A new approach to understanding structure, functions and classificasion of GABA-benzodiazepine receptor complex, a molecular target for creation of new anticonvulsants on the base of inhibitory amino acids

Cover Page


Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription or Fee Access

Abstract

The GABA molecule was shown to the methods of quantum mechanic characteristics and molecular geometry has three conformational states: linear (GABA-1 conformer), cyclic (GABA-2 comformer) and bucket-like (GABA-3 conformer). The play different functions in the brain neurons: cyclic and bucket-like conformers play role of endogenous transmitters, and linear conformer participates in neuronal metabolism. The theoretical conformational analysis shows there are two types of GABA receptors in the CNS neurons: GABA-2 receptors, agonists of which are cyclic conformer of GABA, glycine and β-alanine and antagonists are bemegride, pentilentetrazol and strychnine; and GABA-3 receptors, agonists of which is bucket-like conformer of GABA and antagonists are picrotoxin and bicuculline. Anticonvulsive and other behavioral effects of derivatives of barbituric acid, benzazepine, benzodiazepine, gidantoine, succinimide and oxasolidindione are realized probably via GABA-2 receptors to switch on them the following functional centers of their structure are nessesary: α, γ and [δ-ε] for barbitirates; β, [δ-ε] and γ for carbamazepine; β and [δ-ε] for benzodiazepine derivatives, gabapentine and vigabatrine; α, β, γ and [δ-ε] for gidantoine and oxasolidindione derivatives; α, β, γ for succinimide derivatives. The power of any behavioral effect of anticonvulsants and inhibitory amino acids depends on power, location and numbers of hydrogen bounds developed between active centers of pharmacophore of anticonvulsant or inhibitory amino acids and active centers of functional skeleton of GABA-2 receptor complex, these properties determine absense of nootropic activity in anticonvulsive drugs and presense of them in inhibitory amino acids. It is concluded there are perspectives of synthesis of conpounds, pharmacophore of which should be like as cyclic conformer of GABA, glycine and β-alanine on their quantum mechanic characteristics and molecular geometry

Full Text

Restricted Access

About the authors

Georgii N. Shilov

Belorussian Medical Academy of Postgraduate Education

Author for correspondence.
Email: george_shilau@mail.ru

MD, PhD

Russian Federation

Oleg N. Bubel

Belorussian State University

Email: george_shilau@mail.ru
PhD, Assistant Professor Russian Federation

Petr D. Shabanov

SM Kirov Military Medical Academy

Email: pdshabanov@mail.ru

MD, PhD, Professor

Russian Federation

References

  1. Болдырев А.А. Введение в биохимию мембран. — М.: Высшая школа, 1986. —109 с. [Boldyrev AA. Vvedenie v biokhimiyu membrane. Moscow: Vysshaya shkola; 1986. 109 p. (In Russ).]
  2. Бертрам Г. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология. — М.: Бином, 2000. — 667 с. [Bertram G. Katzung. Bazisnaya I klinicheskaya farmakologiya. Moscow: Binom; 2000. 667 p. (In Russ).]
  3. Вислобоков А.И., Игнатов Ю.Д., Галенко-Ярошевский П.А., Шабанов П.Д. Мембранотропное действие фармакологических средств. — СПб.; Краснодар: Просвещение-Юг, 2010. — 528 с. (Vislobokov AI, Ignatov YD, Galenko-Yaroshevskii PA, Shabanov PD. Membranotropnoe deistvie farmakologicheskikh sredstv. Saint Petersburg; Krasnodar: Prosveshchenie-Yug; 2010. 528 p. (In Russ).]
  4. Воронина Т.А. Фармакология современных противосудорожных средств // Антиконвульсанты в психиатрической и неврологической практике / Ред. А.М. Вейн, С.Н. Мосолов. — СПб.: Мед. инф. агентство, 1994. — С. 3–30. [Voronina TA. Farmakologiya sovremennykh protivosudorozhnykh sredstv. In: Antikonvulsanty v psikhi¬atri¬cheskoi praktike. Eds. A.M. Vein, S.N. Mosolov. Saint Petersburg; Meditsinskoe informatsionnoe agentstvo; 1994:3-30. (In Russ).]
  5. Гусев Е.И., Коновалов А.Н., и др. Неврология: нац. руководство. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 961 с. [Gusev EI, Konovalov AN, et al. Nevrologiya: natsional’noe rukovodstvo. Moscow: Geotar-Media; 2010. 961 p. (In Russ).]
  6. Игнатов С.К. Квантово-химическое моделирование молекулярной структуры, физико-химических свойств и реакционной способности. — Нижний Новгород: ННГУ, 2010. — Ч. 2. — 76 с. [Ignatov SK. Kvantovo-khimicheskoe modelirovanie molekulyarnoi struktury, fiziko-khimicheskikh svoistv I reaktsionnoi sposobnosti. Nizhnii Novgorod: NNGU; 2010. Ch. 2. 76 p. (In Russ).]
  7. Игнатов С.К. Квантово-химическое моделирование молекулярной структуры, физико-химических свойств и реакционной способности. Обзор современных методов электронной структуры и теории функционала плотности. — Нижний Новгород: ННГУ, 2007. — Ч. 1. — 84 с. [Ignatov SK. Kvantovo-khimicheskoe modelirovanie molekulyarnoi struktury, fiziko-khimicheskikh svoistv I reaktsionnoi sposobnosti. Obzor sovremennykh metodov elektronnoi struktury I teorii funktsionala plotnosti. Nizhnii Novgorod: NNGU; 2010. Ch. 1. 84 p. (In Russ).]
  8. Кларк Т. Компьютерная химия. Практическое руководство по расчетам структуры и энергии молекулы. — М.: Мир, 1990. — 385 с. [Klark T. Komp’yuternaya khimiya. Prakticheskoe rukovodstvo po raschetam struktury I energii molekuly. Moscow: Mir; 1990. 385 p. (In Russ).]
  9. Кон В. Электронная структура вещества — волновые функции и функционалы плотности // Усп. физ. наук. — 2002. — Т. 172. — № 3. — С. 336–348. [Kon V. Elektronnaya struktura veshchestva — volnovye funktsii I funktsionaly plotnosti. Uspekhi fizicheskikh nauk. 2002; 172(3):336-348. (In Russ).]
  10. Конев С.В., Аксенцев С.Л., и др. Откровения двухмерного мира. — Минск: Наука, 1981. — 173 с. [Konev SV, Aksentsev CL, et al. Otkroveniya dvukhmernogo mira. Minsk: Hauka; 1981. 173 p. (In Russ).].
  11. Ладик Я. Квантовая биохимия для химиков и биологов. — М.: Мир, 1975. — 256 с. [Ladik Y. Kvantovaya biokhimiya dlya khimikov I biologov. Moscow: Mir; 1975. 256 p. (In Russ).].
  12. Ландау М.А. Молекулярные механизмы действия физиологически активных соединений. — М.: Наука, 1981. — 262 с. [Landau MA. Molekularnye mekhanizmy deistviya fiziologicheski aktivnykh soedinenii. Moscow: Nauka; 1981. 262 p. (In Russ).].
  13. Легг Н.Дж. Нейротрансмитторные системы. — М.: Медицина, 1982. — 224 с. [Legg NG. Neirotransmitternye systemy. Moscow: Meditsina; 1982. 224 p. (In Russ).].
  14. Машковский М.Д. Лекарственные средства. — М.: Медицина, 1986. — Т. 1. — 624 с.; Т. 2. — 575 с. [Mashkovskii MD. Lekarstvennye sredstva. Moscow: Meditsina; 1986;1:624; 1986;2:575. (In Russ).].
  15. Мументалер М., Меттле Х. Неврология. — М.: МЕДпресс-информ, 2011. — 917 с. [Mumenthaler M, Mettle K. Nevrologiya. Moscow: Medpress-inform; 2011. 917 p. (In Russ).]
  16. Поздеев В.К. Медиаторные процессы и эпилепсия. — Л.: Наука, 1983. — 112 с. [Pozdeev VK. Mediatornye protsessy I epilensiya. Leningrad: Nauka; 1983. 112 p. (In Russ).].
  17. Прозоровский В.Б. Тормозные аминокислоты // Химия и жизнь. — 2006. — № 7. — С. 29–30. [Prozorovskii VB. Tormoznye aminokisloty. Khimiya I zhizn’. 2006;(7):29-30.(In Russ).].
  18. Розенблит А.Б. Логико-комбинаторные методы в конструировании лекарств. — Рига: Знание, 1983. — 351 с. [Rozenblit AB. Logiko-kombinatornye metody v konstruirovanii lekarstv. Riga: Znanie; 1983. 351 p. (In Russ).].
  19. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л. Рецепторы физиологически активных веществ. — М.: Медицина, 1987. — 396 с. [Sergeev PV, Shimanovskii NL. Petseptory fiziologicheski asktivnykh veshchestv. Moscow: Meditsina; 1987. 396 p. (In Russ).]
  20. Стьюпер Э. Машинный анализ связи химической структуры и биологической активности. — М.: Мир, 1982. — 240 с. [Stuper E. Mashinnyi analiz sbyazi struktury I biologicheskoi aktivnosti. Moscow: Mir; 1982. 240 p. (In Russ).].
  21. Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. — М.: МЗ РФ, 2005. — С. 277–293. [Khabriev RU. Rukovodstvo po eksperimental’nomu (doklinicheskomu) izucheniyu novykh farmakologicheskikh veshchestv. Moscow: Minzdrav RF; 2005:277-293. (In Russ).].
  22. Хенч К. Об использовании количественных соотношений структура — активность при конструировании лекарств // Хим.-фарм. журн. — 1980. — № 10. — С. 15–30. [Khench K. Ob ispol’zovanii kolichestvennykh sootnoshenii structura-aktivnost’ pri konstruirovanii lekarstv. Khimiko-farmatsevticheskii zhurnal. 1980;(10):15-30. (In Russ).].
  23. Хурсан С.Л. Лекции по квантовой механике и квантовой химии [Электронный ресурс] — Режим доступа: http://www.qchem.ru/lectures/. — Дата доступа: 23.03.2010. [Khursan, SL. Lektsii po kvantovoi mekhanike: http://www.qchem.ru/lectures/:23.03.2010. (In Russ).].
  24. Шилов Г.Н., Балаклеевский А.И., Бубель О.Н., Гоголинский В.И. Новый подход к классификации ГАМК-бензодиазепиновых рецепторов на основе анализа молекулярной геометрии и квантово-химических характеристик основных групп антиконвульсантов // Здравоохранение (Минск). — 1997. — № 5. — С. 23–28. [Shilov GN, Balakleevskii AI, Bubel’ ON, Gogolinskii VI. Novyi podkhod k klassifikatsii GABA-benzodiazepinovykh retyseptorov na osnove analiza molekulyarnoi geometrii I kvantovo-khimicheskikh kharakteristik osnovnykh grupp antikonvul’santov.Zdravookhranenie (Minsk). 1997;(5):23-28. (In Russ).].
  25. Шилов Г.Н., и др. Перспективы обоснования назначения глицина в комплексной противосудорожной терапии на основе некоторых новых представлений о структуре ГАМК-бензодиазепиновых рецепторов // Человек и лекарство. Тез. докл. ХI Рос. нац. конгр. — М., 2004. [Shilov GN, et al. Perspektivy obosnovaniya naznacheniya glitsina v kompleksnoi protivosudorozhnoi terapii na osnove nekotorykh novykh predstavlenii o structure GANA-benzodiazepinovykh retseptorov. Chelovek I lekarstvo. Tezisy dokladov Possiiskogo natsional’nogo kongressa (conference proceedings).Moscow; 2004. (In Russ).].
  26. Эди М.Ж., Тайрер Дж.Х. Противосудорожная терапия. — М.: Медицина, 1983. — 380 с. [Edey MZ, Tyrer GK. Protivosudorozhnaya terapiya. Moscow: Meditsina; 1983. 380 p. (In Russ).].
  27. Яхно Н.Н., Штульман Д.Р. Болезни нервной системы. — М.: Медицина, 2003. — 509 с. [Yakhno NN, Schtulman DR. Bolezni nervnoi sistemy. Moscow: Meditsina; 2003. 509 p. (In Russ).].
  28. Bawden D. Computerised chemical structure-handling techniques in structure-activity studies and molecular properties prediction. J Chem Inform Comput Sci. 1983; 1:14-22. doi: 10.1021/ci00037a003.
  29. Braestrup C, Nielsen M. Benzodiazepine receptors. Arzneimittel Forsch. 1980;30:552-557.
  30. Brugen A. Conformational changes and drug action. Fed Proc. 1981;40:2723-2728.
  31. Burkert U, Allinger NL. Molecular mechanics. 1980; 260 p.
  32. Cooper JR, Bloom FE, Roth RH. The biochemical basis of neuropharmacology, 6th ed. Oxford Univ. Press; 1991.
  33. Dam M, Gram L. Comprechensive Epileptology. Raven Press; 1991.
  34. Darvas F, Darvas L. A coman mathematical description of QSAR methods. In: Quntitativestructure-activity analysis. Ed. by R. Franke, P. Oehme. Berlin: Akademie Verlag; 1978:337-342.
  35. Dean PM. Computer modeling of drug receptor. Trends Pharm Sci. 1983;3:122-125. doi: 10.1016/0165-6147(82)91048-3.
  36. Feudis FV. Recent studies on the pharmacology GABA: therapeutic perspectives. Trends Pharm Sci.1981;2:6-9.
  37. Dewar MJS, Zoebich EG, Healy EF. J Amer Chem Soc. 1985;107:3902. doi: 10.1021/ja00299a024.
  38. Enna SJ. GABA receptors. Trends Pharm Sci. 1981;2:62-64. doi: 10.1016/0165-6147(81)90264-9.
  39. Foresman JB. Exploring chemistry with electronic structure methods: A guide to using Gaussian 1993. Gaussian, Inc., 1995–1996:1-179.
  40. Geerlings P, De Proft F, Langenaeker W. Conceptual density functional theory. Chem Rev. 2003;103:1793-1873. doi: 10.1021/cr990029p.
  41. Goodman & Gilman’s. The pharmacological basis of therapeutics, 10th ed., New York: McGraw-Hill; 2001. 1905 p.
  42. Haefely W. Benzodiazepine interaction with GABA receptors. Neurosci Lett. 1984;47:201-206. doi: 10.1016/0304-3940(84)90514-7.
  43. Johanssen LC, Patsolos, PN. Drug interaction involving the new second- and therd-generation antiepileptic drugs. Expert Rew Neurother. 2010;10(1):119-140.
  44. doi: 10.1586/ern.09.136.
  45. Johnson RT, Griffin JW, McArthur JC. Current therapy in neurologic disease. NY: Mosby Inc; 2002 : 27-58.
  46. Koch W, Holthausen MC. A chemistcs guide to density functional theory, 2nd ed. NY: Wiley-VCH; 2001.
  47. doi: 10.1002/3527600043.
  48. Macdonald RL, Kelly KM. Antiepileptic drug mechanisms of action. Epilepsia. 1993;34(Suppl 5):S1-S8. doi: 10.1111/j.1528-1157.1993.tb05918.x.
  49. Matsunaga N, Koseki S. Modeling of spin-forbidden reactions. Rev Comput Chem. Vol. 20. Ed by K.B. Lipkowitz. NY: Wiley VCH; 2004:101-152.
  50. Мerritt’s Neurology, 10th ed. NY: Lippincott W@Wilkins; 2001.
  51. McNamara JO. Development of new pharmacological agents for epilepsy: lessons from the kindling model. Epilepsia. 1989;30(Suppl 1):S13-S18. doi: 10.1111/j.1528-1157.1989.tb05809.x.
  52. McNamara JO. Cellular and molecular basis of epilepsy. J Neurosci. 1994;14:3413-3425.
  53. McNamara JO, Bonhaus DW, Shin S. The kindling model. Epilepsy. In: Concepts and models in epilepsy research. Ed by P Schwartzkroin. London; NY: Cambridge Univ Press; 1993:27-47. doi: 10.1017/CBO9780511663314.003.
  54. Parr RG, Yang W. Density-functional theory of atoms and molecules NY: Oxford Univ Press; 1989. 336 p.
  55. Porter RJ. New antiepileptic agents: Strategices for drug development. Lancet.1990;336:423. doi: 10.1016/0140-6736(90)91958-D.
  56. Richards JG, Mochler H. Benzodiazepine receptors. Neuropharmacology. 1984;23:233-240. doi: 10.1016/0028-3908(84)90064-9.
  57. Schafer DE. Measurement of receptor-ligand binding theory and practice. Lect Notes Biomatch. 1983;48:445-507. doi: 10.1007/978-3-642-50036-7_11.
  58. Shilov GN, Balakleevsky AI, Bubel ON. New concept of understanding the mechanism of action of main groups of anticonvulsant and some convulsive agents on the basis of their molecular and quantum-chemical structure. 3rd Eur. Congr. Epileptology, Poland. Epilepsia. 1998; 39(Suppl 2):99.
  59. Shilov GN, et al. Interaction GABA and glycine receptors in CNS’s anticonvulsive control. 12th Congr. Fed. Neurol. Soc. Spain; 2008.
  60. Shilov GN, et al. GABA and glycine receptors interaction as a main mechanism of seizure control in CNS. EFNS Eur J Neurol. 2008;15(Suppl 3):220.
  61. Shilov GN, et al. Some new conception of the GABA-benzodiazepine receptors structure and perspective of seizure therapy with antiepileptic drugs with glycine pharmacophore. 9th Eur. Congr. Epileptology. Rhodes, 2010.
  62. Shilov GN. Relationship of the molecular geometry and quantum-chemical characteristics some aminoacids with their inhibitor possibility in CNS. 29th Int. Epilepsy Congr. Rome, 2011.
  63. Shilov GN, et al. View at the cyclic GABA’s conformer and Glycine, as at natural endogen agonist GABA-benzodiazepine’s receptor complex. 30th Int. Epilepsy Congr. Toronto, 2013.
  64. Shilov GN. Cyclic GABA conformer and Glycine as natural endogen agonists of GABA-benzodiazepine-receptor complex. 31st Int. Epilepsy Congr. Istanbul. Turkey, 2015.
  65. Schou JS. Drug interactions pharmacodynamically active receptor sites. Pharmacol Ther. 1982;17:199-210. doi: 10.1016/0163-7258(82)90011-0.
  66. Somjen GG. Ions in the brain: Normal function, seizures, and stroke. London; NY: Oxford univ press; 2004. 470 p.
  67. Von Barth U. Basic density-functional theory- an overview. Physica Scripta. 2004;109:9-39. doi: 10.1238/Physica.Topical.109a00009.

Copyright (c) 2016 Shilov G.N., Bubel O.N., Shabanov P.D.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 65565 от 04.05.2016 г.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies