EVALUATION OF BIOCHEMICALAND NEUROPSYCHOLOGICAL CORRELATES IN PATIENTS WITH CHRONIC ISCHEMIA OF THE BRAIN AT AN INITIAL STAGE

Abstract


We studied some laboratory markers and neuropsychological features (brief tentative test, Hospital Anxiety and Depression Scale) of chronic cerebral ischemia (CCI) at an initial stage during outpatient dispensary examinations of organized population of Petrozavodsk Hyperhomocysteinemia, hypercholesterolemia and relative (compared with the healthy ones) macrocytosis of red blood cells are typical for patients with psychopathology: mild cognitive dysfunction, subclinical depression and clinically significant anxiety (p<0, 05). The identified biochemical and neuropsychological correlates should be taken into account during medical and psychological rehabilitation of these people.

Full Text

Цереброваскулярные заболевания - одна из ведущих причин заболеваемости, смерт-ности и инвалидизации в Российской Федерации[4, 8, 9, 14].Грань между острыми и хроническими формами сосудистых заболеваний головного мозга (СЗГМ) с точки зрения молекулярных механизмов повреждения нейронов достаточно условна. В патогенезе хронической церебральной ишемии ведущую роль играют атеросклеротичес- кое поражение стенки сосудов и артериальная гипертензия. Большое значение имеет также нару- шение микроциркуляции, вызванное повышенной активацией тромбоцитов и вязкостью крови. Все эти нарушения приводят к снижению мозгового кровотока (менее 20% объема циркулирующей крови) с гипоксией вещества мозга и каскадом биохимических изменений, что влечет за собой диффузные, многоочаговые изменения в веще- стве головного мозга, составляя суть хронической ишемии мозга (ХИМ), что сопоставимо с дисцир- куляторной энцефалопатией (ДЭ). Гемодинами- ческие изменения сопровождаются клеточными и молекулярными изменениями, глутаматной эксайтотоксичностью, активацией внутрикле- точных ферментов и накоплением внутриклеточ- ного кальция, повышением синтеза окиси азота и оксидантного стресса, развитием локальной воспалительной реакции, повреждением гема- тоэнцефалического барьера и микроциркулятор- ными нарушениями [6, 9, 12, 13, 14].На основании выраженности клинических симптомов при ХИМ выделяют следующие основные синдромы: пирамидный, амиостатиче- ский, псевдобульбарный, атактический, психопа- тологический, а также синдром преимуществен- ного нарушения интеллектуальных функций [9]. Эмоционально-аффективные расстройства63И.В. ХЯНИКЯЙНЕН, В.А. МИХАЙЛОВ(психопатологический синдром) наблюдаются на всех стадиях сосудистой мозговой недостаточ- ности: для ранних стадий характерны неврозо- подобные астенические и астено-депрессивные нарушения, затем к ним присоединяются дис- мнестические и интеллектуальные расстройства [9, 14].Несмотря на интенсивное изучение мозговой гемодинамики, биохимических маркеров [1,11, 17], генетических факторов [6], клини- ческих (неврологических и психопатологиче- ских) проявлений [15] хронических форм СЗГМ, terra incognita остается их динамическая взаимос- вязь в рамках мультидисциплинарного подхода к пониманию сущности этого социально значимого заболевания [9], особенно на ранних стадиях его развития.Сегодня хорошо изучены церебральные гемо- динамические и нейропсихологические корре- ляты при СЗГМ [2, 12]. Однако, нередко ангио- невролог сталкивается с больными, у которых при минимальных клинических проявлениях заболе- вания (по типу ХИМ I ст.) выявляются тяжелые стенозы и окклюзии брахиоцефальных артерий,«немые» очаги или демиелинизация в мозге при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) [14]. Вместе с тем, применительно к проблеме ХИМ, изучение вопросов взаимосвязи биохимических маркеров и психопатологических проявлений проанализированы лишь в малом количестве работ [13].В настоящем исследовании мы не ставили задачу определить степень снижения церебральной гемоперфузии или выраженности метаболиче- ских изменений. Определение количественных показателей мозгового кровотока посред- ством позитронно-эмиссионной томографии, протонной магнитно-резонансной спектро- скопии и спектрометрии [13] в условиях Респуб- лики Карелия при проведении скринирующих исследований не представляется возможным. Вместе с тем, сегодня можно косвенно судить о наличии упациентаХИМпосредствомопределения в крови биохимических маркеров заболевания: гомоцистеина [11], среднего корпускулярного объема эритроцита (эритроцитарного ин- декса - Mean Cell Volume - MCV) [1], коли- чественного значения С-реактивного белка (СРБ) [10], антифосфолипидных антител [16] и т.д. Для ранних стадий СЗГМ, даже при отсутствии отклонений на ультразвуковом исследовании сосудов, характерным является наличие сле-дующих прогредиентно-нарастающих (от I ко II ст. ХИМ) маркеров: эндотелиальной дисфункции (увеличение количества десквами- рованных эндотелиоцитов, эндотелина-1, высо- кочувствительного СРБ); хронического нейро- дегенеративного процесса в веществе мозга (повышение уровня нейрон-специфической енолазы - маркера повреждения нейронов, белка S100 - маркера астроглии, аутоантител к энце- фалитогенному протеину - маркера олигоден- дроглиоцитов и миелина) [10]. Ряд авторов для диагностики ХИМ I-II ст. предлагает использовать морфоденситометрические параметры эритро- цитов - интегральный показатель локальной кривизны мембраны, индекс спикулярности, площадь поверхности эритроцитов [1], причем изменение морфологии эритроцитов происходит раньше, чем выявляются структурные изменения вещества мозга по данным нейровизуализации [1]. Всемирно признанным маркером, в долго- срочной перспективе двукратно повышающим риск инсульта, является липопротеин-ассоцииро- ванная фосфолипаза А2 (Lp-PLA2) [17].Целью исследования явилось выявление нейропсихологических особенностей у больных с дебютом хронической ишемии мозга в зависи- мости от уровня биохимических маркеров.Материалы и методы исследования. Для достижения поставленной цели нами была сфор- мирована группа пациентов, имеющих типичные критерии ХИМ I стадии на основе стандартов оказания медицинской помощи больным с ДЭ, где в соответствующих Приказах Минздрава РФ [3] прописан необходимый объем общепринятых методов диагностики для верификации СЗГМ (в частности, проведение всем пациентам электро- энцефалографии, триплексного сканирования брахиоцефальных и мозговых артерий, МРТ головного мозга, общеклинических анализов, исследование коагулограммы, липидного спектра и сахара крови и т.д.).Так, основную группу (ОГ) составили лица организованной популяции г. Петрозаводска (n=280; средний возраст 53,9±8,1 года; гендерный индекс 1:1), имеющие клиническую картину цереброваскулярного заболевания (общемоз- говые «церебральные» жалобы; нарушение высших мозговых функций; очаговую рассе- янную неврологическую симптоматику в виде анизорефлексии, дискоординаторных явлений, легких глазодвигательных нарушений, симптомов орального автоматизма), подтвержденную резуль-64ОЦЕНКА БИОХИМИЧЕСКИХ И НЕЙРОПСИХОЛОГИЧЕСКИХ КОРРЕЛЯТОВУ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ ИШЕМИЕЙ МОЗГА НА ИНИЦИАЛЬНОЙ СТАДИИтатами МРТ головного мозга (сосудистые очаги - n≤5, лейкоареоз - ≤10 мм, атрофия мозга - ≤1/8 объема полушарий) соответствующую иници- альной (первой) стадии ХИМ [6]. Контрольная группа (КГ) включала здоровых лиц (n=32; средний возраст 52,4±6,5 года; гендерный индекс1:1; p>0,05).Помимо сбора анамнестических данных и верификации ХИМ, провели углубленное психо- лого-психиатрическое исследование по стан- дартным методикам [3] пациентов ОГ и КГ. Так, анализ интеллектуально-мнестических функций осуществляли с использованием краткого ориентировочного теста (КОТ). Нормальным результатом для изучаемой выборки считали результат КОТ более 25 баллов (то есть более25 правильных ответов, данных обследуемым за 15 минут). Для оценки эмоциональных нару- шений применяли госпитальную шкалу тревоги и депрессии - Hospital Anxiety and Depression Scale - HADS (количество набранных баллов по каждой подшкале при субклинической выра- женности симптома равнялось 8-10 баллов, при клинической - более 10 баллов).Исследовали также некоторые биохимические маркеры ХИМ в крови: гомоцистеин (анализатор ARCHITECT, Abbott, США; нормальные рефе- ренсные интервалы 4,44-13,56 мкмоль/л), а также технически легко выполнимые в любом лечебно- профилактическом учреждении при скриниру- ющих популяционных исследованиях - средний объем эритроцита MCV (в норме - до 100 fl) и общий холестерин (в норме - ниже 5,2 ммоль/л).Статистическая обработка данных выпол- нялась с помощью пакета Statistica 6.0 (M±σ). Проверка статистических гипотез проводилась с помощью непараметрического корреляционного анализа Спирмена (R), тестов Манна-Уитни- Вилкоксона и Краскела-Уоллиса; сопряжен- ности - с помощью критерия Пирсона (р<0,05).Результаты и обсуждение. У пациентов с дебютом ХИМ выявили умеренное снижение среднего балла по КОТ до 16,36±8,51 балла (результат теста у здоровых - 31,59±4,91; р<0,05), которое не достигало уровня выраженности деменции, что обусловлено выборкой пациентов с ХИМ на инициальной стадии. Тем не менее, умеренные додементные когнитивные нарушения лобно-подкоркового характера (ослабление памяти, внимания, познавательной активности), детермированные преимущественно истощением нейронального метаболита N-ацетил-аспартатав лобной доле [20], являются патогномонич- ными для данной патологии [13, 12, 15]. Когни- тивная дисфункция - одна из ведущих жалоб при хронической недостаточности мозгового кро- вообращения, в частности при патологии в области вертебрально-базиллярного бассейна [14], дости- гающая степени клинически выраженной сосу- дистой деменции на II-III стадиях ХИМ [14]. Для первой же стадии ХИМ характерны лишь умеренные нарушения памяти (прежде всего, оперативной) [9].Кроме того, исследовали некоторые некогни- тивные нервно-психические расстройства. Так, у пациентов с ХИМ, по сравнению со здоро- выми лицами, был выявлен клинически выра- женный уровень тревоги (11,3±4,6/3,7±2,3 балла) и субклиническая депрессия (8,4±3,8/2,6±1,9 балла по соответствующим подшкалам HADS для ОГ/КГ соответственно; p<0,05), что соответ- ствует данным литературы [12]. У пациентов с ХИМ отмечена высокая коморбидность тревоги и депрессии (81,7%) [7]. При этом тревожно-ажити- рованный симптомокомплекс более характерен для ДЭ гипертонического, а астено-депрессив- ный - для ДЭ атеросклеротического генеза [12]. На инициальной стадии СЗГМ некогнитивные нервно-психические расстройства напоминают неврозоподобное состояние (субъективно воспри- нимаемые неврологические проявления забо- левания: головная боль, головокружение, шум в голове, повышение утомляемости, снижение работоспособности, нарушение сна), которое может быть хорошо компенсировано больными [14], проявляя себя лишь в условиях повышенной функциональной нагрузки организма. При этом большинство симптомов поддаются частичной или полной коррекции при назначении адек- ватной терапии [9]. Непсихотические незначи- тельно-выраженные эмоционально-волевые нару- шения являются следствием снижения кровотока по мозговым артериям [2].У пациентов с ХИМ I ст. при исследовании биохимических параметров крови, по сравнении со здоровыми лицами, выявили повышение уровней гомоцистеина (19,77±6,11/9,55±2,64 мкмоль/л; p<0,05) и общего ХС (5,98±1,44/4,39±0,84 ммоль/л в ОГ/КГ соответственно; p<0,05). Показатель MCV не выходил у них за рамки нормальных значений, но был статистически выше аналогич- ного параметра у лиц КГ (90,85±8,33/82,83±3,99 fl в ОГ / КГ соответственно; p<0,05). Полученные результаты не противоречат литературным источ- никам по данной проблеме [1, 8, 11, 12, 14].65И.В. ХЯНИКЯЙНЕН, В.А. МИХАЙЛОВКОТ балл боль ные = 44,461 - 1,429 * гомоцистеин мкмоль/л боль ныеCorrel ati on: r = -,94644540353025201510502 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32гомоцистеин мкмоль/л боль ные95% confi denceРис. Зависимость между уровнем гомоцистеина цельной крови и когнитивной дисфункцией(по Краткому ориентировочному тесту) у лиц с дебютом хронической ишемии мозга.Статистический анализ выявил наличие ряда патогенетически взаимодетерминированных био- химически-психопатологических корреляций у больных с дебютом ХИМ. Так, у лиц ОГ при нарастании гипергомоцистеинемии отмечали увеличение степени выраженности когнитивной дисфункции - пациенты набирали меньшее коли- чество баллов по КОТ (R = -0,66; p<0,05), что доказывает роль гипергомоцистеинемии как неза- висимого фактора риска атеросклеротического поражения магистральных артерий головы [18] и когнитивной дисфункции (а в последующем - сосудистой деменции) при ХИМ [11, 19] (см. рис.). Вместе с тем, ряд авторов отмечает, что корреляционной связи между уровнем гомоци- стеина и степенью расстройства мозгового крово- обращения при ХИМ пока не обнаружено [6]. В основе гипергомоцистеинемии лежит превали- рование превращения метионина в гомоцистеин без адекватных компенсирующих реакций ремети- лирования и транссульфурации. Наиболее частой ее наследственной причиной являются точечные мутации гена метилентетрагидрофолатредуктазы, локализованного на 1-й хромосоме [6]. С повыше- нием уровня гомоцистеина связана более низкая оценка по Мини-тесту психического состоянияи нарушения исполнительных функций, а также скорость психомоторных реакций, мнестические расстройства, снижение способности к усвоению нового материала [19]. В основе развития когни- тивных нарушений при гипергомоцистеинемии лежит несколько механизмов: церебральная микроангиопатия, эндотелиальная дисфункция, оксидантный стресс, увеличение токсичности b-амилоида, апоптоз. Гомоцистеиновая кислота - метаболит гомоцистеина, обладает эксайтоток- сическими свойствами, стимулируя NMDA- рецепторы. При этом происходит избыточное поступление ионов кальция в клетки и образо- вание большого числа свободных радикалов. Ситуация усугубляется тем, что воздействие гомоцистеина на сосуды приводит к церебральной ишемии, гипоксии, повреждению нейронов. Гипергомоцистеинемия приводит к оксидантному стрессу на фоне усиления перекисного окисления липидов низкой плотности. При этом повыша- ются агрегационные свойства тромбоцитов [11].Кроме того, установили, что гиперхолесте- ринемия прогредиентно сопровождается более высоким баллом по подшкале депрессии HADS (R = 0,43; p<0,05), а относительный макроцитоз эритроцитов - более высоким баллом по подшкале66ОЦЕНКА БИОХИМИЧЕСКИХ И НЕЙРОПСИХОЛОГИЧЕСКИХ КОРРЕЛЯТОВУ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ ИШЕМИЕЙ МОЗГА НА ИНИЦИАЛЬНОЙ СТАДИИтревоги HADS (R = 0,81; p<0,05). Выявленные закономерности не противоречат литературным источникам [1, 12]. Так, например, установлена достоверная связь между депрессией и уровнями общего холестерина, причем уровни содержания ЛПВП и ЛПНП по-разному влияют на возник- новение депрессивных нарушений у мужчин и женщин [5].Стоит также отметить, что помимо вышеука- занных корреляций, взаимосвязь ХИМ с психопа- тологическими проявлениями доказывали: отсут- ствием расстройств психических функций у лиц контрольной группы (здоровых); отсутствием клинико-анамнестических критериев психопато- логических симптомов до развития ХИМ у паци- ентов ОГ; ex juvantibus - регрессом психических нарушений у лиц с ХИМ на фоне лечения (вазоак- тивного и / или психотерапии).ВЫВОДЫДля пациентов с диагностированной по стан- дартным методикам хронической ишемией голов- ного мозга I стадии патогномоничны (р<0,05; по сравнению со здоровыми лицами): незначи- тельно-выраженная когнитивная дисфункция, клинически выраженная тревога и ларвированная депрессия, гипергомоцистеинемия, гиперхоле- стеринемия, относительный макроцитоз эритро- цитов. Кроме того, между указанными параме- трами выявляется ряд клинически значимых корреляций: обратная между уровнем гомоцисте- инемии и когнитивной дисфункцией (R = -0,66; р<0,05); прямые - между эмоционально-воле- выми проявлениями со средним корпускулярным объемом эритроцитов и уровнем холестерина крови (R = 0,81 и R = 0,43 для тревоги / депрессии соответственно; р<0,05).Нейропсихологическое тестирование в соче- тании с исследованием биохимических маркеров позволяет не только диагностировать и дополни- тельно подтвердить наличие сосудистого заболе- вания головного мозга на начальных этапах, но и определить прогноз течения заболевания, своев- ременно начать превентивную терапию (в рамках первичной профилактики инсульта) и определять её эффективность. Таким образом, выявленные биохимические и нейропсихологические особен- ности больных с дебютом хронической ишемии мозга целесообразно учитывать при проведении медико-психологической реабилитации этих лиц.

About the authors

Igor V Hyanikyaynen

Medical Institute of Petrozavodsk State University

Email: hanikainen@yandex.ru
85910 Petrozavodsk, Lenin Avenue, 33

Vladimir A Mikhailov

V.M. Bekhterev Psychoneurological Research Institute

192019 St. Petersburg, Bekhterev Avenue 3

References

  1. Анисимова А.В., Кузин В.М., Колесникова Т.И. Особенности функционально-морфологических показателей клеток крови у больных с ранними формами хронической ишемии головного мозга // Вестник РГМУ. 2003. № 3 (29). С. 26-30.
  2. Антонен Е.Г., Хяникяйнен И.В. Оценка церебральных гемодинамических и нейропсихологических коррелятов у декретированных лиц северных территорий с доклинической стадией начальных проявлений недостаточности мозгового кровообращения // Практическая неврология и нейрореабилитация. 2009. № 3. С. 4-8.
  3. Вассерман Л.И., Дорофеева С.И., Меерсон Я.И., Трауготт Н.Н. Методы нейропсихологической диагностики. СПб: Стройлеспечать, 1997. 303 с.
  4. Диагностика и профилактика ранних стадий ХИМ: Методические рекомендации МЗ РФ [под ред. Е.И. Гусева]. М., 2003. 36 с.
  5. Егорова А.Г., Кривошапкина З.Н., Матвеева Н.П. и др. Психосоциальные факторы и их связь с дислипидемией у трудоспособного населения // Якутский медицинский журнал. 2009. № 4 (28). С. 57-60.
  6. Ельчанинов А.П., Капустин С.И. Молекулярные механизмы тромбофилических состояний при хронической гипоперфузии головного мозга у молодых лиц / Дисциркуляторная энцефалопатия (тромбофилия, эндотелиальная дисфункция, демиелинизация) [под ред. В.И. Головкина]. СПб: Роза мира, 2004. 224 с.
  7. Капустенская Ж.И., Пустозеров В.Г., Ананьев А.А., Ковалева Л.П. Тревожные и депрессивные расстройства у лиц пожилого и старческого возраста с хронической церебральной ишемией // Сибирский медицинский журнал.2009. № 7. С. 186-188.
  8. Левин О.С. Дисциркуляторная энцефалопатия: анахронизм или клиническая реальность // Современная терапия в психиатрии и неврологии. 2012. № 3. С. 40-46.
  9. Мартынов М.Ю., Щукин И.А., Авдеев С.А. Хроническая ишемия головного мозга // Атмосфера. Нервные болезни. 2008. № 1. С. 22-24.
  10. Нечунаева Е.В., Шумахер Г.И., Воробьева Е.Н. и др. Иммуно-биохимические показатели в ранней диагностике хронической ишемии головного мозга // Бюллетень сибирской медицины. 2011. № 2. С. 142-146.
  11. Одинак М.M., Янишевский С.Н., Вознюк И.А. Уровень гомоцистеина плазмы, риск цереброваскулярных заболеваний и витамины группы В // Медлайн-экспресс.2008. № 1. С. 20-23.
  12. Одинак М.М., Михайленко А.А., Иванов Ю.С., Семин Г.Ф. Сосудистые заболевания головного мозга. СПб: Гиппократ, 1998. 160 с.
  13. Поздняков А.В. Морфология и метаболизм при старении, дегенерациях и сосудистой патологии мозга / Клинические и экспериментальные аспекты нейрогеронтологии [под ред. В.И. Головкина, Н.М. Жулева]. СПб: Роза мира, 2009. С. 87-97.
  14. Сорокоумов В.А. Как диагностировать и лечить хроническую недостаточность мозгового кровообращения (для совместной работы семейного врача и невролога). СПб: Человек, 2000. 80 с.
  15. Хяникяйнен И.В., Михайлов В.А., Антонен Е.Г. Психосоциальные характеристики лиц с хронической ишемией мозга на инициальной стадии // Обозрение психиатрии и медицинской психологии. 2014. № 4. С. 106-113.
  16. Arnout J. Antiphospholipid syndrome: diagnostic aspects of lupus anticoagulant // Tromb. Haemost. 2001. Vol. 86. P. 83-91.
  17. Glynn T., Tews M., Izykenova G. et al. The clinical utility of serum NR2 peptide assay in the diagnosis of patients presenting to the emergency department with acute cerebrovascular ischemic events // Ann. Emerg. Med. 2007. Vol. 50. P. 35. Abstract 107.
  18. Rufsum H., Ueland P.M., Nygard O. Homocysteine and cardiovascular disease // Annu. Rev. Med. 1998. Vol. 49. P. 31-62.
  19. Seshadri S., Beiser A., Selhub J. Plasma homocysteine as a riak factor for dementia and Alzheimer’s disease // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 346. P. 476-483.
  20. Shintani S., Shiigai T., Arinami T. Subclinical cerebral lesion accumulation on serial magnetic resonance imaging (MRI) in patients with hypertension: risk factors // Acta. Neurol. Scand.1998. Vol. 97 (4). P. 251-256.

Statistics

Views

Abstract - 98

PDF (Russian) - 20

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Dimensions

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2016 Hyanikyaynen I.V., Mikhailov V.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies