Experience in the use of interferon inducers in the complex therapy of adenoviral diseases

Full Text

Аденовирусная инфекция составляет значительную долю в этиологической структуре ОРВИ у лиц молодого возраста в формирующихся организованных коллективах [9, 11, 16, 17]. Особенностями течения острых респираторных заболеваний (ОРЗ) аденовирусной этиологии являются частое развитие гнойных тонзиллитов, затяжного и рецидивирующего течения, а также ассоциированных с аденовирусами пневмоний, которые могут носить фатальный характер [6, 12]. Поэтому поиск эффективных средств терапии и профилактики аденовирусной инфекции является одной из задач военной медицины. В настоящее время для терапии ОРЗ негриппозной этиологии, в т. ч. аденовирусных заболеваний, применяют лекарственные препараты с прямым и опосредованным противовирусным действием [3-5, 13]. Ранее нами было показано, что противовирусные препараты с прямым механизмом действия (рибавирин и умифеновир) достоверно уменьшают длительность основных синдромов периода разгара аденовирусного заболевания [10]. Однако существенного влияния на частоту развития пневмоний, затяжного и рецидивирующего течения они не оказали [8]. Это, вероятно, связано с преимущественным действием этиотропных препаратов на стадию репликации аденовирусов, которая сопровождается клиническими проявлениями периода разгара. Затяжное и рецидивирующее течение аденовирусной инфекции, а также «поздние» пневмонии обусловлены развитием интегративной фазы и длительной персистенцией аденовирусов в лимфоидной ткани. Следует ожидать, что применение противовирусных препаратов с непрямым (главным образом иммунотропным) действием (интерферон и индукторы интерферонов) позволит снизить частоту развития осложнений ОРВИ, в т. ч. аденовирусной этиологии [7]. Цель исследования Оценить клиническую эффективность противовирусных препаратов с непрямым (иммуномодулирующим) действием в терапии аденовирусных заболеваний у лиц молодого возраста. Материал и методы Проанализированы истории болезней 292 пациентов с аденовирусными заболеваниями средней степени тяжести, находившихся ранее на лечении в клинике инфекционных болезней Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова (Санкт-Петербург). Диагноз «аденовирусная инфекция» верифицирован вирусологическими (вирусовыделение и/или ПЦР) и серологическими (РСК и ИФА IgM и/или IgG) лабораторными методами [1, 2, 15]. В анализ были включены истории болезней только тех пациентов, которые поступили в первые 48 ч от начала периода разгара заболевания с неосложненным к моменту поступления и назначения препарата (один из индукторов интерферонов или интерферон) течением. Также в анализ были включены истории болезней пациентов с лабораторно верифицированной аденовирусной инфекцией, которые в этот же период получали только патогенетическую терапию (группа контроля). В результате было сформировано 5 групп сравнения: I группа (контроль, 96 пациентов) получала для лечения только базисную терапию (режим, диета, поливитамины и патогенетические средства); II группа (58 пациентов) дополнительно к базисной терапии получала меглумина акридонацетат в таблетках 150 мг внутрь по 4 таблетки на 1-й и 2-й дни, затем по 2 таблетки на 4-е, 6-е, 8-е сутки. Курс 1,5-3 г (10-20 таблеток); III группа (44 пациента) дополнительно к базисной терапии получала индуктор «ранних» интерферонов тилорон 125 мг в таблетках внутрь по 1 таблетке в сутки в течение 1-го и 2-го дня лечения, затем по 1 таблетке через 48 ч - на 4-й и 6-й день назначения; IV группа (47 пациентов) дополнительно к базисной терапии получала индуктор поздних интерферонов (кагоцел) 12 мг в таблетках внутрь по 2 таблетки 3 раза в сутки в первые 2 дня лечения, по 1 таблетке 3 раза в сутки - на 3-й и 4-й день лечения (курс 4 дня); V группа (47 больных) получала человеческий лейкоцитарный интерферон 250 000 МЕ ингаляционно в аэрозоле средней степени дисперсии 1 раз в сутки в течение 3 дней. Критериями клинической и лечебно-профилактической эффективности терапии аденовирусных заболеваний были: средняя длительность проявлений синдрома общей инфекционной интоксикации и лихорадки; средний день, на который зарегистрирована максимальная температура лихорадочной реакции; средняя длительность респираторных синдромов и кашля, нереспираторных синдромов (конъюнктивит и тонзиллит), а также уменьшение частоты развития затяжного, рецидивирующего и осложненного пневмонией течения заболевания. Результаты и обсуждение По срокам начала терапии, полу, возрасту, а также выраженности синдрома общей инфекционной интоксикации и лихорадочной реакции на день начала противовирусной терапии сравниваемые группы оказались сопоставимы (табл. 1). Поскольку количество наблюдаемых случаев аденовирусными заболеваниями в каждой группе сравнения было репрезентативным (более 30), в дальнейшем с целью выявления различий был применен математико-статистического анализ с использованием методов параметрической и непараметрической статистики. Средние значения длительности проявлений синдрома общей инфекционной интоксикации и фебрильной лихорадки, общей длительности лихорадочной реакции, дня развития максимальной температуры тела на фоне терапии, длительности респираторных синдромов, кашля и некоторых нереспираторных синдромов (конъюнктивит и тонзиллит) представлены в табл. 2. Как видно из данных табл. 2, индукторы «ранних» и «поздних» интерферонов (меглюмина акридонацетат, кагоцел и тилорон) достоверно не влияли на длительность общих инфекционных синдромов (интоксикация, длительность фебрильной лихорадки и общая длительность лихорадочной реакции), а также респираторных синдромов (ринит, фарингит, ларингит, трахеит, бронхит), кашля и нереспираторных синдромов (острый конъюнктивит и острый тонзиллит). Применение препарата интерферона продемонстрировало достоверное различие с базисной терапией только по критерию длительности фебрильной лихорадки (1,6±0,88 против 3,4±1,98 дня, p<0,05), при этом разницы между временем развития максимальной температуры и общей длительности лихорадки между группами не наблюдалось. Таким образом, существенным влиянием на длительность общих инфекционных синдромов и синдромов поражения респираторного тракта у больных ОРВИ аденовирусной этиологии противовирусные препараты с непрямым механизмом действия (индукторы интерферонов и интерферон) не обладают. С учетом ранее проведенных исследований препаратами выбора для купирования синдромов периода разгара аденовирусных заболеваний остаются противовирусные препараты прямого действия - рибавирин и умифеновир [8, 10]. Известно, что ОРВИ, в т. ч. аденовирусные заболевания, с неосложненным гнойными тонзиллитами, синуситами и пневмонией течением обладают свойством спонтанного выздоровления. В связи с этим, а также выявленными ранее клиническими особенностями течения манифестных форм аденовирусной инфекции наиболее существенным показателем клинической эффективности противовирусных препаратов при лечении больных ОРВИ аденовирусной этиологии является уменьшение частоты развития осложнений, затяжного и рецидивирующего течения заболевания. Для оценки лечебно-профилактической эффективности противовирусных препаратов по предложенным критериям рассчитали и статистически сравнили по c2-критерию Пирсона частоту развития осложнений (пневмония, гнойный синусит, тубоотит, активация герпетической инфекции), а также затяжного и рецидивирующего течения. Частота развития (%) пневмоний, синуситов, тубоотитов, рецидивов HSV-инфекции у больных аденовирусными заболеваниями, а также затяжного и рецидивирующего течения при лечении больных аденовирусными инфекциями с применением индукторов интерферонов и интерферона представлена в табл. 3. Сравнительный статистический анализ частоты развития осложненного, затяжного и рецидивирующего течения показал, что применение меглюмина акридонацетата внутрь, тилорона внутрь, кагоцела внутрь и интерферона ингаляционно достоверно не уменьшало частоту развития осложнений, затяжного и рецидивирующего течения. Более того, по сравнению с базисной терапией применение тилоронов достоверно увеличивало частоту пневмоний и рецидивирующего течения, а интерферонов - только пневмоний. В первом случае это может быть связано с тем, что тилороны стимулируют существенную продукцию раннего альфа-интерферона, во втором случае - с тем, что интерферон вводился ингаляционно и при глубоком форсированном дыхании пациентов. Последнее, вероятно, приводило к нисходящему распространению аденовирусов в нижние отделы дыхательных путей и легкие. Заключение Таким образом, прямые противовирусные препараты (рибавирин и умифеновир) в комплексной терапии аденовирусных заболеваний средней и тяжелой степени тяжести обладают клинической эффективностью в период разгара, что позволяет рекомендовать эти препараты в качестве препаратов выбора для лечения военнослужащих, больных манифестными формами аденовирусной инфекции. В условиях отсутствия специфической профилактики аденовирусной инфекции, необходимы дальнейшие исследования в области противовирусной терапии аденовирусных заболеваний. Следует ожидать, что комбинированная противовирусная терапия с использованием препаратов прямого и непрямого действия окажет синергидный лечебный и лечебно-профилактический эффект, как было показано, например, при комбинированной терапии гриппа [7, 14].

About the authors

N. I Lvov

Email: 05011912@mail.ru

O. V Maltsev

Email: olegdzein-m@ya.ru

K. V Zhdanov

Email: zhdanovkv@rambler.ru

References

Supplementary files