NEUROLOGICAL COMPLICATIONS OF CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA IN ADULTS

Abstract

This is a review of neurological complications of chronic lymphocytic leukemia in adults. There was given their detailed clinical description as well as the main principles of their diagnosis and management.

Full Text

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) является одним из самых распространенных видов заболеваний системы крови взрослого населения, который характеризуется пролиферацией и увеличением в периферической крови коли- чества зрелых лимфоцитов на фоне инфильтрации костного мозга, лимфатических узлов, селезенки и других органов [2]. Наиболее часто он встречается у пожилых людей, средний возраст начала заболевания - 65 лет, лишь в 10-15% случаев манифестация клинической картины отмечается ранее 50 лет [48]. Однако в настоящее время прослеживается тенденция к более частому выявлению ХЛЛ у молодых пациентов [3, 4, 21]. По данным Swerdlow S.H et al. (2008), ХЛЛ чаще болеют мужчины, причем среди заболевших соотношение числа мужчин и женщин составляет 2:1 [66]. По результатам исследования, проведенного в Голландии, у пациентов с ХЛЛ отмечается значительное снижение качества жизни по сравнению с таковым в общей популяции [39]. Течение заболевания очень вариабельно: большинство пациентов после установления диагноза имеют нормальную продолжительность жизни при адекватной терапии, но у части пациентов отмечается агрессивное течение заболевания с быстрым неблагоприятным исходом. Средний период выживаемости пациентов - 6 лет, но он зависит от стадии заболевания на момент манифестации [48]. Согласно классификации K.Rai (1987), выделяют следующие стадии ХЛЛ: 0 - лимфоцитоз в крови более 15×109 /л , в костном мозге - более 40% (средняя продолжительность жизни соответствует популяционной); I - лимфоцитоз сочетается с увеличением лимфоузлов (медиана выживаемости - 9 лет); II -лимфоцитоз + спленомегалия и (или) увеличение печени (медиана выживаемос- ти - 6 лет); III - лимфоцитоз и анемия, гемогло- бин менее 110 г/л (медиана выживаемости - менее 3 лет); IV - лимфоцитоз + тромбоцитопения ниже 100 х 109/л (медиана выживаемости - около 18 месяцев) [2]. ХЛЛ может приводить к поражению как периферической, так и центральной нервной системы. Неврологические осложнения можно разделить на три группы: 1 - повреждение нервной системы вследствие прямой лейкемической инфильтрации оболочек и/или паренхимы мозга, 2 - осложнения, связанные с проведением лечения (стероидная миопатия, винкристин-вызванная полинейропатия, острые нарушения мозгового кровообращения (L-аспарагиназа), энцефалопатия (радиационная, токсико-метаболическая, метотрексат-ассоциированная); 3 - инфекционные осложнения как проявление нарушения работы иммунной системы (Herpes zoster, Aspergillus ассоциированный менингит) [16]. В отличие от других лимфопролиферативных заболеваний, поражение нервной системы при ХЛЛ диагностируется достаточно редко и регист- рируется примерно в 1% случаев [1, 54]. Но су- ществуют основания полагать, что данная патология встречается чаще [12, 58]. Во-первых, повреждения нервной системы очень часто недооцениваются, поскольку их проявления неспеци-фичны, и специалистам бывает трудно отличить повреждение нервной системы при лейкозе от других неврологических состояний. Во-вторых, чаще всего повреждение нервной системы при ХЛЛ бессимптомно и обнаруживается лишь при аутопсии. Этот факт подтверждают посмертные исследования пациентов с ХЛЛ: вовлеченность нервной системы, по различным данным, составляла от 17 до 71% случаев, несмотря на отсутствие в анамнезе неврологических симптомов у пациентов [19]. В исследовании Barcos et al. при аутопсии 109 пациентов с ХЛЛ у 7% из них была выявлена лейкемическая инфильтрация головного мозга, у 8% - лептоменингеальная инфильтрация, у 21% - вовлечение твердой мозговой оболочки [10]. В исследовании Cramer C.S. не было установлено связи между поражением центральной нервной системы, стадией, продолжитель- ностью ХЛЛ, полом, возрастом, иммунологическим фенотипом и количеством лейкоцитов в периферической крови [19]. В то же время предположено, что прогрессирование заболевания по стадиям Рея предрасполагает к инфильтрации лейкоцитами мозговых оболочек (Marmont A.M.) [51]. Согласно результатам исследования Бауэра и др. (Bower et al.), у 6 из 8 пациентов с инфильтрацией ЦНС отмечалось прогрессирование заболевания [14]. В двух других обзорных статьях, обобщающих наблюдение за 33 и 38 пациентами с ХЛЛ, вовлечение центральной нервной системы часто ассоциировалось с усугублением стадии заболевания [18, 45]. Таким образом, вовлечение центральной нервной системы при ХЛЛ не так уж редко, как кажется. В 13 случаях, описанных в литературе, неврологические симптомы являлись манифестацией хронического лимфолейкоза с инфильтрацией головного мозга и/или мозговых оболочек [22, 48]. Поражение центральной нервной системы при ХЛЛ. Менингоэнцефалит при ХЛЛ у мужчин встречается в 2 раза чаще, чем у женщин. Средний возраст манифестации - 64 года, при этом продолжительность лимфолейкоза на этот момент составляет от 0 до 15 лет (в среднем 4,5 года) [48]. Проявления менингоэнцефалита при ХЛЛ достаточно разнообразны и неспецифичны: головные боли, нарушения памяти, повреждение черепных нервов (поражение зрительного нерва отмечается в четверти случаев), зрительные нарушения, двигательные расстройства [25]. Параплегия, вызванная полной компрессией спинного мозга, описана лишь в 4 случаях и имела крайне неблагоприятный прогноз, за исключением одного пациента, которому срочное оперативное вмешательство и лучевая терапия сохранили жизнь [29, 49, 50, 53]. В литературе описаны случаи поражения гипофиза при ХЛЛ, клиническими проявлениями при этом были битемпоральная гемианопсия вследствие компрессии зрительного перекреста, надпочечниковая недостаточность, пангипопитттуитаризм (гипертиреоз, гиперпролактинемия, гиперкортизолемия) [55]. Несмотря на кажущуюся редкость инфильтрации гипофиза моноклональными лейкоцитами, этот участок головного мозга по сравнению с другими фактически является наиболее часто пораженным при ХЛЛ (по данным аутопсии) [10]. ХЛЛ и прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). При ХЛЛ описаны случаи обнаружения мультифокальной лейкоэнцефалопатии - прогрессирующего демиелинизирующего заболевания с агрессивным течением и неблагоприятным прогнозом, вызванное JC-вирусом [15]. Полиомавирус человека 2 (вирус JC) является одним из шести видов человеческих полиомавирусов и был назван по инициалам пациента (John Cunningham), у которого он был впервые найден в 1971 г. Этот вирус встречается у 85% населения, но активация его происходит лишь при значительной супрессии иммунной системы [38]. Симптомы заболевания - слабость, нарушения зрения, моно- и гемипарезы, нарушение речи, появление когнитивного дефицита, атаксия, реже тремор головы [23]. Диагноз ставится при обнаружении ДНК JC-вируса в цереброспинальной жидкости или при биопсии участков головного мозга. ПЦР-диагностика ликвора служит высокоспецифичным (92-99%) и чувствительным (74-93%) методом для определения JC-вируса у пациентов с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией [7, 24]. МРТ-диагностика также достаточно информативна: в Т2-взвешенных изображениях находят гиперинтенсивные, а в T1-взвешенных изображениях - гипоинтенсивные мультифокальные очаги без масс-эффекта. Очаги обычно асиммет-рично распределены в белом веществе лобных и теменно-затылочных отделов субкортикально или перивентрикулярно, а также в корковом веществе, в стволе мозга и мозжечке, без или с незначительным захватом контрастного вещества. У одной трети пациентов также обнаруживаются инфратенториальные очаги, которые могут определяться и изолированно [48]. Эффективного лечения данного осложнения до сих пор не разработано. Агрессивная химиотерапия, проводимая при лечении ХЛЛ, усиливает иммуносупрессию и является дополнительным триггером активации JC-вируса. В связи с этим в последние годы прослеживается увеличение случаев развития прогрессирующей мультифокальной энцефалопатии при ХЛЛ. С 1990 г. 90% случаев возникновения ПМЛ у пациентов с ХЛЛ наблюдаются среди пациентов, получавших аналоги пурина [31]. Было выявлено 3 значительных фактора риска развития ПМЛ: возраст старше 55 лет, мужской пол, количество CD4 клеток ≤ 200 клеток/µL [27]. Средняя продолжительность жизни пациентов с ХЛЛ при наличии ПМЛ, по разным данным, варьирует от 3 до 4,3 месяца [40]. Вторичные злокачественные опухоли головного мозга при ХЛЛ. По данным многих исследований, частота развития вторичных новообразований у больных хроническим лимфолейкозом намного выше, чем в популяции [48]. При исследовании 9456 пациентов с ХЛЛ в 840 случаях были выявлены вторичные новообразования, среди которых преобладали опухоли головного мозга, преимущественно у мужчин [67]. Стоит отметить, что у трети пациентов развитию вторичных новообразований предшествовала спонтанная ремиссия ХЛЛ в течение нескольких месяцев и даже лет. Повышение частоты и агрессивности течения заболевания наблюдалось у пациентов, получавших лечение аналогами нуклеозида. Поскольку ХЛЛ в большинстве случаев - это заболевание с длительным течением и возможными долгими ремиссиями, клиницис- там не стоит забывать о вероятности развития у таких пациентов вторичных новообразований головного мозга, которые следует лечить так же, как и у пациентов без ХЛЛ. ХЛЛ и кровотечение в ЦНС. В литературе описаны геморрагические осложнения хронического лимфолейкоза, связанные с тромбоцитопенией вследствие нарушения развития тромбоцитов в костном мозге либо с разрушением тромбоцитов в периферической крови ауто-антителами к тромбоцитам (иммунная тромбоцитопения). Иммунная тромбоцитопения является осложнением при лечении алемтузумабом, что может привести к фатальным кровотечениям, несмотря на отмену препарата [35]. Также наиболее частыми причинами развития интракраниального кровотечения при ХЛЛ выступают синдром ДВС, диссеминированный аспергиллез или мукоромикоз, инфильтрация сосудов лейкоцитами, осложнения лечения L-аспарагиназой. В целом, возникновение интракраниальных кровотечений у пациентов с ХЛЛ имеет неблагоприятный прогноз [16]. Инфекции нервной системы при ХЛЛ. Оппортунистические инфекции служат одной из основных причин смертности у пациентов с ХЛЛ. Установлено, что у 80% пациентов с ХЛЛ развиваются инфекционные осложнения в течение заболевания, у 60% они приводят к летальному исходу. Что касается нервной системы, то наиболее частой инфекцией нервной системы при ХЛЛ является менингоэнцефалит, вызванный вирусом Herpes Zoster [48]. В одном из ретроспективных исследований, у 69 из 109 пациентов с ХЛЛ присутствовала герпетическая инфекция Herpes Zoster - наиболее частое неврологическое осложнение, связанное с ХЛЛ [14]. Помимо менингоэнцефалита, у пациентов отмечались невралгии тройничного нерва и диссеминированное поражение нервной системы, проявлявшееся головной болью, изменением сознания и летаргией. Противовирусная терапия ацикловиром дает хорошие результаты [42]. Подострый энцефалит, вызванный вирусом простого герпеса типа 1 (Herpes simplex virus) как начальное проявление ХЛЛ описан в одном случае [63]. Столь редкое проявление этого типа инфекции при ХЛЛ связано с тем, что вирус простого герпеса типа 1 служит наиболее частой причиной развития энцефалита у взрослых во всем мире. Церебральный токсоплазмоз при ХЛЛ проявляется множественными очагами некроза, чаще в глубоких центральных ядрах, в задней черепной ямке или в лобных долях; при нейровизуализации отмечаются кольцеобразные гиперинтенсивные участки [9]. Возможно сочетание нескольких инфекций (токсоплазмоз, JC-вирус, Herpes Zoster, цитомегаловирус), что выступает показателем тяжести иммуносупрессии. Признаком цитомегаловирусной инфекции при ХЛЛ является поражение сетчатки [5, 37]. Как одно из наиболее тяжелых грибковых инфекционных осложнения при хроническом лимфолейкозе описан менингоэнцефалит, вызванный Cryptococcus neoformans. При этом у пациентов с ХЛЛ часто встречается резистентность к противогрибковой терапии флуконазолом. К неблагоприятным факторам, предрасполагающим к неэффективности терапии, относят лечение стероидами, лейкоцитоз, нарушение сознания, высокое давление при люмбальной пункции, при анализе цереброспинальной жидкости низкий уровень глюкозы, лейкоциты <20/мл3, положительный посев, обнаружение в крови Cryptococcus neoformans, возраст старше 60 лет [57]. При ХЛЛ описаны случаи церебрального аспергиллеза, пневмококкового менингита, менингоэнцефалита, вызванного Listeria, Borrelia burgdorferi [48]. Неврологические осложнения лечения ХЛЛ. Практически все препараты для лечения ХЛЛ в большей или меньшей степени нейротоксичны, что значительно влияет на качество жизни и ограничивает возможности терапии. Нейротоксичность может проявляться на всех уровнях нервной системы. Периферическая нейротоксичность представлена периферическими вегетативными нарушениями (запоры, холинергический синдром, синдром Рейно), дистальной и краниальной нейропатией различного характера. Центральная нейротоксичность может сопровождаться двигательными расстройствами (пирамидными, мозжечковыми, экстрапирамидными), нарушениями уровня сознания (сонливость, обмороки), вегетативными и психовегетативными нарушениями (вегетативные кризы и лабильность, тревога, депрессия, астения), головными болями и расстройством памяти [48]. Хлорамбуцил, наиболее часто применяющийся у лиц пожилого возраста, у которых имеются противопоказания к более современным препаратам, часто вызывает миоклонии и эпилептические приступы даже в терапевтических дозах [61]. При приеме аналога пурина флударабина повышен риск развития прогрессирующей мультифокальной энцефалопатии. Факторами риска развития нейротоксичности при приеме аналогов пурина являются возраст старше 60 лет и превышение рекомендованных доз (в среднем 25 мг/м2/сутки в течение 5 дней). При высоких дозах флударабина (>50 мг/м2/сутки в течение 5 дней) развивается тяжелое необратимое повреждение центральной нервной системы, приводящее к смерти. Типичны диффузное поражение белого вещества с клиническими признаками энцефалопатии (головная боль, эпилептические приступы, нарушения зрения вплоть до слепоты, когнитивные расстройства и нарушения сознания) [17, 33]. Неврологические осложнения, связанные с приемом ритуксимаба (моноклональные антитела), достаточно редкие и проявляются в виде прогрессирующей мультифокальной лекоэнцефалопатии, обратимой задней энцефалопатии, гипераммониевой энцефалопатии. Развитие умеренных и более тяжелых проявлений нейротоксичности служит показанием к отмене препарата. Помимо нейротоксичности, к другим осложнениям лечения ХЛЛ относятся инфекционные осложнения. Частота развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии выше у пациентов, получающих флударабин [48]. Длительное применение высоких доз стероидов приводит к значительным нарушениям в работе иммунной системы, что проявляется развитием бактериальных, вирусных, грибковых, паразитарных инфекций. Доказано, что у пациентов с ХЛЛ, получающих флударабин в комбинации с преднизолоном, частота развития инфекций намного выше, чем у не получающих стероиды [8]. Комбинация метотрексата и интратекально цитарабина может привести к развитию синдрома конского хвоста [18]. Лечение L-аспарагиназой не исключает развитие геморрагического или ишемического инсульта, тромбозов венозного синуса, которые могут возникнуть в течение 14 дней после завершения терапии [27]. Поражение периферической нервной системы при ХЛЛ. Поражение периферической нервной системы при ХЛЛ, хотя и встречается редко, но достаточно разнообразно и включает парезы черепных нервов, акустическую нейропатию, офтальмоплегии, нейропатию бедренного нерва и другие периферические нейропатии. Возникновение различных нейропатий связано с инфильтрацией лейкоцитами периферических нервов, корешков, сплетений с вовлечением оболочек или без этого [48]. На вероятность развития невропатий у пациентов с лейкозами влияют возраст пациентов, обусловливающий изменение фармакокинетики химиопрепаратов, сопутствующие заболевания, предшествующее поражение периферических нервов за счет сахарного диабета, хронической интоксикации алкоголем и др. Нарушение в работе иммунной системы даже на ранних стадиях ХЛЛ приводит к развитию хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии, некротизирующего васкулита, синдрома Гийена-Барре и к другим воспалительным нервно-мышечным заболеваниям [34, 65]. Описаны случаи возникновения у пациентов с ХЛЛ синдрома Миллера-Фишера и острой пандизавтономии [20]. В литературе встречается много описаний случаев развития синдрома Гийена-Барре у пациентов с ХЛЛ, что может быть связано с увеличением частоты инфекции Herpes zoster при этом заболевании [43]. Также приведено более 12 случаев одновременного развития миастении и ХЛЛ. Известно, что частота развития ХЛЛ выше у пациентов с миастенией, которым не была проведена тимэктомия, по сравнению с про- оперированными пациентами [59]. Что касается периферических нейропатий у пациентов с ХЛЛ, то очень сложно бывает установить истинную причину их возникновения. Более вероятно, что в их развитии играют роль несколько различных этиологических и патогенетических механизмов - неопластические, паранео- пластические, воспалительные, ятрогенные или даже случайные [13]. Неврологические осложнения, вызванные метаболическими нарушениями при ХЛЛ. В нескольких исследованиях у пациентов с ХЛЛ был выявлен дефицит различных витаминов (тиамин, фолиевая кислота, кобаламин, токоферол, витамин D), что связано с повышенным потреблением питательных веществ опухолевыми клетками [48]. Данные нарушения могут быть и незаметными у пациентов, но могут привести к неврологическому дефициту. Среди наиболее частых нарушений водно-электролитного баланса при ХЛЛ встречаются гиперкальцемия и гипонат-риемия. Гиперкальцемия может возникнуть при прогрессировании заболевания. Неврологические симптомы, связанные с повышением концентрации кальция в крови, включают в себя изменение психического статуса, вялость, депрессию, головную боль, спутанность сознания, кому [46]. Случаи гипонатриемии описаны у 5 пациентов с ХЛЛ, при этом у 3 из них гипонатриемия была связана с нарушением секреции антидиуретического гормона в результате инфильтрации гипофиза и мозговых оболочек лейкоцитами. Их клиническими проявлениями являются головная боль, спутанность сознания, эпилепсия, в итоге кома [6, 34, 60, 64]. Неврологические проявления паранеоплас-тического синдрома при ХЛЛ. Паранеопластические неврологические синдромы достаточно редки, встречаются менее чем у 1% онкологических пациентов и могут вовлекать в процесс любую часть центральной и периферической нервной системы, нервно-мышечные синапсы и мышцы [11]. Как правило, неврологические нарушения предшествуют клиническим проявлениям онкологических заболеваний (чаще всего мелкоклеточный рак легких, новообразования яичников и молочной железы, реже лимфомы) и, тем не менее, могут остаться незамеченными. Этиология возникновения данной патологии - иммуно-опосредованная, связанная с возникновением онконевральных антител, распознающих антигены, экспрессируемые клетками нервной системы и опухолевыми клетками, обнаружение их служит критерием диагностики истинных паранеопластических неврологических синдромов [41]. Последние можно разделить на две основные группы. Первая «классическая» группа нарушений связана с возникновением рака, диагнос-тика которого должна быть направлена на поиск скрытых новообразований. В нее входят энцефаломиелит, лимбический энцефалит, подострая мозжечковая дегенерация, подострая сенсорная нейропатия, миастенический синдром Ламберта-Итона, опсоклонус-миоклония. Вторая «неклассическая» группа включает синдром Гийена-Барре, синдром ригидного человека, подострую сенсомоторную нейропатию и другие синдромы. На сегодняшний день не было установлено доказанных случаев возникновения паранеопластических неврологических синдромов, ассоциированных с ХЛЛ [32]. Диагностика. Для диагностики неврологических осложнений ХЛЛ используются три основных параметра: 1) клиническая симптоматика и неврологические синдромы; 2) нейровизуализация (компьютерная и магнитно-резонансная томография); 3) анализ спинномозговой жидкости [26]. Клинические проявления достаточно разнообразны и неспецифичны, а могут и вовсе отсутствовать. [19]. Нейровизуализация при ХЛЛ имеет низкую чувствительность при инфильтрации лейкоцитами нервной системы, а также низкую специфичность, возможна ошибочная диагностика менингеомы [44, 47]. Окончательный диагноз обычно ставится при исследовании спинномозговой жидкости с проведением иммунофенотипирования и цитоморфологического анализа, а при необходимости и ПЦР-диагностики. Несмотря на то что анализ спинномозговой жидкости является «золотым стандартом» диагностики инфильтрации ЦНС лейкоцитами с высокой чувствительностью (>95%), специфичность его составляет всего 50-60% [30]. При анализе ликвора стоит учитывать и тот факт, что в связи с нарушением гуморального и клеточного иммунитета, лимфоцитоз в спинномозговой жидкости может быть связан с развитием оппортунистических инфекций. Стоит отметить, что наличие моноклональной популяции лимфоцитов в ликворе не всегда указывает на опухолевое поражение. В исследовании Nowakowski G.S. показано, что при инфекционном менингите у пациентов с ХЛЛ с высокой концентрацией в крови злокачественных лимфоцитов, инфильтрация участков воспаления моноклональными клетками может быть реактивным явлением [56]. Помимо этого, в 20% случаев пункция бывает травматичной и может привести к ложно-положительным результатам, что требует проведения повторного взятия ликвора. Тем не менее, описаны случаи, когда исследование ликвора не выявляет злокачественных клеток - в данных ситуациях приходится проводить биопсию мозга при условии доступности подозрительных его участков [48]. Лечение. Для лечения ХЛЛ разработаны различные схемы химиотерапии [52]. Оптимальная система лечения неврологических осложнений ХЛЛ до сих пор окончательно не утверждена. Общепринята схема с применением химиотерапии (одинарной или тройной) дважды в неделю в течение 4 недель, затем один раз в неделю до общего максимального количества в 12 циклов, возможно сочетание с радиотерапией. В связи с тем, что далеко не все препараты проходят гематоэнцефалический барьер, основными препаратами для лечения неврологических проявлений ХЛЛ являются метотрексат, цитарабин, стероиды и флударабин, при этом положительный эффект достигается введением высоких доз внутривенно или интратекально. По данным исследований, высокий процент благоприятных исходов был среди пациентов, получавших интратекально сочетание химиотерапии с проведением или без лучевой терапии (полный ответ у 19 из 22 пациентов, 2 из 22 с частичным ответом на терапию, 1 пациент без положительного эффекта). Меньшее число благоприятных исходов и положительных ответов на терапию отмечалось у пациентов, получавших отдельно либо лучевую терапию, либо метотрексат интратекально [48]. По литературным данным, флударабин и липосомальный цитарабин предпочтительны при поражении ЦНС, но необходимы дальнейшие исследования для проверки их эффективности [26]. Улучшение прогноза у таких пациентов достигается благодаря ранней диагностике и незамедлительному началу агрессивной терапии [44]. Заключение. Таким образом, необходимо знать о возможности возникновения осложнений со стороны центральной и периферической нервной системы у пациентов с ХЛЛ. Наиболее важными из них являются инфильтрация паренхимы и оболочек мозга опухолевыми клетками, вторичные новообразования головного мозга, оппортунистические инфекции, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, геморрагические осложнения в ЦНС, периферичес- кие нейропатии. Ранняя диагностика и незамедлительное начало лечения либо коррекция предыдущей стратегии терапии с акцентом на нервной системе могут дать положительный эффект и улучшить качество жизни пациентов. В настоящее время актуальны поиск прогностических факторов риска развития осложнений нервной системы, разработка оптимального лечения для достижения лучших результатов терапии.