Prospective for the development of infectious complications prevention methods after large joints arthroplasty

Full Text

Значимость ортопедии в контексте эндопро- тезирования крупных суставов трудно переоце- нить, что подтверждают статистические данные о количестве выполненных операций в России и за рубежом. Анализ столь большого объема дан- ных на основе мировой литературы позволяет фокусировать внимание на недостатках и ос- ложнениях, что, несомненно, поможет миними- зировать их в будущем. При этом инфекционные осложнения в области хирургического вмеша- тельства (ИОХВ), хотя и составляют сравнитель- но небольшую долю среди прочих возможных осложнений, несут в себе дополнительные риски присоединения вторичных осложнений, что яв- ляется причиной удорожания и без того недеше- вого лечения ИОХВ у ортопедических пациентов. Так, по данным [1], выполнение эндопротезиро- вания тазобедренного сустава в 2,5% случаев ос- ложняется присоединением инфекции, при этом глубокую инфекцию регистрируют в 0,9% слу- чаев, а в 0,5% случаев всех ИОХВ возбудителем является метициллинрезистентный S. aureus (MRSA). Возникновение ИОХВ у ортопедических пациентов подчас требует повторных ревизион- ных хирургических вмешательств с целью заме- ны имплантата ввиду возможного формирования персистирующей инфекции в глубокорасполо- женных тканях в связи с общемировой тенденци- ей к увеличению количества антибиотикорези- стентных штаммов бактерий, что одновременно сопровождается существенным ростом расходов на лечение таких пациентов [2]. В России нозокомиальная инфекция развива- ется в среднем у 5-10% пациентов, находящихся в стационарах, а ежегодно регистрируется от 50 до 60 тыс. случаев, хотя реальная цифра примерно в 40-50 раз выше [3]. При этом среди всех инфекци- онных осложнений, развивающихся у пациентов хирургического профиля, на долю ИОХВ прихо- дится около 40%, причем 2/3 из них связаны с об- ластью операционного разреза и 1/3 затрагивает орган или полость. Подобные расхождения в оценке частоты инфекционных осложнений являются кос- венным признаком отсутствия единых стандартов регистрации случаев ИОХВ, что обусловливает их неполный либо неправильный учет и, следователь- но, ведет к формированию недостоверной стати- стики по ИОХВ. Выпускаемые для клиницистов на регулярной основе методические руководства по предотвра- щению ИОХВ, в том числе вышедшее в 2017 г. очередное руководство CDC, с одной стороны, фо- кусируют внимание специалистов на проблемных аспектах, устранение которых позволяет снизить вероятность ИОХВ (подготовка пациента, раци- ональная антибиотикопрофилактика, специфи- ка анестезиологического пособия и переливания компонентов крови, контроль концентрации глю- козы у пациента) [4], с другой, к сожалению, не дают ответа на целый ряд вопросов, которые так или иначе вносят свой вклад в частоту возникно- вения ИОХВ [5]. Суммируя накопленный опыт, можно выделить ряд направлений дальнейшего развития ортопе- дии, реализация которых должна способствовать улучшению результатов лечения пациентов, под- вергнутых эндопротезированию: • совершенствование хирургической техники, в том числе защита имплантата протективными агентами; • поддержание гомеостаза организма, куда вхо- дят также санация и нутритивная поддержка; • предоперационная диагностика для предупреж- дения развития ранних форм ИОХВ; • повсеместное внедрение рациональной этио- тропной антибиотикопрофилактики и антибиоти- котерапии. Одним из перспективных направлений разви- тия, безусловно, можно назвать защиту имплан- тата от колонизации патогенной бактериальной микробиотой, что по-прежнему представляет собой значительную проблему не только в ор- топедии. Высокая скорость адгезии патогенных микроорганизмов к различным материалам, включая металлы и полимеры, заставляет уде- лять большое внимание вопросам всесторонней профилактики их контакта с имплантатами [6]. Именно поэтому у нас в стране и за рубежом большие надежды возлагаются на различные депонирующие материалы, способные быть но- сителями антибиотиков и антисептиков и одно- временно оказывать влияние на формирование биопленок [7], а также на различные способы бес- контактной обработки и санации хирургического ложа эндопротеза. Использование антибиотиков широкого спектра действия, вводимых в течение 24-36 ч с момента появления первых признаков инфицирования, а также профилактическое введение антибиотиков перед началом хирургического вмешательства в ряде случаев не предотвращает инфицирование металлоимплантатов. Применяемые рядом иссле- дователей микрогранулы, наполненные антибио- тиком, хотя и позволяют достигнуть достаточно значимых концентраций антибиотика в тканях, имеют весьма различные рабочие характеристики в зависимости от материала, из которого изготов- лены гранулы: использование в качестве такового полиметилметакрилата проигрывает гранулам из коллагена по скорости и степени насыщения тка- ней действующим веществом [8-11]. Существующая на сегодняшний день практика применения полиметилметакрилатного цемента с введенным в его состав антибиотиком также явля- ется спорной, что обусловило его применение лишь при реимплантации металлоконструкции в очаг санированной ИОХВ [11-13]. А в недавнем иссле- довании на основе мета-анализа 6318 операций эн- допротезирования коленного сустава и вовсе пока- зано отсутствие статистически значимых отличий результатов эндопротезирования с использовани- ем антибиотикосодержащего цемента и цемента без добавления антибиотика [14]. Данные факты могут стать одной из предпосылок к пересмотру ряда по-прежнему широко используемых способов защиты имплантируемых устройства и изделий медицинского назначения от контакта с патогенной микробиотой. Данное направление исследований получает активное развитие в сторону неспецифи- ческих факторов антибактериальной защиты, спо- собных воздействовать на максимально возможное количество возбудителей. В качестве таких факто- ров можно привести пример дефензинов, лизоци- ма, наночастиц серебра и ряд других [15-18]. Сама концепция применения локальных анти- бактериальных агентов, сформулированная еще в середине 2000-х годов, предусматривает выполне- ние нескольких условий: идеальный антибактери- альный агент должен обладать такими качества- ми, как возможность поддержания его высоких локальных концентраций без явлений системной интоксикации, быть активным в отношении уже фиксированных на поверхности имплантата форм бактерий и при этом не оказывать негативного вли- яния на процессы регенерации костной ткани и ее интеграции с имплантатом, наряду с остеоиндук- тивными и остеокондуктивными свойствами [17]. При всем этом остаются нерешенными вопросы относительно достаточных рабочих и максималь- ных концентраций антибактериального агента в тканях и их влияния на процессы регенерации костной ткани. Так, например, для хинолонов, гентамицина и рифампицина показан дозозави- симый эффект угнетения регенерации костной ткани [18-20]. Подобный же эффект показан и для антисептиков в условиях in vitro, в частности йодосодержащего повидон-йода [21], хотя локаль- ное применение последнего в клинической прак- тике для деколонизации S. aureus в носовых ходах у ортопедических пациентов перед выполнением эндопротезирования позволяет устранить возбу- дителя у 2/3 пациентов [22]. Учитывая все вышесказанное, современные средства локальной доставки антибактериальных и антисептических агентов в зависимости от прин- ципа их действия подразделяют на деградируе- мые, обеспечивающие высокие дозы насыщения тканей в течение короткого промежутка времени с последующим снижением эмиссии агента в ткани пропорционально времени с момента имплантации, и недеградируемые, к преимуществам которых от- носится возможность длительного поддержания требуемых концентраций агента в тканях. В зависимости от физико-химических свойств существующие на сегодняшний день системы до- ставки антибиотиков в ортопедии классифициру- ют на шесть групп носителей [23]: костный цемент, костный трансплантат, искусственные костно-пла- стические трансплантаты, природные полимеры, синтетические полимеры, композитные биома- териалы. Из их числа наибольшего внимания за- служивают три последних класса как наиболее перспективные и обладающие целым рядом пре- имуществ по сравнению с ныне активно применяе- мыми костными цементами и трансплантатами. Природные полимеры, используемые в качестве средств транспортировки, могут представлять собой белоксодержащие соединения, например продукты фибрина, тромбина либо коллагена, нагруженные антибиотиком [23, 24]. Они могут иметь вид пласти- нок, которые устанавливают по месту локализации очага ИОХВ после его вторичной хирургической обработки. В зависимости от исходного субстрата, использованного в качестве основы для такого поли- мера, каждый вариант подобных полимеров имеет собственный профиль эмиссии внедренного в него антибиотика. Так, например, после имплантации коллагеновой губки, содержащей 130 мг гентами- цина, терапевтическая доза антибиотика при его эмиссии в окружающие имплантат ткани может со- храняться до 5 сут. Однако есть сведения о том, что использование антибиотиксодержащих полимеров в комбинации с антибиотиксодержащим цементом или спейсером в ходе выполнения одноэтапных ре- визионных вмешательств по поводу ИОХВ может сопровождаться кумуляцией препарата в около- протезных тканях и развитием общей интоксикации организма, что было показано при применении кол- лагеновой губки, нагруженной гентамицином. Также есть опасность передачи через природные полиме- ры прионных заболеваний и развития в 8% случаев аллергических реакций [25]. Ряда данных недостатков можно избежать, если использовать синтетические варианты полимеров, которые лишены естественной белковой составля- ющей и одновременно обладают резорбируемыми свойствами. Помимо этого, они могут быть дополне- ны дополнительными действующими агентами, та- кими, например, как факторы роста. К таким поли- мерам относят полиангидриды, полимеризованную форму молочной кислоты, полилактиды-коглико- лиды, поликапролактон, поперечносвязанный по- лидиметилсилоксан. Указанные виды полимеров позволяют управ- лять скоростью и длительностью эмиссии анти- биотика в ткани в течение всего срока собственной деградации. Однако до сих пор остаются нерешен- ными ряд вопросов, касающихся поддержания структурной целостности такого носителя, что вы- нуждает использовать данный класс носителей пока что лишь в ходе санации очагов остеомиелита [23-29]. Отличными от вышеназванных являются ком- позитные биоматериалы, которые обладают как остеоиндуктивными и остеокондуктивными свой- ствами, так и возможностями доставки антибио- тика, регенерации кости и поддержания ее струк- турной целостности в ходе процесса имплантации. Эмиссия антибиотиков при этом происходит с раз- личной скоростью и временем. Примером таких ма- териалов является гидроксиапатитный композит, состоящий из высокопористого полимера и гибрид- ного покрытия, содержащего гидроксиапатит и на- груженный антибиотиком поликапронат [30, 31]. Перспективные разработки методов пред- упреждения адгезии микроорганизмов на поверх- ность имплантируемых устройств и систем можно условно подразделить на два больших класса: тре- бующие контакта с имплантатом для обеспечения его защиты и не требующие контакта с импланта- том (бесконтактные). К числу первых можно отнести исследования, в которых проходят испытания покрытий для им- плантатов, позволяющих добиться избирательной проницаемости для эмиссии антибактериальных агентов «по требованию» под воздействием ультра- звука, покрытий с металлами (серебро, медь, цинк) или их солями, покрытий с малорастворимыми ад- гезивными солями антибиотиков [23, 32], армиро- ванных полимерами углеродных нанотрубок [15]. Определенные надежды возлагают также на разрабатываемые методы по оказанию непосред- ственного воздействия на микроорганизмы либо их биопленки посредством угнетения бактериальных межклеточных сигнальных молекул, таких как РНК III-ингибирующий пептид [33] или молеку- лы ингибиторов межклеточных взаимодействий, функционирующие с участием автоиндукторов [34, 35] и способные влиять на процессы формиро- вания биопленок у микроорганизмов через меха- низмы межклеточных взаимодействий [35]. Отдельного интереса среди способов воздей- ствия на микроорганизмы заслуживают методы, механизм действия которых не требует формиро- вания на эндопротезе покрытия для элиминации микроорганизмов, т.е. фактически бесконтактные методы элиминации патогенных микроорганизмов, в частности метод фотодинамической терапии, применимый для воздействия на внеклеточные и внутриклеточные микроорганизмы и использу- ющий принцип фотоактивации специально подо- бранного фотосенсибилизатора [36]. Изучение эффектов воздействия лазерного из- лучения на клетки микроорганизмов показало, что стимулирующий эффект низкоэнергетического лазерного излучения начинается при величине энергии в 10 Дж/м2. Результаты измерений влия- ния интенсивности излучения на скорость синтеза ДНК в клетках показывают, что эффект опреде- ляется временем облучения или интенсивностью излучения при заданной дозе облучения. Порогом интенсивности, выше которого проявляется эф- фект стимуляции синтеза ДНК, является доза в 100 Дж/м2 [37]. Доза в 6000 Дж/м2 приводит к сни- жению активности ряда ферментов митохондрий, а доза 45 000 Дж/м2 полностью ингибирует эти ферменты. Доза свыше 30 000 Дж/м2 индуцирует гиперкоагуляцию и ведет к развитию перекисного окисления липидов. Экспериментально показано, что «предел насыщения» биологических тканей для лазерного излучения с длиной волны 630 нм составляет около 40 000 Дж/м2. Доза в 60 000 Дж/м2 является пограничной с точки зрения обратимо- сти повреждения клеточных мембран [38]. Имеющиеся работы по оценке влияния ла- зерного излучения на бактериальную клетку имеют несколько направлений. Первое направ- ление -изучение возможностей фотодинамиче- ской терапии при использовании гелий-неонового низкоэнергетического лазера. Так, была изучена возможность элиминации MRSA при облучении гелий-неоновым лазером и использовании толуи- динового синего в качестве фотосенсибилизатора. Эффективность уничтожения микроорганизмов зависела как от поглощенной дозы излучения, так и от концентрации сенсибилизатора, но лучшие результаты были получены при максимальной плотности энергии в 430 000 Дж/м2 и максималь- ной концентрации в 12,5 мг/мл [39]. При этом Л.Г. Баженова и соавт. [40] в ходе из- учения действия излучения гелий-неонового ла- зера с длиной волны 632,8 нм на бактериальные клетки не обнаружили ингибирующего влияния на многие аэробные, анаэробные и микроаэрофиль- ные микроорганизмы in vivo и in vitro, даже при максимально допустимых в клинике экспозициях, что заставляет обращать пристальное внимание на проработку вопросов, связанных с подбором режи- мов облучения. Среди других, активно изучаемых способов воз- действия, можно отметить попытки увеличения активности гентамицина и ванкомицина на био- пленки под воздействием пульсирующих электро- магнитных полей и низкочастотного ультразвука, в том числе путем комбинации последнего с озониро- ванием [41]; использование бактериальных фагов при стафилококковой инфекции после эндопроте- зирования у пациентов с ИОХВ [42] и ряд других методов. Все это должно оказать свое влияние на раз- витие биоценозов патогенных микроорганизмов в области хирургического вмешательства и миними- зировать либо предотвратить развитие инфекци- онных осложнений в месте имплантации эндопро- теза. Основным преимуществом разрабатываемых методов воздействия должно быть, несомненно, наличие возможности бесконтактного влияния на поверхность имплантата и окружающие его ткани, чтобы сохранить первично имплантированный эн- допротез и избежать необходимости в ревизионном вмешательстве с целью его эксплантации.

About the authors

Aleksandr G. Samokhin

Novosibirsk Scientific Research Institute of Traumatology and Orthopedics named after ya. l. Tsivyan

Email: motorist@inbox.ru
cand. med. sci., senior scientific worker, laboratory-experimental department, NNIITO named after Ya. L. Tsivyan Novosibirsk, Russia

Yu. N Kozlova

Institute of Chemical Biology and fundamental Medicine

Novosibirsk, Russia

E. A Fyodorov

Novosibirsk Scientific Research Institute of Traumatology and Orthopedics named after ya. l. Tsivyan

Novosibirsk, Russia

V. V Pavlov

Novosibirsk Scientific Research Institute of Traumatology and Orthopedics named after ya. l. Tsivyan

Novosibirsk, Russia

References

Supplementary files