Results of bioequivalence studies on dienogest, progesterone, and levonorgestrel+estradiol in healthy volunteers after single dose intake during fasting

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription or Fee Access

Abstract

The paper presents the results of three bioequivalence studies on DlyaZhens metri (dienogest), DlyaZhens pro (progesterone), DlyaZhens klimo (levonorgestrel + estradiol) manufactured by the “Farmasintez-Tyumen” LLC, Russia, and their corresponding original (reference) drugs Visanne (Bayer Pharma AG, Germany), Utrogestan (Besen Healthcare SA, Belgium), and Klimonorm (Jenapharm GmbH & Co. KG, Germany). The bioequivalence studies determined the pharmacokinetic parameters of dienogest, progesterone, and levonorgestrel + estradiol in the plasma of healthy volunteers after single oral dose intake of the compared drugs during fasting according to a 2-stage open-label randomized crossover regimen for dienogest and levonorgestrel + estradiol and according to 4-stage one for progesterone. The plasma concentration of the active ingredients of the drugs was analyzed by a highly sensitive and selective bioanalytical method using high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry (HPLC-MS/MS). The following pharmacological parameters (AUC0-t, AUC0-∞, AUC0-72, AUCresid, AUCresid%, Cmax, TСmax, T½, kel, f’, Cmax/AUC, MRT) were calculated for the drugs analyzed. The 90% confidence intervals for the ratios of the geometric mean values of AUC0-t and Cmax were in the range from 80.00 to 125.00% in the bioequivalence studies of dienogest, progesterone, and levonorgestrel + estradiol. Conclusion: The findings have led to the conclusions about the bioequivalence of the test and reference drugs, such as dienogest, progesterone, and levonorgestrel + estradiol. The safety profiles of the compared drugs were comparable.

Full Text

Restricted Access

About the authors

Inna A. Apolikhina

Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: lapolikhina@oparina4.ru
Dr. Med. Sci., Professor, Head of the Department of Aesthetic Gynecology and Rehabilitation; Professor at the Department of Obstetrics, Gynecology, Perinatology and Reproductology of the Institute of Professional Education

Liana A. Tarnaeva

Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia

Email: li.tarnaeva@ya.ru
resident

Natalya E. Kondratyeva

Pharmasyntez JSC

Email: moscow@pharmasyntez.com
PhD, Medical Director

References

  1. Преамбула к Уставу (Конституции) Всемирной организации здравоохранения. [Preamble to the Charter (Constitution) of the World Health Organization. (in Russian)]. Available: www.who.int
  2. Сотникова Л.С., Удут Е.Н., Насырова Р.Ф., Тонких О.С. Современная терапия эндометриоза. Опыт применения визанны Проблемы репродукции. 2012; 6: 34-9.
  3. Giudice L.C. Endometriosis. N. Engl. J. Med. 2010; 362(25): 2389-98. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMcp1000274.
  4. Holoch K.J., Lessey B.A. Endometriosis and infertility. Clin. Obstet. Gynecol. 2010; 53(2): 429-38. https://dx.doi.org/10.1097/GRF.0b013e3181db7d71.
  5. Littman E., Giudice L., Lathi R., Berker B., Milki A., Nezhat C. Role of laparoscopic treatment of endometriosis inpatients with failed in vitro fertilization cycles. Fertil. Steril. 2005; 84(6): 1574-8. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2005.02.059.
  6. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Эндометриоз. М.; 2020. [Ministry of Health of the Russian Federation. Clinical guidelines. Endometriosis. Moscow; 2020. (in Russian)]. Available at: https://roag-portal.ru/recommendations_gynecology
  7. Allaire C. Endometriosis and infertility: a review. J. Reprod. Med. 2006; 51(3): 164-8.
  8. Poleshuck E.L., Bair M.J., Kroenke K., Watts A., Tu X., Giles D.E. Pain and depression in gynecology patients. Psychosomatics. 2009; 50(3): 270-6. https://dx.doi.org/10.1176/appi.psy.50.3.270.
  9. Адамян Л.В., Кулаков В.И., Андреева Е.Н. Эндометриозы. М.: Медицина; 2006. 416c.
  10. Leyland N., Casper R., Laberge P., Singh S.S.; SOGC. Endometriosis: diagnosis and management. J. Obstet. Gynaecol. Can. 2010; 32(Suppl. 2): S1-32.
  11. Practical bulletin no.114: management of endometriosis. Obstet. Gynecol. 2010; 116(1): 223-36. https://dx.doi.org/10.1097/AOG.0b013e3181e8b073.
  12. Australian Public Assessment Report for Dienogest. Proprietary Product Name: Visanne, Submission No: PM-2009-00539-3-5. Sponsor: Bayer Australia Ltd. September 2010.
  13. Sasagawa S., Shimizu Y., Kami H., Takeuchi T., Mita S., Imada K. et al. Dienogest is a selective progesterone receptor agonist in transactivation analysis with potent oral endometrial activity due to its efficient pharmacokinetic profile. Steroids. 2008; 73(2): 222-31. https://dx.doi.org/10.1016/j.steroids.2007.10.003.
  14. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Визанна®, таблетки 2 мг. Государственный реестр лекарственных средств. [Instruction for the medical use of the drug Visanna®, tablets 2 mg. State Register of medicines. (in Russian)]. Available at: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=cb3e7b14-94ab-439e-ae5b-7ccc46d70b2a
  15. Klipping C., Duijkers I., Faustmann T.A., Klein S.F., Schuett B. Pharmacodynamic study of four oral dosages of dienogest. Fertil. Steril. 2010; 94(4, Suppl.): S181. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2010.07.708.
  16. Oettel M., Breitbarth H., Elger W., Graser T., Hubler D., Kaufmann G. et al. The pharmacological profile of dienogest. Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care. 1999; (4, Suppl. 1): 2-13. https://dx.doi.org/10.3109/13625189909085259.
  17. Moore C., Carol W., Graser T., Mellinger U., Walter F. Influence of dienogest on ovulation in young fertile women. Clin. Drug Invest. 1999; 18: 271-8.
  18. Momoeda M., Harada T., Terakawa N., Aso T., Fukunaga M., Hagino H., Taketani Y. Long-term use of dienogest for the treatment of endometriosis. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2009; 35(6): 1069-76. https://dx.doi.org/10.1111/j.1447-0756.2009.01076.x.
  19. Momoeda M., Taketani Y., Terakawa N., Aso T., Tsutani K. Randomized doubleblind, multicentre, parallel-group dose-response study of dienogest in patients with endometriosis. Jpn. Pharmacol. Ther. 2007; 35(7): 769-83.
  20. Petraglia F., Hornung D., Seitz C., Faustmann T., Gerlinger C., Luisi S. et al. Reduced pelvic pain in women with endometriosis: efficacy of long-term dienogest treatment. Arch. Gynecol. Obstet. 2011; 285(1): 167-73. https://dx.doi.org/10.1007/s00404-011-1941-7.
  21. Довжикова И.В., Луценко М.Т. Современные представления о роли прогестерона (обзор литературы). Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2016; 60: 94-104. https://dx.doi.org/10.12737/20128.
  22. Тапильская Н.И., Гзгзян А.М., Коган И.Ю., Писарев В.В., Меркулов М.Е., Корнеева И.Е. Сравнительные фармакокинетические свойства и оценка безопасности воспроизведенного препарата прогестерона в форме вагинального геля: результаты открытого рандомизированного перекрестного исследования биоэквивалентности. Акушерство и гинекология. 2022; 8: 144-52. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.8.144-152.
  23. Назаренко Т.А., Зыряева Н.А., Магамадова М.У. Эффективность гестагенов в зависимости от их состава и способа введения. Проблемы репродукции. 2013; 2: 20-5.
  24. Тихомиров А.Л., Лубнин Д.М. Сравнительная характеристика прогестерона и синтетических прогестинов в аспекте клинического использования при терапии прогестерондефицитных состояний. РМЖ. 2003; 16: 929.
  25. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Утрожестан®, капсулы, 100 мг, 200 мг. Государственный реестр лекарственных средств. [Instructions for the medical use of the drug Utrozhestan®, capsules, 100 mg, 200 mg. State Register of medicines. (in Russian)]. Available at: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid= 085efcda-3ec4-4f91-aa4b-573109d524cc
  26. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Климонорм®, набор таблеток, покрытых оболочкой, 2 мг и 0,15 мг+2 мг. Государственный реестр лекарственных средств. https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=d9a2a401-ace7-4984-bd18-2618510b961a
  27. Менопаузальная гормонотерапия и сохранение здоровья женщин зрелого возраста. Клинические рекомендации (Протоколы). М.; 2015.
  28. Краснопольский В.И., Зайдиева Я.З. Фармакологические и клинические аспекты менопаузальной гормонотерапии. Информационнообразовательное руководство. М.; 2016.
  29. Кузнецова И.В., Якутова М.В. Жировой и углеводный обмен у женщин, использующих различные режимы заместительной гормональной терапии. РМЖ. Мать и дитя. 2008; 16(19): 1265.
  30. Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации, Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития, Федеральное государственное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения». Оценка биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания. М.; 2008.
  31. Миронов А.Н., Кукес В.Г., Петров В.И., Кузнецов А.Л., Горячев Д.В., Ниязов Р.Р., Прокофьев А.Б., Недогода С.В., Фролов М.Ю., Шнайдер А. Изучение биоэквивалентности воспроизведенных лекарственных средств. В кн.: Руководство по экспертизе лекарственных средств. т. 1.М.: Гриф и К; 2014: 174-216.
  32. Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза (Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 85).
  33. Национальный стандарт Российской Федерации ГОСТР 52379-2005 «Надлежащая Клиническая Практика».
  34. Приказ Минздрава России от 1 апреля 2016 г. № 200н «Об утверждении правил надлежащей клинической практики».
  35. Решение Совета Евразийской экономической комиссии № 79 от 03.11.2016 «Об утверждении Правил надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза»).
  36. ГРЛС, РКИ № 517 (08.10.2018). https://grls.rosminzdrav.ru/CIPermissionMini.aspx?CIStatementGUID=589899e1-b173-4482-9394-c0c9f817486c&CIPermGUID = 543C6848-9F8A-4637-8708-ED490BD22578
  37. ГРЛС, РКИ № 635 (08.12.2017). https://grls.rosminzdrav.ru/CIPermissionMini.aspx?CIStatementGUID = 860023f9-151d-4d99-b11f-f7e87b35d4b8&CIPermGUID=8BF540C9-2B2E-4BC3-BD29-01A43F68A067
  38. ГРЛС, РКИ № 216 (11.05.2018). https://grls.rosminzdrav.ru/CIPermissionMini.aspx?CIStatementGUID=4dff306d-a273-4f58-8ad5-a7bc0c0bafb6&CIPermGUID=41870C50-173B-4EAC-BA41-15ABA690386F
  39. Кондратьева Н.Е. Исследование сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности препаратов Эторикоксиб 120 мг (АО «Фармасинтез», Россия) и Аркоксиа® 120 мг (Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды) в таблетках. Поликлиника. 2021; 2: 77-82.
  40. Pickar J.H., Bon C., Amadio J.M., Mirkin S., Bernick B. Pharmacokinetics of the first combination 17β-estradiol/progesterone capsule in clinical development for menopausal hormone therapy. Menopause. 2015; 22(12): 1308-16. https://dx.doi.org/10.1097/GME.0000000000000467.
  41. Хохлов А.Л., Яичков И.И., Шитова А.М., Шитов Л.Н., Джурко Ю.А., Мирошников А.Е. Исследование сравнительной фармакокинетики таблетированных форм микофеноловой кислоты. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2016; 4: 3-8.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies