В результате изменения липидного метаболизма в печени происходит повышение уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и уменьшение липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в плазме крови.
Снижение аполипопротеин B-содержащих липопротеинов (ЛПНП и ЛПОНП) является главной целью терапии дислипидемии (6, 7).
Поскольку большинство людей с МС имеют также и гипертриглицеридемию, вопрос о необходимости использования препаратов для снижения уровня триглицеридов широко обсуждается в литературе. Приводит ли комбинация препаратов, снижающих уровень триглицеридов и статинов, к благоприятному эффекту, не ясно, исследования показывают противоречивые данные (8, 9). Таким образом, можно заключить, что таргетного препарата для коррекции дислипидемии у пациентов с МС в клинической практике в настоящее время нет.
Предметом изучения многих исследователей служит поиск новых молекулярно-генетических детерминант МС. Рецептор, активируемый пролифераторами пероксисом-гамма (PPAR-gamma), оказывает влияние на внутриклеточный метаболизм липидов, регулируя экспрессию ключевых генов, вовлеченных в конверсию жирных кислот в ацил-КоА, транспорт жирных кислот в митохондрии, пероксисомальное и митохондриальное окисление жирных кислот (10, 11).
В этой связи представляется актуальным изучение возможного влияния препаратов из группы агонистов рецептора PPAR-gamma на такой важнейший компонент метаболического синдрома, как дислипидемия.
Материал и методы исследования
В настоящее исследование включены 109 пациентов с впервые установленным МС согласно объединенным критериям Международной федерации диабета, Национального института сердца, легких и крови, Американской кардиологической ассоциации, Всемирной кардиологической федерации, Международного общества атеросклероза и Международной ассоциации по изучению ожирения от 2009 г. (12). Наличие МС устанавливалось при наличии трех или более критериев из приведенных ниже:
- окружность талии ≥ 94 см у мужчин и ≥ 80 см у женщин (все обследованные пациенты были европеоидами);
- уровень триглицеридов ≥ 1,7 ммоль/л или прием препаратов для коррекции дислипидемии;
- уровень ЛПВП менее 1,3 ммоль/л у женщин и 1,0 ммоль/л у мужчин;
- уровень глюкозы плазмы натощак ≥ 5,6 ммоль/л или прием сахароснижающих препаратов;
- уровень систолического артериального давления ≥ 130 и/или диастолического артериального давления ≥ 85 мм рт. ст. или прием препаратов для снижения артериального давления.
Набор пациентов проводили в клинике эндокринологии Северо-Западного государственного университета имени И.И. Мечникова. Всем больным выполнено обследование, направленное на сбор жалоб, анамнеза, семейного анамнеза. Общеклиническое обследование включало: определение индекса массы тела, окружности талии, измерение артериального давления, лабораторные методы (определение глюкозы в плазме крови, липидограммы сыворотки крови). Генотипирование проводили для установления полиморфизма гена рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом-гамма, rs1801282, методом полимеразной цепной реакции с использованием электрофореза с полиакриламидным гелем, выделением геномной дезоксирибонуклеиновой кислоты в лейкоцитах крови обследованных.
Критериями невключения пациентов в исследование были: непереносимость пиоглитазона, противопоказания для применения пиоглитазона, неспособность выполнять требования протокола и тяжелая сопутствующая патология.
До включения в исследование пациенты не получали медикаментозную гиполипидемическую терапию.
Всем пациентам была рекомендована немедикаментозная коррекция имеющихся компонентов МС, которая заключалась в увеличении физической активности и соблюдении гипокалорийного рациона питания. Из медикаментозного лечения все пациенты получали 30 мг пиоглитазона в сутки. Через 12 недель пациентам проводили повторное исследование липидограммы для оценки эффективности лечения.
Статистическую обработку осуществляли с использованием непараметрических методов: для сравнения независимых показателей применяли критерий Манна – Уитни, для сравнения зависимых — критерий Вилкоксона, категориальные данные анализировали при помощи точного двустороннего критерия Фишера ввиду небольшого количества наблюдений. Данные представлены в виде Ме (LQ; HQ), где Ме — это медиана, LQ — нижний квартиль, HQ — верхний квартиль. Статистическую обработку проводили с использованием программы Statistica 8.0.
Результаты и их обсуждение
Среди 109 пациентов полиморфизм rs1801282 был установлен у 14 человек (12,8 %). Все обследованные имели нарушение углеводного обмена по типу сахарного диабета 2-го типа или нарушенной толерантности к глюкозе (табл. 1, 2).
Таблица 1. Состояние углеводного обмена у обследованных пациентов в зависимости от наличия полиморфизма rs1801282
Table 1. The state of carbohydrate metabolism in patients with polymorphism rs1801282 and wild genotype PPARγ
Показатели | Пациенты с полиморфизмом rs1801282 (n = 14) | Пациенты без полиморфизма rs1801282 (n = 95) |
Нарушение толерантности к глюкозе, n (%) | 9 (64,3 %) | 58 (61,1 %) |
Сахарный диабет 2-го типа, n (%) | 5 (35,7 %) | 37 (38,9 %) |
Таблица 2. Демографическая характеристика обследованных пациентов в зависимости от наличия полиморфизма rs1801282
Table 2. Demographic characteristics of the examined patients depending on the presence of rs1801282 and wild genotype PPARγ
Характеристика пациентов | Пациенты с нарушением толерантности к глюкозе | Пациенты с сахарным диабетом 2-го типа | ||||
Носительство rs1801282 (n = 9) | Дикий тип PPARγ (n = 58) | p | Носительство rs1801282 (n = 5) | Дикий тип PPARγ (n = 37) | p | |
Пол, мужской/женский | 5/4 | 41/17 | 0,446* | 2/3 | 23/14 | 0,380* |
Возраст, годы | 58 (51; 60) | 52 (50; 57) | 0,279** | 59 (55; 63) | 53 (51; 57) | 0,037** |
Примечание. * критерий статистической значимости при использовании точного критерия Фишера; ** критерий статистической значимости при использовании критерия Манна – Уитни.
Исходные показатели липидного профиля обследованных пациентов в зависимости от носительства полиморфизма rs1801282 и типа нарушений углеводного обмена представлены в табл. 3.
Таблица 3. Базовые показатели липидного спектра крови у больных с нарушением толерантности к глюкозе и сахарным диабетом 2-го типа в зависимости от носительства полиморфизма rs1801282
Table 3. Baseline lipid profile in patients with IGT and type 2 diabetes depending on the carrier of the polymorphism rs1801282
Показатели | Пациенты с нарушением толерантности к глюкозе | Пациенты с сахарным диабетом 2-го типа | ||||
Носительство rs1801282 (n = 9) | Дикий тип PPARγ (n = 58) | p* | Носительство rs1801282 (n = 5) | Дикий тип PPARγ (n = 37) | p* | |
Общий холестерин, ммоль/л | 7,9 (7,6; 8,3) | 6,5 (6,1; 7,1) | 7,2 (6,8; 8,9) | 6,7 (6,3; 6,9) | 0,033 | |
Холестерин ЛПНП, ммоль/л | 4,9 (4,3; 5,6) | 3,9 (3,5; 4,2) | 0,004 | 4,3 (3,9; 5,3) | 4,0 (3,7; 4,3) | 0,304 |
Холестерин ЛПВП, ммоль/л | 0,8 (0,6; 0,9) | 0,9 (0,8; 1,0) | 0,157 | 0,9 (0,9; 0,9) | 0,9 (0,7; 1,1) | 0,970 |
Триглицериды, ммоль/л | 4,2 (3,7; 4,7) | 2,1 (1,7; 2,4) | 4,8 (3,2; 5,2) | 2,1 (1,9; 2,3) | ||
Отношение холестерина ЛПНП/ЛПВП | 6,3 (4,9; 7,2) | 4,5 (3,1; 5,2) | 0,001 | 4,8 (4,4; 5,7) | 4,7 (3,7; 5,2) | 0,404 |
Примечание. * при сравнении двух групп с использованием критерия Манна – Уитни.
Из представленных данных видно, что исходно уровни холестерина, ЛПНП и триглицеридов были выше среди пациентов с полиморфизмом rs1801282 в сравнении с носителями дикого генотипа.
Динамика показателей липидного профиля на фоне указанной терапии в зависимости от носительства полиморфного аллеля представлена в табл. 4, 5.
Таблица 4. Липидный профиль у больных с полиморфизмом rs1801282 при нарушенной толерантности к глюкозе и сахарном диабете 2-го типа до лечения и через 12 недель
Table 4. Lipid profile in patients with IGT and type 2 diabetes before treatment and after 12 weeks in patients with polymorphism rs1801282
Показатели | Пациенты с полиморфизмом rs1801282 с нарушением толерантности к глюкозе (n = 9) | p* | Пациенты с полиморфизмом rs1801282 с сахарным диабетом 2-го типа (n = 5) | p* | ||
До лечения | Через 12 недель | До лечения | Через 12 недель | |||
Холестерин общий, ммоль/л | 7,9 (7,6; 8,3) | 7,2 (6,0; 7,6) | 0,008 | 7,2 (6,8; 8,9) | 6,3 (6,3; 7,0) | 0,043 |
ЛПНП, ммоль/л | 4,9 (4,3; 5,6) | 4,3 (3,6; 4,8) | 0,008 | 4,3 (3,9; 5,3) | 4,0 (3,8; 4,5) | 0,080 |
ЛПВП, ммоль/л | 0,8 (0,6; 0,9) | 1,1 (0,8; 1,2) | 0,008 | 0,9 (0,9; 0,9) | 1,2 (1,2; 1,3) | 0,043 |
Триглицериды, ммоль/л | 4,2 (3,7; 4,7) | 2,9 (2,5; 3,7) | 0,008 | 4,8 (3,2; 5,2) | 3,2 (2,1; 3,2) | 0,043 |
Отношение ЛПНП/ЛПВП | 6,3 (4,9; 7,2) | 4,4 (4,0; 6,0) | 0,008 | 4,8 (4,4; 5,7) | 3,6 (3,6; 3,9) | 0,043 |
Примечание. * при сравнении показателей с использованием критерия Вилкоксона для связанных показателей.
Таблица 5. Липидный профиль у больных с диким типом PPARγ при нарушении толерантности к глюкозе и сахарном диабете 2-го типа до лечения и через 12 недель
Table 5. Lipid profile in patients with IGT and type 2 diabetes before treatment and after 12 weeks in patients without polymorphism rs1801282
Показатели | Пациенты с диким типом PPARγ с нарушением толерантности к глюкозе (n = 58) | p* | Пациенты с диким типом PPARγ с сахарным диабетом 2-го типа (n = 37) | p* | ||
До лечения | Через 12 недель | До лечения | Через 12 недель | |||
Холестерин общий, ммоль/л | 6,5 (6,1; 7,1) | 5,9 (5,4; 6,5) | < 0,001 | 6,7 (6,3; 6,9) | 6,1 (5,5; 6,7) | < 0,001 |
ЛПНП, ммоль/л | 3,9 (3,5; 4,2) | 3,5 (3,0; 4,1) | < 0,001 | 4,0 (3,7; 4,3) | 3,7 (3,1; 4,5) | 0,027 |
ЛПВП, ммоль/л | 0,9 (0,8; 1,0) | 1,1 (1,0; 1,2) | < 0,001 | 0,9 (0,7; 1,1) | 1,1 (0,9; 1,4) | < 0,001 |
Триглицериды, ммоль/л | 2,1 (1,7; 2,4) | 1,9 (1,4; 2,3) | < 0,001 | 2,1 (1,9; 2,3) | 1,8 (1,6; 2,2) | < 0,001 |
Отношение ЛПНП/ЛПВП | 4,6 (3,1; 5,2) | 3,3 (2,5; 3,9) | < 0,001 | 4,7 (3,7; 5,2) | 3,6 (2,6; 4,2) | < 0,001 |
Примечание. * при сравнении показателей с использованием критерия Вилкоксона для связанных показателей.
Как видно из табличных данных, терапия имела значительное влияние на липидный спектр крови у всех пациентов — участников исследования. На фоне лечения пиоглитазоном достигнуто снижение уровней холестерина, триглицеридов и повышение уровней ЛПВП.
Изменения показателей липидного профиля на фоне терапии пиоглитазоном в зависимости от носительства полиморфизма представлены в табл. 6, 7.
Таблица 6. Динамика показателей липидограммы у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе на фоне приема пиоглитазона в зависимости генотипа
Table 6. Dynamics of lipid profile in patients with IGT receiving pioglitazone depending on the genotype
Показатели | Пациенты с нарушением толерантности к глюкозе | p* | |
Носительство rs1801282 (n = 9) | Дикий тип PPARγ (n = 58) | ||
Изменение уровня общего холестерина, ммоль/л | -0,7 (-1,4; -0,4) | -0,6 (-1,0; -0,1) | 0,082 |
Изменение уровня холестерина ЛПНП, ммоль/л | -0,3 (-1,0; -0,3) | -0,4 (-0,7; 0,1) | 0,212 |
Изменение уровня холестерина ЛПВП, ммоль/л | 0,2 (0,2; 0,3) | 0,2 (0,1; 0,2) | 0,064 |
Изменение уровня триглицеридов, ммоль/л | -1,2 (-1,7; -1,1) | -0,2 (-0,4; 0,0) | < 0,001 |
Примечание. * при сравнении двух групп с использованием критерия Манна – Уитни.
Таблица 7. Динамика показателей липидограммы у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа на фоне приема пиоглитазона в зависимости генотипа
Table 7. Dynamics of lipid profile in patients with type 2 diabetes receiving pioglitazone depending on the genotype
Показатели | Пациенты с сахарным диабетом 2-го типа | p* | |
Носительство rs1801282 (n = 5) | Дикий тип PPARγ (n = 37) | ||
Изменение уровня общего холестерина, ммоль/л | -0,9 (-0,9; -0,8) | -0,4 (-1,0; 0,0) | 0,207 |
Изменение уровня холестерина ЛПНП, ммоль/л | -0,5 (-0,7; -0,5) | -0,3 (-0,7; 0,2) | 0,193 |
Изменение уровня холестерина ЛПВП, ммоль/л | 0,3 (0,3; 0,3) | 0,2 (0,2; 0,2) | 0,045 |
Изменение уровня триглицеридов, ммоль/л | -1,3 (-1,6; -1,2) | -0,2 (-0,3; 0,0) | < 0,001 |
Примечание. * при сравнении двух групп с использованием критерия Манна – Уитни.
Из данных таблицы следует, что максимальная степень снижения уровня триглицеридов отмечена у пациентов, имеющих полиморфный аллель.
Заключение
В результате исследования отмечено положительное влияние пиоглитазона на атерогенные фракции липидов крови у обследованных пациентов. На фоне терапии пиоглитазоном наблюдалось снижение показателей холестерина, ЛПНП и триглицеридов у всех пациентов с нарушением толерантности к глюкозе и у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.
Проведенное исследование демонстрирует влияние полиморфизма гена PPAR-gamma rs1801282 на результаты применения пиоглитазона у пациентов с метаболическим синдромом. Максимальная степень снижения уровня триглицеридов зафиксирована у пациентов — носителей полиморфного аллеля rs1801282 в сравнении с диким генотипом.
About the authors
Tatyana V. Eremenko
North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov
Author for correspondence.
Email: eremenkotanja2007@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-2279-6324
SPIN-code: 4499-4789
assistant of the department of endocrinology named after V.G.Baranov
Russian Federation, 41, Kirochnaya street, Saint-Petersburg, 191015Svetlana M. Kotova
North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov
Email: Svetlana.Kotova@szgmu.ru
SPIN-code: 9568-4655
Scopus Author ID: 466298
professor of the department of endocrinology named after V.G.Baranov
Russian Federation, 41, Kirochnaya street, Saint-Petersburg, 191015Natalya V. Vorokhobina
North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov
Email: natvorokh@mail.ru
SPIN-code: 4062-6409
Scopus Author ID: 291621
professor of the department of endocrinology named after V.G.Baranov
Russian Federation, 41, Kirochnaya street, Saint-Petersburg, 191015Nikolay A. Matsievskiy
North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov
Email: nicomedicus@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4486-4778
SPIN-code: 7884-5099
ResearcherId: 761194
assistant professor of the department of endocrinology named after V.G.Baranov
Russian Federation, 41, Kirochnaya street, Saint-Petersburg, 191015Irina Yu. Matezius
North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov
Email: Irina.Matesius@szgmu.ru
SPIN-code: 7421-1610
assistant professor of the department of endocrinology named after V.G.Baranov
Russian Federation, 41, Kirochnaya street, Saint-Petersburg, 191015References
- Симонова Г.И., Мустафина С.В., Печенкина Е.А. Распространенность метаболического синдрома в Cибири: популяционное исследование в г. Новосибирске // Сибирский научный медицинский журнал. – 2011. – Т. 31. – № 5. – C. 100–106. (Simonova GI, Mustafina SV, Pechenkina EA. The metabolic syndrome prevalence in Siberia: population-based study in Novosibirsk. Bulletin of Siberian Medicine. 2011;31(5):100-106. (In Russ.))
- Azizi F, Hadaegh F, Khalili D, et al. Appropriate definition of metabolic syndrome among Iranian adults: report of the Iranian National Committee of Obesity. Arch Iran Med. 2010;13(5):426-428.
- Оганов Р.Г., Денисов И.Н., Симаненков В.И., и др. Коморбидная патология в клинической практике. Клинические рекомендации // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2017. – Т. 16. – № 6. – С. 5–56. (Oganov RG, Denisov IN, Simanenkov VI, et al. Comorbidities in practice. Clinical guidelines. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2017;16(6):5-56. (In Russ.)). https://doi.org/10.15829/1728-8800-2017-6-5-56.
- Ганелина И.Е., Липовецкий Б.М., Чурина С.К., и др. Атеросклероз венечных артерий и ишемическая болезнь сердца: руководство / Под ред. И.Е. Ганелина. – 2-е изд., перераб. и доп. – СПб.: Изд-во СЗГМУ им. И.И. Мечникова, 2012. – 320 c.: ил. (Ganelina IE, Lipoveckij BM, Churina SK, et al. Ateroskleroz venechnyh arterij i ishemicheskaja bolezn’ serdca: rukovodstvo. Ed. by I.E. Ganelina. 2nd ed. Saint Petersburg: Izd-vo SZGMU im. I.I. Mechnikova; 2012. 320 p. (In Russ.))
- Lewis GF, Steiner G. Acute effects of insulin in the control of VLDL production in humans. Implications for the insulin-resistant state. Diabetes Care. 1996;19(4):390-393. https://doi.org/10.2337/diacare.19.4.390.
- Grundy SM, Vega GL, Tomassini JI, et al. Correlation of non-high-density lipoprotein cholesterol and low-density lipoprotein cholesterol with apolipoprotein B during simvastatin + fenofibrate therapy in patients with combined hyperlipidemia (a subanalysis of the SAFARI trial). Am J Cardiol. 2009;104(4):548-553. https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2009.04.018.
- Kastelein JJP, Steeg WA, Holme I, et al. Lipids, apolipoproteins, and their ratios in relation to cardiovascular events with statin treatment. Circulation. 2008;117(23):3002-3009.
- AIM-HIGH Investigators. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N Engl J Med. 2011;365(24):2255-2267. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1107579.
- Elam M, Lovato L, Ginsberg H. The ACCORD-Lipid study: implications for treatment of dyslipidemia in Type 2 diabetes mellitus. Clin Lipidol. 2011;6(1):9-20. https://doi.org/10.2217/clp.10.84.
- Lee WJ, Kim M, Park HS, et al. AMPK activation increases fatty acid oxidation in skeletal muscle by activating PPARalpha and PGC-1. Biochem Biophys Res Commun. 2006;340(1):291-295. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2005.12.011.
- Risérus U, Sprecher D, Johnson T, et al. Activation of PPAR delta promotes reversal of multiple metabolic abnormalities, reduces oxidative stress, and increases fatty acid oxidation in moderately obese men. Diabetes. 2008;57(2):332-339. https://doi.org/10.2337/db07-1318.
- Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, et al. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the IDF Task Force on Epidemiology and Prevention; NHLBI; AHA; WHF; IAS; and IASO. Circulation. 2009;120(16):1640-1645. https://doi.org/10.14341/2071-8713-5281.
Supplementary files
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).