Modern methods of diagnosis of chronic viral hepatitis used in the practice of the military-medical examination

Full Text

На современном этапе проблема хронических гепатитов (ХГ), в т. ч. хронических вирусных гепатитов (ХВГ) человека, в связи с их широким распространением среди населения, высоким уровнем хронизации, тяжестью осложнений, приводящих к значительной инвалидизации и летальности, для здравоохранения России и медицинской службы Вооруженных Сил трансформировалась из чисто медицинской в социальную [2]. Проблема роста заболеваемости ХВГ в стране неоднократно становилась предметом специальных парламентских слушаний в Государственной думе и на Коллегии Министерства здравоохранения РФ [15]. По степени распространенности Россия относится к зонам эндемии со средней (2-7% населения) частотой носительства маркёров ХВГ. Экономический ущерб страны от данных инфекций является самым значимым после гриппа и ОРВИ и, по данным официальной медицинской статистики, превышает 2 млрд руб. ежегодно [14]. В Вооруженных Силах на протяжении последних лет сохраняется большое число военнослужащих, уволенных в связи с ХВГ: в 2013 г. среди всех уволенных по состоянию здоровья военнослужащих по контракту для 3,9% основанием для увольнения послужила именно данная патология, в 2012 г. - 2,7% и в 2011 г. - 4,2% [9]. Особую значимость данной патологии для медицинской службы Вооруженных Сил обусловливает тот факт, что группу повышенного риска составляют медицинские работники, имеющие контакт с кровью и ее компонентами, и среди которых распространенность вирусоносительства колеблется от 15 до 42%. Кроме того, в исследованиях, посвященных изучению распространенности маркёров вирусных гепатитов в популяции, был отмечен отчетливый полугодовой цикл неизвестной этиологии с пиком инфицированности в летний и зимний периоды, что может быть признаком неблагоприятного влияния на заболеваемость ВГ полугодичных призывов на военную службу [4]. Высокий уровень заболеваемости населения данными инфекциями, особенно лиц призывного возраста, обусловлен рядом социальных причин и факторов. Среди них следует отметить распространенность в молодежной среде наркоманий, беспорядочных половых связей, гомосексуализма, зачастую неудовлетворительные социально-бытовые условия жизни. К факторам, способствующим распространению вирусных гепатитов, также можно отнести недостаточную осведомленность о мерах профилактики, проявлениях данных болезней, отсутствие у молодежи мотивации на ведение здорового образа жизни [3, 11]. Конец ХХ столетия закономерно ознаменовался возросшим интересом к проблеме ХВГ, крупными достижениями в данной области, а современный этап получил название «золотой эры» в их изучени [1, 6]. Удостоенное Нобелевской премии открытие «австралийского антигена» (B.S.Blumberg, 1965) было первым в цепи блестящих исследований, посвященных проблеме ВГ. Были открыты возбудители - А, В, С, D, E, F, G, разработаны методы ИФА-диагностики с использованием тест-систем индикации специфических маркёров вирусов-возбудителей [5]. Нобелевской премии удостоена разработка метода полимеразной цепной реакции - ПЦР (K.B.Mullis, 1993), которому было суждено стать арбитражным в дифференциальной диагностике ВГ [7]. Важнейшим свершением явилась разработка надежных вакцин против ВГ, сначала В, затем А [10]. Однако по ряду объективных причин в России, и в частности в Вооруженных Силах, возник существенный разрыв между достижениями науки и повседневной практикой [8]. Так, действующим законодательством не предусмотрена обязательная раздельная регистрация известных современной науке ХВГ. Не регламентировано проведение при медицинском обследовании скрининговых мероприятий в отношении ХВГ как молодому пополнению, так и лицам, проходящим военную службу. Отсутствуют адаптированные для практической деятельности органов военно-врачебной экспертизы (ВВЭ) стандарты обследования и критерии клинико-экспертной оценки при ХВГ [9]. Метод ПЦР, применяемый в диагностической практике развитых стран в качестве стандарта диагностики, до настоящего времени доступен далеко не всем военно-медицинским организациям. Это обусловлено определенными экономическими сложностями, а также недостаточной научной проработкой данной проблемы [11, 12]. Таким образом, в медицинской службе Вооруженных Сил сформирована объективная необходимость пересмотра существующей системы освидетельствования лиц с ХВГ, а также изучения альтернативных методов их диагностики [10], которые могут применяться для раннего выявления ХВГ и своевременного принятия экспертных решений. Проблема классификации ХВГ, которая в полной мере отвечала бы практическим, а равно и экспертным целям, до настоящего времени остается не до конца решенной. В нашей стране для клинических задач с 1968 г. использовалась классификация ХГ, в основу которой был положен морфологический принцип (Гавана, 1968). Эта классификация включает следующие варианты [8]: 1. Хронический активный гепатит (ХАГ). При ХАГ выражена лимфогистиоцитарная инфильтрация со значительным числом плазматических клеток и эозинофилов в портальных полях с распространением воспалительных инфильтратов в паренхиму, нарушением целостности пограничной пластинки и ступенчатыми некрозами гепатоцитов. Фиброзные тяжи и воспалительные инфильтраты, проникающие из портальных полей в дольки, нарушают архитектонику печени. Изменения паренхимы полиморфны, преобладает баллонная дистрофия. Помимо ступенчатых некрозов выделяются мостовидные и мультилобулярные некрозы. Появление узловой регенерации свидетельствует о формировании цирроза печени. 2. Хронический персистирующий гепатит (ХПГ). Его морфологические критерии - воспалительная клеточная инфильтрация, локализованная главным образом в портальных трактах, расширение портальных трактов, сохранение дольковой структуры печени. 3. Хронический лобулярный гепатит (ХЛГ). Характеризуется мелкими единичными некрозами и внутридольковыми инфильтратами, локализующимися преимущественно в средних отделах долек при интактных или умеренно измененных портальных трактах с сохраненной пограничной пластинкой. Предложенная на Всемирном конгрессе по гастроэнтерологии в Лос-Анджелесе в 1994 г. классификация ХГ в отличие от предыдущей требует приоритетного указания в диагнозе этиологического фактора и оценки активности процесса. Выявление этиологических факторов развития ХГ имеет важное практическое значение, т. к. ими определяются прогноз и тактика лечения больных. Наряду с этим необходимо отмечать степень активности патологического процесса, которая устанавливается на основании клинических проявлений, лабораторных данных и выраженности морфологических изменений по результатам гистологического исследования биоптатов печени. Морфологический контроль за биоптатами сохраняет свое значение в целях дополнительной характеристики патологических изменений, развивающихся в печени, оценки интенсивности фиброзирования, формирования цирроза и угрозы малигнизации [5, 8]. В соответствии с решением данного конгресса предлагается выделять следующие ХВГ: хронический гепатит В, хронический гепатит С, хронический гепатит D, хронический вирусный гепатит неизвестного типа. При подозрении на наличие у больных ХВГ перед врачом всегда встает ряд проблем, наиболее важными из которых являются установление этиологического фактора, уточнение клинико-морфологической формы болезни, выявление осложнений и сопутствующих заболеваний, подбор адекватной терапии, решение экспертных вопросов. Определенную помощь в постановке правильного диагноза может играть полноценный сбор анамнеза с учетом групп риска и типичного течения заболевания (наличие в прошлом признаков перенесенного острого вирусного гепатита). При объективном обследовании обращают внимание на возможную желтушность склер и кожи, следы расчесов, ксантелазмы, ксантомы, петехии и экхимозы, «печеночные ладони», телеангиоэктазии. Наличие гепатомегалии, пальпаторная болезненность печени и спленомегалия являются важными симптомами патологии печени. Однако в случае ХВГ зачастую клинические данные недостаточно информативны. Клинические проявления хронического вирусного гепатита обычно слабо выражены, малоспецифичны и вследствие этого нередко остаются незамеченными клиницистами. Нередко диагноз ставится на основании результатов лабораторных исследований (повышение уровня трансаминаз в крови либо обнаружение серологических маркёров ХВГ). Часты случаи прогрессирования гепатита вплоть до цирроза, когда не наблюдается никаких признаков заболевания печени. Длительному скрытому течению болезни также способствует отсутствие у многих больных ХВГ четко очерченного начала заболевания [2]. Характерными и наиболее частыми симптомами ХВГ оказываются недомогание и повышенная утомляемость, снижение толерантности к обычным физическим нагрузкам, головные боли, чувство усталости уже в утренние часы. Появляется потливость, может нарушаться сон, отсутствует ощущение свежести после ночного сна. Появление этих симптомов и их прогрессирование соответствуют постепенному развитию печеночной интоксикации. У части больных присоединяются диспептические расстройства: ухудшение аппетита, особенно для жирной пищи, ощущение горечи во рту, появление поташнивания, чувства тяжести в верхней части живота. Иногда возникают повторяющиеся слабо выраженные тупые боли в области правого подреберья. Реже встречаются такие симптомы, как боли в мышцах или суставах. У подавляющего большинства больных ХВГ, как правило, протекает без желтухи, а в случае ее наличия симптоматика чаще ограничивается иктеричностью склер и кожных покровов. Другие типичные симптомы заболевания печени, такие, как потемнение мочи, зуд, уменьшение массы тела, встречаются редко, за исключением тяжелого варианта течения ХВГ или развития цирроза печени. Такие, преимущественно субъективные, проявления болезни иногда сочетаются с субфебрилитетом с повышением температуры тела до 37,5 °C. Диагностирование гепатомегалии существенно облегчает установление гепатогенной природы перечисленных астеновегетативных и диспептических расстройств. Увеличение печени при ХВГ является относительно постоянным и часто единственным объективным клиническим признаком патологических изменений в печени, причем степень увеличения обычно незначительная. Генерализованная реакция ретикулоэндотелиальной системы в виде сочетанного увеличения печени и селезенки встречается у существенно меньшей части больных и преимущественно регистрируется уже при последующем формировании цирроза печени. Степень увеличения селезенки, как правило, также незначительная. В случае существенного снижения коагулогического потенциала крови у больных ХВГ могут быть выявлены мелкие кожные кровоизлияния, ограниченные петехиальные высыпания, легкость возникновения синяков, кровоточивость десен, транзиторные носовые кровотечения. Геморрагический синдром сопровождается и положительными эндотелиальными пробами, характеризующими повышенную ломкость сосудов (симптомы «щипка», «жгута» и др.). Пациент с диагнозом ХВГ требует комплексного обследования - рутинных, биохимических и иммунологических лабораторных тестов для оценки функционального состояния печени, этиологической расшифровки заболевания и установления фазы вирусной инфекции, а также значительного арсенала инструментальных и патоморфологических исследований для уточнения диагноза и определения степени активности иммуновоспалительного процесса, стадии развития заболевания [3]. Традиционно в гепатологической клинике для оценки функционального состояния печени используют энзимные тесты, показатели обмена билирубина и белковые пробы. Данные исследования не специфичны, не дают представления об этиологии ХВГ, но вместе с тем существенны в синдромной диагностике и доступны даже на поликлиническом уровне. В клинической практике широко используются несколько энзимных тестов, которые являются своего рода «маркёрами» цитолитического синдрома. При ХВГ более информативным является определение активности аланинаминотрансферазы (АлАТ), локализующейся в гиалоплазме гепатоцита. Данное исследование характеризуют как «безпункционную биопсию печени». Наряду с АлАТ зачастую используется менее информативный для диагностики ХВГ энзим - аспартатаминотрансфераза (АсАТ), локализующийся как в гиалоплазме, так и в митохондриях. Параллельное определение двух энзимов позволяет полнее оценить происхождение гиперферментемии. Так, для решения задач дифференциальной диагностики цитолитического синдрома рассчитывается коэффициент АсАТ/АлАТ (в норме близок к 1). Снижение расчетного показателя (Ј0,7) дополнительно подтверждает «печеночную» природу процесса, а повышение (і1,3) говорит скорее о «непеченочном» генезе гиперферментемии [2]. Среди принятых в клинической практике методов лабораторного контроля за отдельными звеньями обмена билирубина выделяют общее содержание билирубина, содержание связанной и свободной фракций, билирубиновый показатель, реакцию кала на стеркобилин, реакцию мочи на билирубин и на уробилин. По своему значению в ранней диагностике ХВГ они существенно уступают энзимным тестам. Отдельное значение при проведении массового скрининга для ранней диагностики ВГ могут иметь контрольные исследования мочи на уробилиноген с помощью уротестов, представляющих индикаторные полоски фильтровальной бумаги, импрегнированные соответствующими реактивами. Данный тест может быть использован для скрининга в очагах ВГ. Динамический контроль за показателями обмена билирубина имеет важное значение для характеристики холестатического синдрома, а также в дифференциальной диагностике происхождения желтух. Определенное значение в диагностике ХВГ могут играть белковые пробы, и если при острых ВГ общее содержание и состав белков плазмы крови практически мало изменяются, то при ХВГ эти изменения зачастую становятся выраженными. Наиболее часто используют показатели осадочных проб. К ним относится тимоловая проба, основанная на определении стойкости белкового коллоида при добавлении к нему в качестве повреждающего агента тимола. Диспротеинемия характеризуется снижением сулемового титра, увеличением фракции бета- и гаммаглобулинов, замедлением СОЭ. Прогностически важен контроль за содержанием альбумина. В результате угнетения белоксинтетической функции печени, в частности уменьшения выработки факторов свертывания крови, прежде всего прокоагулянтов (протромбин, проконвертин, проакцелерин), при ХВГ могут формироваться анемия и тромбоцитопения, обусловленные геморрагическим синдромом. В связи с этим могут быть информативными данные анализа крови (количество тромбоцитов) и показатели свертывающей системы крови (фибриноген, протромбиновый индекс). Метаболические изменения могут выражаться также в нарушении липидного обмена, сопровождающемся повышением в крови уровня триглицеридов и холестерина. В современных клинических условиях диагноз ВГ без уточнения его этиологии неправомерен. Задача этиологической диагностики усложняется в связи с выделением вирусных гепатитов F, G, TTV. Кроме этого, строго типоспецифический характер иммунитета определяет возможность сочетанных и дополнительных заражений другими вирусами с развитием микс-гепатитов. С наибольшей частотой регистрируются сывороточные микс-гепатиты HBV/HDV, HBV/HCV, HCV/GBV-C, возможен HBV/HDV/HСV гепатит и другие [13]. Для этиологической верификации ХВГ используются серологические методы, основанные на выявлении в крови специфических вирусных антигенов и антител к ним, и метод ПЦР, позволяющий выявлять в исследуемом материале участки нуклеиновой кислоты (ДНК, РНК), принадлежащие конкретному вирусу - возбудителю ХВГ. Принимая во внимание высокую встречаемость скрытых форм течения ХВГ, первичная индикация серологических маркёров инфекции зачастую является первым проявлением болезни. Из инструментальных методов следует отметить ультразвуковое исследование органов брюшной полости, широко доступное в клинической практике и позволяющее оценить размеры, эхогенность, наличие очаговых изменений в печени и селезенке, а также, что немаловажно, диаметр воротной и селезеночной вен. Для определения анатомо-топографических особенностей органа, выявления его поражения и оценки поглотительной и выделительной функций используется радионуклидная статическая сцинтиграфия, которая позволяет установить изменение размеров, наличие очаговых изменений, нарушение поглотительной и (или) выделительной функции печени. Чувствительность (процент, выявленный среди достоверно больных) исследования, по литературным данным, составляет до 78% [3]. Патоморфологическим изменениям печени в диагностике ХВГ традиционно уделяется особое внимание, поскольку прижизненная пункционная биопсия печени позволяет оценить и классифицировать мезенхимальную реакцию, в частности процессы фиброзирования печени. Сложности универсальной трактовки результатов этого исследования привели к необходимости оценки «индекса гистологической активности» (ИГА), включающего интегральную ранговую характеристику внутриклеточного и лобулярного некроза, портального воспаления и фиброзирования. Однако даже такая система регламентированной оценки не всегда обеспечивает надежный патогистологический контроль. Для оценки тяжести гепатита и его стадии используют критерии степени активности воспалительных изменений в печени (ИГА) и степень фиброза (цирроза) - см. таблицу. Пункционную биопсию печени называют «золотым стандартом» в постановке диагноза при ХВГ, однако возможности данного исследования ограничены из-за погрешностей в получении материала и трактовке результата. В связи с очень небольшим объемом получаемого для исследования материала, не обязательно характеризующего изменения печени в целом, более информативной является не «слепая», а прицельная пункционная биопсия печени, выполняемая в сочетании с лапароскопией. Кроме того, у ряда больных проведение пункционной биопсии невозможно по причине соматических противопоказаний, в связи с чем сохраняется роль неинвазивных методов обследования больных. Таким образом, в настоящее время существует большое количество разнообразных лабораторных и инструментальных диагностических методов, которые могут быть использованы для диагностики ХВГ. При этом все они имеют свои преимущества и недостатки, не позволяющие выделить среди них один арбитражный диагностический метод, поэтому должны применяться комплексно. Военно-врачебная экспертиза военнослужащих, страдающих хроническими вирусными гепатитами, осуществляется по статье 59 Положения о военно-врачебной экспертизе, утвержденного постановлением Правительства РФ № 565 от 4.07.2013 г., и зависит от степени нарушения функций (выраженные, умеренные, незначительные). К пункту «а» (значительные нарушения функции печени) относятся хронические прогрессирующие активные гепатиты со значительным нарушением функции печени или признаками повышенной гипертензии. По этому пункту граждане при первоначальной постановке на воинский учет, призыве на военную службу и все категории военнослужащих с хроническими прогрессирующими активными гепатитами (ИГА 13-18 баллов) и/или фиброзом умеренным или тяжелым, с наличием внепеченочных проявлений гепатита при освидетельствовании признаются «Д» - не годными к военной службе. К пункту «б» (умеренные нарушения функции печени) относятся хронические лобулярные и персистирующие гепатиты с частыми обострениями (2 и более в год), с умеренным нарушением функции печени. Граждане при первоначальной постановке на воинский учет, призыве на военную службу и солдаты, матросы, сержанты, старшины, проходящие военную службу по призыву или по контракту, с хроническими лобулярными и персистирующими гепатитами с нарушением функции печени и (или) умеренной активностью (ИГА низкий - 4-8 баллов или умеренный - 9-12 баллов), фиброз - легкий, по пункту «б» статьи 59 признаются «В» - ограниченно годными к военной службе. Офицеры и прапорщики (мичманы) соответственно признаются «Б» - годными к военной службе с незначительными ограничениями или «В» - ограниченно годными к военной службе (индивидуально). При хроническом гепатите без нарушений функции печени и (или) с его минимальной активностью (ИГА - 1-3 балла) граждане при первоначальной постановке на воинский учет, призыве на военную службу (военные сборы), поступлении на военную службу по призыву или по контракту освидетельствуются по пункту «б», а офицеры и прапорщики (мичманы) - по пункту «в» статьи 59. К пункту «в» (незначительное нарушение функции печени) относятся ферментопатические (доброкачественные) гипербилирубинемии. По этому пункту выносятся следующие заключения: по графе I - «Б-3», графе II - «Б» - годны к военной службе с незначительными ограничениями, по графе III - «А» - годны к военной службе. В период с 2008 по 2014 г. нами на базе Главного военного клинического госпиталя им. Н.Н.Бурденко, 1586-го военного клинического госпиталя (г. Подольск), Главного центра военно-врачебной экспертизы МО РФ были изучены свидетельства о болезни и истории болезни 125 военнослужащих с ХВГ в возрасте 18-55 лет (средний - 27±6,5 года). Установлено, что категорию годности «Б» - годен к военной службе с незначительными ограничениями получили 22%, «В» - ограниченно годен к военной службе - 74,8% и «Д» - не годен к военной службе - 3,2% больных. В результате изучения клинической картины больных ХВГ нами были разработаны критерии оценки категорий годности к военной службе. У больных с незначительными нарушениями функции печени болевой синдром был у 52,9%, астеновегетативный - у 53%, диспептический - у 17,6%, слабость отмечали 52,9% больных ХВГ. Средние значения ИГА составили 5,5%. Содержание трансаминаз не выходило за пределы нормальных величин. Увеличение печени, по данным УЗИ, было у 13,2%, повышение эхогенности - у 40,9%. Нарушение функции печени установлено у 2,7%. Более выраженные изменения были обнаружены нами у больных ХВГ с умеренными и выраженными нарушениями функции печени. Таким образом, ХВГ представляют собой распространенную и актуальную для здравоохранения патологию. В настоящее время существует несколько классификационных подходов к ХВГ, в той или иной мере отвечающих задачам диагностики. Клинико-патогенетические особенности ХВГ не отличаются четкой очерченностью симптомов и синдромов, и, по литературным данным, многие объективные и субъективные клинические признаки данной патологии многообразны и непостоянны. Несмотря на наличие большого количества современных исследований в данной области, многие аспекты, связанные с диагностическими особенностями ХВГ, изучены недостаточно и требуют уточнения. Кроме того, в доступной литературе отсутствуют данные исследований, посвященных различным контингентам военнослужащих, освидетельствованных по поводу ХВГ, что еще раз подчеркивает актуальность и необходимость дальнейшего изучения даннойпатологии в Вооруженных Силах.

About the authors

V. V Bulavin

A. L Chaplyuk

A. S Kal’manov

Email: Saniyasin@gmail.ru

A. V Solomka

M. P Denisova

V. V Blinov

References

Supplementary files