Clinics, diagnostics and treatment of acute intoxication by baclofen

Full Text

В последние годы в России отмечается не только рост количества, но и изменение структуры острых отравлений. Традиционные отравления фосфорорга-ническими соединениями, антифризами и другими ядовитыми техническими жидкостями, суррогатами алкоголя уступили место различным лекарственным препаратам. И если раньше причинами данного вида токсикологической патологии были самолечение и суицидные попытки, то в настоящее время наблюдается рост количества отравлений лекарственными средствами среди лиц молодого возраста, эпизодически употребляющих данные медикаменты в заведомо высоких дозировках, зачастую в сочетании с этанолом, с целью получения эффекта опьянения и расслабления. В связи с этим проблема неправильного употребления лекарственных препаратов становится актуальной и для Вооруженных Сил Российской Федерации, что обусловливает необхо 18_ димость качественной подготовки всех звеньев медицинской службы по вопросам профилактики и оказания неотложной помощи при острый отравлениях [4]. В настоящее время наибольшее распространение как в стране, так и в Вооруженный Силах имеют отравления хо-линолитиками, обладающими галлюциногенными свойствами (атропин, азалеп-тин, циклодол и др.), транквилизаторами, особенно часто из группы барбитуратов (феназепам и др.), диссоциантами (гликодин, кетамин и др.), опиоидсодер-жащими препаратами (коделак, кодеин и др.), психостимуляторами (кофеин-бензоат натрия и др.) и антидепрессантами (амитриптилин и др.) [4, 8]. Наряду с вышеперечисленными препаратами в последние годы отмечается существенный рост числа острых отравлений ГАМК-агонистами (оксибутират натрия, оксибутират лития, фенибут) и мио-релаксантами, в частности баклофеном. _ «Военно-медицинский журнал», 7’2009 Особенностью этих интоксикаций является тяжелое течение с угнетением дыхания и формированием холинолити-ческого синдрома [2]. Баклофен (Baclofen, Baclon, Gabalon, Lioresal, Spastin, Лиоресал) представляет собой натриевую соль гамма-амино-бета-(4-хлорфенил) бутановой кислоты. Препарат выпускается в таблетках белого цвета с делительной риской по 10 и 25 мг в упаковке по 50 штук. Таблетки 25 мг ранее выпускались с характерной маркировкой «B25». По химической структуре баклофен сходен с производными гамма-аминомасляной кислоты аминалоном и фени-бутом (от последнего отличается наличием атома хлора в пара-положении фенильного ядра). Однако фармакологические свойства баклофена иные: он является агонистом ГАМКБ-рецепторов, а основное проявление его фармакологической активности - антиспастическое действие (миорелаксант центрального действия). Снижая возбудимость концевых отделов афферентных чувствительных волокон и подавляя промежуточные нейроны, он угнетает моно- и полисинап-тическую передачу нервных импульсов, уменьшая предварительное напряжение мышечных веретен и не оказывая влияния на нервно-мышечную передачу. Угнетение моно- и полисинаптиче-ских рефлексов обусловлено уменьшением выделения возбуждающих аминокислот (глутамата и аспартата) из везикул, что происходит в результате стимуляции пресинаптических ГАМК-рецепторов. За счет этого баклофен уменьшает мышечное напряжение (снижает тонус скелетных мышц) и клонус, угнетает спинальные и висцеральные рефлексы, оказывает также умеренное аналгезиру-ющее действие. Некоторое угнетающее действие препарата, наступающее спустя несколько часов после его приема, может быть объяснено высвобождением аккумулированного чрезмерного потенциала ГАМК-ергических тормозных систем. Следует также отметить, что фармакологическое действие баклофена проявляется не только влиянием на ГАМК-ергические структуры, но и центральными холино-литическими эффектами. «Военно-медицинский журнал», 7’2009 _ МЕДИЦИНА ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ СИТУАЦИИ Применяют баклофен для уменьшения спастичности и повышения тонуса мышц при рассеянном склерозе и других видах спастичности (главным образом спинального происхождения): инсульте, детском церебральном параличе, менингите, заболеваниях спинного мозга инфекционного, дегенеративного и травматического генеза, например, при опухолях, сирингомиелии, болезнях двигательных нейронов, черепно-мозговых травмах. На фоне применения препарата повышается двигательная и функциональная активность больных, облегчается проведение пассивной и активной ки-незитерапии (физические упражнения, массаж, мануальная терапия). Возможно использование препарата для купирования абстинентного синдрома и других аффективных расстройств при алкоголизме и наркоманиях. Препарат взрослым людям назначают (внутрь во время еды), начиная с 5 мг 3 раза в день, затем дозу повышают (через каждые 3 дня на 5 мг) до развития оптимального терапевтического эффекта (обычно до 30-75 мг/сут). Суточная доза препарата не должна превышать 100 мг, а отменять его следует постепенно. После приема внутрь баклофен быстро и практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, его абсорбция составляет 90-95%, а биодоступность - около 50-60%. Максимальная концентрация в плазме крови (80-395 нг/мл) достигается спустя 2-3 ч, затем она поддерживается на уровне 200 нг/мл в течение 8-10 ч. Попавший в кровь препарат связывается с белками плазмы приблизительно на 30%, около 15% метаболизируется в печени посредством дезаминирования. Баклофен проникает во многие ткани, но лишь незначительная его часть проходит сквозь ге-матоэнцефалический барьер. Период его полувыведения составляет 2,5-4 ч, при этом от 70 до 80% препарата выводится с мочой в неизмененном виде или в виде метаболитов, а остальное - с калом. Полное выведение баклофена из организма происходит в течение 72 ч после приема. При приеме баклофена могут развиваться побочные эффекты, которые наиболее ярко проявляются со сторо _ 19 ~ і МЕДИЦИНА ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ СИТУАЦИЙ ны центральной и периферической нервной системы: сонливость, повышенная утомляемость, спутанность сознания, апатия, эйфория или, реже, депрессия [9]. Иногда отмечаются парестезии, атаксия, головокружения, тремор, нистагм, парез аккомодации. Подобно другим миоре-лаксантам, баклофен может нарушать способность к нормальной ходьбе, вызывать миалгии, мышечную слабость, артериальную гипотензию. Наиболее грозными проявлениями побочного действия препарата являются снижение судорожного порога (вплоть до развития судорог) и галлюцинации. При этом в основе наркотического действия бакло-фена лежат его центральные холиноли-тические эффекты, приводящие к формированию холинолитического делирия. К побочным проявлениям со стороны пищеварительной системы относятся тошнота, рвота, сухость во рту, запоры или, напротив, диарея. Кроме того, при приеме баклофена могут развиваться задержка мочи, дизурия, энурез, а при длительном применении - нарушение функции почек. Побочные явления часто имеют транзиторный характер, могут исчезать или уменьшаться при снижении дозы. Следует также отметить, что при одновременном применении баклофена с препаратами, влияющими на центральную нервную систему, и особенно с алкоголем, его седативное действие резко усиливается [10]. Клинические проявления интоксикации баклофеном многообразны и включают, прежде всего, церебральные и со-матовегетативные расстройства [5]. При передозировке препарата у пациентов отмечается резкая слабость, спутанность сознания, мышечная гипотония, угнетение дыкательного центра, могут развиться психическое возбуждение, галлюцинации в виде кошмарных сновидений и кома. К соматовегетативным расстройствам относятся сухость во рту, мидриаз, нарушения аккомодации, тахикардия, артериальная гипотензия, тошнота, рвота, боль в животе, непроизвольное мочеиспускание. Примечательно, что некоторые клинические проявления носят разнонаправленный характер (например, тахикардия или брадикардия), что объяс 20_ няется различной степенью вовлечения ГАМК- и холинергической медиаторнык систем на разный стадиях интоксикации. Так, в начальных стадиях интоксикации баклофеном преобладают его холино-литические эффекты, что сопровождается тахикардией, а на стадии глубокого сна превалирует ГАМК-ергическое действие данного препарата, что проявляется брадикардией. При отравлениях средней и тяжелой степени указанные выше расстройства более выражены, и в первую очередь это относится к состоянию центральной нервной системы: появляются эпизоды делирия, со-мноленция, развиваются сопор, поверхностная кома, в крайне тяжелых случаях - нарушения витальных функций. Для клинической картины интоксикации баклофеном характерна фазность течения [9]. Первая фаза - фаза «беспричинного веселья», патофизиологической основой которой является центральное холино-литическое действие препарата. У больного появляется острое желание двигаться, действовать, что-то предпринимать. При этом движения его беспорядочны, качество осмысления и суждений резко падает, внимание крайне отвлекаемо, предмет действий и тема речи постоянно меняются. Эмоциональный фон неустойчив, формируются зрительные и слуховые галлюцинации. Данная фаза отравления развивается в течение первых двух часов с момента приема препарата и длится до 4-8 ч. Вторая фаза - «глубокий сон», формируется вследствие воздействия препарата на ГАМК-ергические структуры. Для нее характерны бледность, брадикардия и гипотензия, угнетение дыкания. Мышцы вялые, конечности расслаблены. В неосложненных случаях фаза сна длится до 8-12 ч. Третья фаза - «пробуждение» - характеризуется вялостью, чувством разбитости, неспособностью сосредоточиться, падением сообразительности. При неврологическом обследовании обнаруживаются горизонтальный нистагм в крайних отведениях, снижение сухожильный рефлексов, нарушение точности движений. Мышечная гипотония после возвраще _ ««Военно-медицинский журнал», 7’2009 ния сознания может сохраняться до трех суток. Диагностика при отравлениях бакло-феном основывается на данных анамнеза, характерной клинической симптоматике и, при возможности, определении лекарственного препарата в биологических средах методами газожидкостной хроматографии или масс-спектрального анализа [7]. В соответствии с Международной классификацией болезней X пересмотра (МКБ-10) острое отравление бак-лофеном имеет код Т42.7. Лечение острой интоксикации бак-лофеном строится в соответствии с общими принципами лечения отравлений [3, 6]: немедленное прекращение поступления токсиканта в организм, ускоренное выведение токсичных веществ из организма, обезвреживание ядов с помощью антидотов, восстановление и поддержание нарушенных жизненно важных функций организма, устранение отдельных наиболее значимых (ведущих) синдромов интоксикации, профилактика и лечение осложнений. Сразу после поступления пациентов в лечебное учреждение с целью предотвращения всасывания препарата проводят беззондовое или зондовое промывание желудка, а также введение энтеросорбентов (например, активированного угля). Перед промыванием желудка устраняются угрожающие жизни состояния (острая дыхательная недостаточность, судороги и др.), обеспечиваются адекватная вентиляция легких, санация ротоглотки. Пострадавшим, находящимся в коматозном состоянии, желудок промывается в положении лежа на левом боку с помощью толстого желудочного зонда или после интубации трахеи [1]. Зондовое промывание желудка осуществляется не менее 10-15 л воды комнатной температуры порциями по 0,5 л с помощью системы, состоящей из воронки объемом не менее 0,5 л, соединительной трубки, тройника с грушей и толстого желудочного зонда. Показателем правильного введения зонда является выделение желудочного содержимого из воронки, опущенной ниже уровня желудка. Используется принцип сифона: в момент заполнения водой воронка находится на ««Военно-медицинский журнал», 7’2009 _ МЕДИЦИНА ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ СИТУАЦИИ уровне желудка, затем поднимается на 30- 50 см выше, потом опускается, промывные воды сливаются. Эта процедура повторяется несколько раз до появления «чистых промывных вод». После окончания промывания через зонд вводятся адсорбент (30-50 г измельченного активированного угля в 200 мл воды) и солевое слабительное (20-30 г сульфата магния в 100 мл воды). Удаление всосавшегося яда осуществляют путем проведения форсированного диуреза, включающего предварительную водную нагрузку, введение диуретиков и заместительную инфузию электролитных растворов [1]. Предварительная водная нагрузка достигается инфузией 1,5-2 л кровезаменителя (0,9% раствора натрия хлорида, 5% раствора глюкозы и др.). Затем внутривенно струй-но вводится 40-80 мг фуросемида (4-8 мл 1% раствора) или раствор маннитола (1 - 1,5 г на кг массы тела) в течение 10-15 мин, после чего продолжается ин-фузия раствора глюкозы с электролитами в объеме, соответствующем почасовому диурезу. На фоне форсирования диуреза выполняются процедуры экстракорпоральной детоксикации: плазм-аферез, гемосорбция и, при возможности, гемодиализ [11]. Несмотря на отсутствие специфического противоядия против ГАМК-аго-нистов, при интоксикации баклофеном в качестве антидота можно использовать аминостигмин или другие антихолин-эстеразные препараты, позволяющие купировать проявления холинолитиче-ского синдрома [2]. Патогенетическая и симптоматическая терапия включает купирование ведущих синдромов и симптомов отравления: дыхательной недостаточности, токсической энцефалопатии, судорожного синдрома и др. [1]. В тяжелых случаях лечение носит реанимационный характер и направлено на поддержание функций жизненно важных органов и систем организма: дыхательной, центральной нервной и сердечно-сосудистой. В качестве примера представляем описание случая группового отравления баклофеном, произошедшего в августе - сентябре 2008 г. _ 21 ~ і МЕДИЦИНА ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ СИТУАЦИЙ В период с 21 ч 10 мин 31 августа по 4 ч 20 мин 1 сентября в приемное отделение 1469 Военно-морского клинического госпиталя Северного Флота дежурным врачом по гарнизону быши доставлены 7 матросов контрактной службы с диагнозом направления «Острое перо-ральное отравление неизвестными лекарственными средствами». При сборе анамнеза, расспросе сопровождающих и находящихся в сознании пациентов бышо установлено, что с целью достижения опьянения и наркотического эффекта матросы приняли от 6 до 30 таблеток баклофена и по 100-200 мл водки каждый. В связи с тяжелым состоянием пострадавшие госпитализированы в отделение реанимации и интенсивной терапии центра анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии, где у всех пациентов быши взяты пробы крови, мочи и желудочного содержимого для проведения токсикологического исследования. При поступлении в отделение реанимации и интенсивной терапии в клинической картине интоксикации у пострадавших отмечались различные степени нарушения сознания от сопора до комы III степени с эпизодами психомоторного возбуждения, миоз с отсутствием фотореакции, нарушения дыкания при относительно стабильной гемодинамике. Несмотря на положительную пробу на алкоголь, клиническая картина интоксикации определялась в основном проявлениями действия баклофена с развитием выраженного холинолитическо-го синдрома. Проводилась дифференциальная диагностика с отравлением опио-идами, однако экспресс-анализы мочи на содержание опиоидов дали отрицательный результат, а реакция на введение на-локсона отсутствовала. На основании данных анамнеза, оценки объективного статуса и результатов дополнительных методов исследования установлен предварительный диагноз: «Острое перораль-ное отравление баклофеном тяжелой степени. Токсическая энцефалопатия. Холинолитический синдром. Алкогольное опьянение». Всем пострадавшим быши проведены мероприятия неотложной помощи, направленные на поддержание виталь- 22_ ных функций, удаление невсосавшегося яда, ускорение выведения всосавшегося яда. Практически все пациенты по тяжести состояния потребовали проведения интубации трахеи, длительной (от 14 до 34 ч) искусственной вентиляции легких с инсуфляцией увлажненного кислорода, массивной инфузионной терапии кри-сталлоидными и глюкозо-солевыми растворами с добавлением субстратного антигипоксанта реамберина. Активированный уголь вводился через желудочный зонд дважды: сразу после зондового промывания желудка и через 3 ч после этой процедуры. С целью скорейшей элиминации препарата, кроме форсированного диуреза, на высоте интоксикации выполнялся дискретный плазмаферез. Выраженная синусовая брадикардия купировалась атропином, а психомоторное возбуждение - дробным введением си-базона и недеполяризующих миорелак-сантов (аперомида). На фоне проводимой терапии признаки интоксикации у всех пострадавших купированы, после чего они быши переведены в общесоматическое отделение для продолжения лечения и проведения военно-врачебной комиссии. Клиническое наблюдение. Пациент Н. в 21 ч 20 мин поступил в приемное отделение 1469 ВМКГ СФ в крайне тяжелом состоянии. Немедленно госпитализирован в отделение реанимации и интенсивной терапии с диагнозом: «Острое пероральное отравление баклофеном крайне тяжелой степени. Алкогольное опьянение». По данным беседы с сопровождающими, принял около 25 таблеток баклофена (625 мг) и 200-250 мл водки. При поступлении: сознание угнетено до комы III степени (6 баллов по шкале Глазго). Зрачки D=S, узкие, без фотореакции. Диффузная гипорефлексия, патологических рефлексов нет. Менингиальных симптомов нет. Кожный покров чистый, бледный, прохладный. Выраженный акроцианоз. Слизистые оболочки чистые, обычной влажности. Пульс 76 уд./мин, ритмичный, слабого наполнения. Тоны сердца приглушены. АД 115/70 мм рт. ст. Отеков нет. Дыхание поверхностное, с частотой 6-8 в мин, с периодами апноэ до 15 с, хрипов нет. Живот мягкий, перистальтические шумы не выслушиваются. С учетом нарушений функции внешнего дыхания и угнетения сознания выполнена оротрахеальная интубация, начата искусственная вентиляция легких аппаратом «Фаза-5» _ ««Военно-медицинский журнал», 7’2009 с FiO2 50% в режиме гипервентиляции, продолжавшаяся 34 ч до полного восстановления сознания и мышечного тонуса. С целью обеспечения венозного доступа для проведения инфузионной терапии и контроля центрального венозного давления катетеризирована верхняя полая вена (через подключичную вену). С помощью желудочного зонда выполнено промывание желудка, после чего через зонд дважды вводилось по 25 г активированного угля. Проводилась массивная инфузионная терапия со стимуляцией диуреза путем двукратного введения фуросе-мида по 20 мг: инфузия за первые 12 ч составила 4700 мл, диурез - 5300 мл. В дальнейшем продолжалась базовая инфузионная терапия с витаминами (тиамин 600 мг/сут, пиридоксин 400 мг/сут, аскорбиновая кислота 1000 мг/сут) и седативная терапия (сиба-зон 50 мг/сут). При проведении лабораторных исследований обнаружен метаболический ацидоз (pHà 7,30; pàCO2 41,5; BE 6,3; HCO3- 19,7; Na+ 146,2; ‘k+ 3,27; Cl- 99), купированный в течение 8 ч, и выраженный лейкоцитоз (до 24х109/л) без сдвига формулы; остальные анализы - без значимых отклонений. Через 32 ч с момента поступления пострадавшего в стационар у него восстановилось сознание, однако сохранялась мышечная гипотония. Через 34 ч восстановился мышечный тонус, пациент был экстубиро-ван. На протяжении следующих 2 сут сохранялся умеренно выраженный астенический синдром. Через 3 сут пациент в удовлетворительном состоянии переведен в общесоматическое отделение. МЕДИЦИНА ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ I СИТУАЦИИ Таким образом, неправильное применение лекарственных средств, в частности баклофена, может привести к тяжелым отравлениям, что требует своевременного оказания неотложной помощи. Обязательный объем медицинской помощи на догоспитальном этапе включает мероприятия по удалению невсосавшегося яда (промывание желудка через толстый зонд с последующим введением адсорбента и слабительного) и поддержания нарушенных жизненно важных функций организма. В дальнейшем такие пострадавшие должны быть госпитализированы в лечебно-профилактическое учреждение, в котором есть возможность выполнения мероприятий реанимации и интенсивной терапии, а также экстракорпоральной детоксикации (гемосорбция, гемодиализ). Успех лечения отравленных баклофеном и другими ГАМК-агонистами зависит, в первую очередь, от грамотного и своевременного проведения лечебно-эвакуационных мероприятий на всех этапах медицинской эвакуации. При этом эффективность лечебных мероприятий существенно повышается при сокращении многоэтапности оказания медицинской помощи отравленным и их скорейшей доставке в специализированный стационар, располагающий возможностями выполнения мероприятий реанимации и интенсивной терапии, специализированной токсикологической помощи. Литература

About the authors

A. N Grebenyuk

V. M Manuylov

V. P Butikov

G. L Gerasimov

V. B Vasilyuk

A. V Bagrov

P. V Kuznetsov

References

Supplementary files