Multiple sclerosis-modifying therapies: view in the future

Full Text

Рассеянный склероз (РС) — хроническое демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС), поражающее преимущественно людей молодого и среднего возраста [1–3]. От РС страдают около 2,3 млн человек по всему миру. В России частота РС колеблется в зависимости от географической широты от 35 до 70 случаев на 100 тыс. населения [4]. Высокая распространённость и инвалидизирующий характер заболевания определяют актуальность разработки лекарственных препаратов для терапии РС [1, 3, 5].

Во второй половине прошлого столетия лечение РС ограничивалось назначением симптоматических средств и глюкокортикоидов с целью купирования обострений [4]. «Терапевтической революцией» в лечении этого заболевания, произошедшей в 90-х годах XX века, стало внедрение в клиническую практику препаратов иммуномодулирующего ряда, которые в англоязычной литературе обозначают термином DMT (от англ. Disease-Modifying Therapies — модифицирующие болезнь терапевтические средства) [3, 6–8], а в русскоязычных публикациях — термином «препараты, изменяющие течение РС» (ПИТРС) [9]. ПИТРС не вылечивают РС, однако сокращают количество обострений и снижают темп инвалидизации пациентов с РС.

К ПИТРС, получившим к настоящему времени одобрение FDA (от англ. Food and Drug Administration — Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США), относятся как инъекционные формы (интерфероны бета, глатирамера ацетат, моноклональные антитела — натализумаб, окрелизумаб и алемтузумаб), так и препараты для перорального приёма (финголимод, терифлуномид, диметилфумарат, кладрибин, сипонимод, дироксимелфумарат) (табл. 1). Эти же препараты, за исключением дироксимелфумарата, получили одобрение и EMA (от англ. European Medicines Agency — Европейское агентство лекарственных средств). В России на июнь 2020 г. зарегистрированы все представленные в табл. 1 препараты, за исключением сипонимода и дироксимелфумарата. Бόльшая часть ПИТРС предназначена для терапии взрослых пациентов (18 лет и старше). Финголимод (Лифеспан/Валента, Финголимод Медисобр/Медисорб)1 допустимо использовать у детей старше 10 лет. С 12 лет, согласно инструкции, разрешено применение препаратов интерферона бета-1а (Тебериф/Биокад, СинноВекс/СИА АФС, Генфаксон/Лаборатория Тютор С.А.С.И.Ф.И.А. и Ребиф/Мерк Сероно).

 

Таблица 1. ПИТРС, получившие одобрение FDA и/или EMA

Международное непатентованное название	Год получения одобрения FDA	Год получения одобрения EMA	Дозы и способ применения
Интерферон бета-١b	1993	1995	0,25 мг подкожно через день
Интерферон бета-١а	1996	1997	30 мкг внутримышечно еженедельно
Глатирамера ацетат, ٢٠ мг/мл	1996	2001	20 мг подкожно 1 раз в день
Интерферон бета-١а	2002	1998	22 или 44 мкг подкожно 3 раза в неделю
Натализумаб	2004	2006	300 мг внутривенно 1 раз в 4 нед
Финголимод	2010	2011	0,5 мг внутрь 1 раз в день
Терифлуномид	2012	2013	7 или 14 мг внутрь 1 раз в день
Диметилфумарат	2013	2014	120 мг внутрь 2 раза в день — 1-я неделя, затем 240 мг внутрь 2 раза в день
Глатирамера ацетат, ٤٠ мг/мл	2014	2015	40 мг подкожно 3 раза в неделю
Алемтузумаб	2014	2013	12 мг внутривенно 1 раз в день × 5 дней, затем 12 мг внутривенно 1 раз в день × 3 дня через 1 год
Пэгинтерферон бета-١а	2014	2014	125 мкг подкожно 1 раз в 14 дней
Окрелизумаб	2017	2018	600 мг внутривенно каждые 6 мес
Кладрибин	2019	2017	3,5 мг/кг массы тела внутрь
Сипонимод	2019	2020	После титрации ٢ мг внутрь ١ раз в день
Дироксимелфумарат	2019	—	231 мг внутрь 2 раза в день, через 7 дней 462 мг 2 раза в день

Примечание: ПИТРС — препараты, изменяющие течение рассеянного склероза; FDA (от англ. Food and Drug Administration) — Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США; EMA (от англ. European Medicines Agency) — Европейское агентство лекарственных средств.

 

Бо́льшая часть ПИТРС зарегистрирована для лечения ремиттирующего РС (РРС). При лечении первично-прогрессирующего РС (ППРС), согласно инструкции, допустимо назначение окрелизумаба (Окревус/Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.); для вторично-прогрессирующего РС (ВПРС) — препаратов интерферона бета-1b (Бетаферон/Байер, Инфибета/Генериум, Интерферон бета-1b/Биокад).

Эффективность ПИТРС оценивают с позиций критерия NEDA (от англ. No Evidence of Disease Activity — нет данных за активность заболевания), включающего три компонента [10–12]:

– отсутствие обострений;

– отсутствие прогрессирования инвалидизации по шкале EDSS (от англ. Expanded Disability Status Scale — Расширенная шкала оценки степени инвалидизации);

– отсутствие активности по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ).

При этом срок наблюдения должен соответствовать среднему сроку наступления эффекта данного препарата, а терапия должна быть безопасна и хорошо переноситься пациентом [11–13].

Представленные в табл. 1 препараты продемонстрировали способность снижать активность РС как в клинических исследованиях, так и в клинической практике, однако эффективность существующих ПИТРС ограничена, более эффективные препараты нередко оказываются менее безопасными [3]. По этой причине продолжается поиск новых лекарственных средств, способных значимо изменять течение и прогноз РС и при этом не вызывающих серьёзных осложнений. По мере накопления знаний об иммунологических механизмах развития заболевания основной акцент делают на препараты, модулирующие определённые звенья патогенеза заболевания [14].

Цель нашего обзора — представление сведений о препаратах, которые, возможно, вскоре появятся в клинической практике российских неврологов, а также о новых разработках ПИТРС.

ПИТРС, одобренные FDA и не зарегистрированные в России

К числу ПИТРС, недавно одобренных FDA, но пока не зарегистрированных в России, относятся сипонимод и дироксимелфумарат.

Сипонимод (молекула BAF312) — избирательный агонист сфингозин-1-фосфатных рецепторов (S1PR) подтипов 1 (S1PR1) и 5 (S1PR5), иммуномодулирующий эффект которого обусловлен подавлением миграции активированных Т-лимфоцитов в зону воспаления в ЦНС, что способствует ремиелинизации и предотвращению синаптических дефектов [15]. Сипонимод уместно считать усовершенствованным вариантом финголимода. Эффективность и безопасность сипонимода были изучены в исследованиях фаз II (ClinicalTrials.gov: NCT01185821) [16] и III (ClinicalTrials.gov: NCT01665144; NCT02330965) [17, 18] для лечения пациентов с РРС и ВПРС. По результатам исследований было определено, что сипонимод способен снижать риск нарастания инвалидизации и появления новых МРТ-очагов, накапливающих гадолиний, обладая при этом благоприятным профилем безопасности. В настоящее время продолжается клиническое исследование III фазы по протоколу EXCHANGE, проводимое с целью оценки безопасности и переносимости перехода с одобренных пероральных и инъекционных ПИТРС на пероральный приём сипонимода (2 мг) у пациентов с РРС (ClinicalTrials.gov: NCT03623243). Несмотря на то обстоятельство, что препарат сипонимод (торговое название оригинального препарата Майзент, Новартис) для перорального приёма получил разрешение FDA в 2019 г. и EMA в 2020 г., до сих пор отсутствует полное понимание взаимосвязи дозы, эффекта и безопасности при различных типах течения РС. Следует заметить, что сипонимод — первый препарат, зарегистрированный для лечения ВПРС [18].

Дироксимелфумарат (молекула ALKS 8700) — новый пероральный фумарат, разработанный для лечения рецидивирующим форм РС. Дироксимелфумарат, как и диметилфумарат, метаболизируется до его основного метаболита монометилфумарата. Монометилфумарат, в свою очередь, существенно снижает иммунную клеточную активность и последующее высвобождение провоспалительных цитокинов в ответ на индуцируемую воспалительную реакцию. Согласно результатам клинического исследования III фазы по протоколу EVOLVE-MS-1 (ClinicalTrials.gov: NCT02634307), пероральная терапия дироксимелфумаратом в дозе 231 мг 2 раза в день с переходом на 462 мг 2 раза в день характеризуется долгосрочной эффективностью и безопасностью [19, 20]. Считают, что дироксиметилфумарат обладает более благоприятным профилем безопасности для желудочно-кишечного тракта в сравнении с диметилфумаратом, что, вероятно, связано с более высокой избирательностью к рецепторам за счёт его химической структуры. Это утверждение было подтверждено в результатах исследования III фазы по протоколу EVOLVE-MS-2 (ClinicalTrials.gov: NCT03093324) [21]. Дироксимелфумарат был зарегистрирован FDA в конце 2019 г. под торговым названием Вумерити (Биоген) для лечения РРС.

Препараты, находящиеся в III фазе клинических исследований

Целью III фазы клинических исследований, как правило, бывает подтверждение полученных в исследованиях I и II фаз результатов, касающихся эффективности (количество ежегодных обострений, радиологическая активность, динамика инвалидизации) и безопасности препарата. К числу ПИТРС, находящихся в настоящее время в III фазе клинических исследований, относятся офатумумаб, ублитуксимаб, понесимод, озанимод, маситиниб и SAR442168 (табл. 2).

 

Таблица 2. ПИТРС, находящиеся в III фазе клинических исследований

Лекарственное средство	Название исследования	Дизайн исследования	Число участников/тип РС	Первичная конечная точка	Срок исследо-вания	NCT №	Год начала
1	2	3	4	5	6	7	٨
Офатумумаб (OMB157; HuMax-CD20)	Открытое исследование, оценивающее эффективность и преимущества лечения офатумумабом у пациентов с рецидивирующим РС, переходящих от диметилфумарата или финголимода к офатумумабу (ARTIOS)	Открытое исследование	550/РРС	Годовая частота обострений	96 нед	NCT04353492	2020
	Исследование долгосрочной безопасности, переносимости и эффективности офатумумаба у больных рецидивирующим РС	РКТ	2010/РРС	Долгосрочная безопасность	5 лет	NCT03650114	2018
Ублитуксимаб (TG-1101; UTX)	Рандомизированное многоцентровое двойное слепое активно контролируемое исследование III фазы для оценки эффективности и безопасности/переносимости ублитуксимаба (TG-1101; UTX) по сравнению с терифлуномидом у пациентов с рецидивирующим РС (ULTIMATE ١)/(ULTIMATE ١I)	РКТ	500/РРС	Годовая частота обострений	24 мес	NCT03277261 (ULTIMATE 1)/ NCT03277248 (ULTIMATE I1)	2017
	Открытое про- длённое исследование ублитуксимаба у пациентов с рецидивирующим РС	Открытое исследование	1000/РРС	Годовая частота обострений	24 нед	NCT04130997	2019

Окончание таблицы 2 см. далее.

Окончание таблицы 2.

1	2	3	4	5	٦	7	8
Понесимод (ACT-128800	Многоцентровое несравнительное исследование понесимода при длительном применении в дозе ٢٠ мг с целью оценки его безопасности, переносимости и способности контролировать течение рецидивирующего РС (продолжение исследования AC-٠٥٨B٣٠١) (OPTIMUM-LT)	Открытое исследование	800/РРС	Годовая частота обострений	354 нед	NCT03232073	2017
Озанимод (RPC-1063)	Мультицентровое открытое продлённое исследование применения перорального озанимода при рецидивирующем РС	Открытое исследование	2495/РРС	Безопасность и переносимость	5 лет	NCT02576717	2015
	Исследование изменения скорости когнитивных функций у пациентов с рецидивирующим РС, получающих озанимод (ENLIGHTEN)	Открытое исследование	250/РРС	SMDT	3 года	NCT04140305	2020
Маситиниб (AB1010)	Эффективность и безопасность применения маситиниба в лечении прогрессирующего РС	РКТ (плацебо)	656/ППРС и ВПРС	EDSS	24 мес	NCT01433497	2011
SAR442168 (PRN2246)	Исследование ингибитора тирозинкиназы Брутона SAR442168 при рецидивирующем РС (GEMINI-١/GEMINI-٢)	РКТ	900/РРС	Годовая частота обострений	36 мес	NCT04410978	2020
	Исследование ингибитора тирозинкиназы Брутона SAR442168 при ВПРС (HERCULES)	РКТ (плацебо)	1290/ВПРС	EDSS	48 мес	NCT04411641	2020
Эвобрутиниб (M2951, MSC2364447C)	Исследование применения эвобрутиниба у пациентов с рецидивирующим РС	РКТ (плацебо)	930/ РРС	Годовая частота обострений	96 нед	NCT04338022/ NCT04338061	2020

Примечание: ПИТРС — препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (РС); РРС — ремиттирующий РС; РКТ — рандомизированное контролируемое исследование; ППРС — первично-прогрессирующий РС; ВПРС — вторично-прогрессирующий РС; SDMT (от англ. Symbol Digit Modalities Test) — символьно-цифровой тест; EDSS (от англ. Expanded Disability Status Scale) — расширенная шкала оценки степени инвалидизации.

 

Офатумумаб (молекула OMB157; HuMax-CD20) — представитель таргетной анти-В-клеточной иммуномодулирующей терапии РС. Публикуется всё больше данных о том, что B-клетки вносят особый вклад как в регуляцию нормального иммунитета, так и в патогенез иммуноопосредованных заболеваний, включая РС. В-клетки при РС смещены в сторону провоспалительного профиля и способствуют патогенезу РС за счёт синтеза антител, презентации антигенов, стимуляции и активации Т-клеток [22]. Офатумумаб является человеческим моноклональным антителом к CD20-рецепторам: он специфически связывается с эпитопом молекулы CD20, что приводит к развитию цитотоксической реакции и лизису B-клеток. Офатумумаб — полностью человеческое моноклональное антитело, соответственно он обладает меньшей иммуногенностью (способностью вызывать образование нейтрализующих препарат антител) и меньшим количеством побочных эффектов в сравнении с его предшественником ритуксимабом [23].

В 48-недельном плацебо-контролируемом исследовании по протоколу OMS115102 изучали эффекты офатумумаба, который вводили дважды с интервалом 24 нед путём внутривенной инфузии в дозах 100, 300 или 700 мг пациентам с РРС. Несмотря на небольшое количество пациентов в каждой когорте (n=12 в когорте), зарегистрировано значительное падение уровня циркулирующих В-лимфоцитов, сопровождающееся выраженным снижением активности заболевания по данным МРТ по сравнению с плацебо уже к 24-й неделе наблюдения (ClinicalTrials.gov: NCT00640328) [24].

В другом, более крупном, двойном слепом 48-недельном исследовании по протоколу MIRROR оценивали эффективность и безопасность различных доз офатумумаба, которые водили подкожно больным РРС. Пациенты (n=232) были рандомизированы в группы офатумумаб 3, 30 или 60 мг каждые 12 нед, офатумумаб 60 мг каждые 4 нед или плацебо. Результаты исследования показали, что все дозы офатумумаба для подкожного введения имеют высокую эффективность в сравнении с плацебо, а профиль безопасности соответствует существующим данным об офатумумабе. Отмечено снижение на 60–72% количества новых Т2-очагов по данным МРТ в срок 0–12 нед. В период с 24-й по 48-ю неделю новые очаги в группах офатумумаба (за исключением группы 3 мг) не выявляли вообще [25].

В целом перечисленные исследования демонстрируют высокий потенциал офатумумаба в лечении РС за счёт уменьшения частоты ежегодных обострений, снижения темпа прогрессирования инвалидизации и снижения количества новых активных очагов по данным МРТ головного мозга.

В настоящее время ожидается публикация результатов двух предрегистрационных клинических исследований III фазы по протоколам ASCLEPIOS I и ASCLEPIOS II, где пациенты с РРС получали офатумумаб 20 мг подкожно 1 раз в 4 нед в сравнении с терифлуномидом в стандартной дозе 14 мг 1 раз в день (ClinicalTrials.gov: NCT02792218; NCT02792231). Кроме того, инициирован ряд открытых исследований III фазы. Цель одного из них (протокол ARTIOS) — оценка эффективности офатумумаба у пациентов с РРС, которых переводят с приёма одобренных ПИТРС (финголимода или диметилфумарата) (ClinicalTrials.gov: NCT04353492). Другое исследование инициировано с целью сбора данных о долгосрочной безопасности, переносимости, эффективности и исходах заболевания у пациентов с РРС, принимавших участие по протоколам ASCLEPIOS I и ASCLEPIOS II (ClinicalTrials.gov: NCT03650114).

Ублитуксимаб (молекула TG-1101; UTX) — ещё один представитель таргетной анти-В-клеточной иммуномодулирующей терапии при РС. Данный препарат представляет собой химерное гликоинженерное IgG1 моноклональное антитело, которое связывает уникальный эпитоп на антигене CD20 и демонстрирует повышенную способность связывания с CD20. Терапевтическое действие ублитуксимаба заключается в деплеции (истощении) B-клеток и изменении профиля иммунных Т-клеток [26].

Ублитуксимаб был протестирован в 48-недельном плацебо-контролируемом исследовании II фазы с целью оценки его оптимальной дозы и времени инфузии на 48 пациентах с рецидивирующими формами РС [27]. Медиана истощения B-клеток составила >99% во всех когортах пациентов. Число очагов, накапливающих контраст в T1-режиме по данным МРТ, было снижено до нуля; средний объем T2-очагов уменьшился на 7,3 и 10,6% на 24-й и 48-й неделе соответственно; 7% участников имели 24-недельное подтверждённое прогрессирование инвалидности, 17% соответствовали критериям 24-недельного подтвержденного улучшения инвалидности и 74% соответствовали критерию NEDA. Одночасовая инфузия 450 мг ублитуксимаба хорошо переносилась и приводила к высокому уровню истощения В-клеток (ClinicalTrials.gov: NCT02738775) [27]. Данный режим введения препарата в настоящее время изучают в двух идентичных клинических исследованиях III фазы по протоколам ULTIMATE I и ULTIMATE II (ClinicalTrials.gov: NCT03277248; NCT03277261) [22]. Кроме того, сравнительно недавно было инициировано открытое исследование эффективности и долгосрочной безопасности ублитуксимаба (ClinicalTrials.gov: NCT04130997), которое является продолжением протоколов ULTIMATE I и ULTIMATE II.

Понесимод (молекула ACT-128800) представляет собой селективный модулятор сфингозин-1-фосфатного рецептора со схожим с финголимодом механизмом действия. Полагают, что за счёт ингибирования активности сфингозин-1-фосфатного рецептора понесимод снижает количество циркулирующих лимфоцитов, что способствует снижению иммунного ответа при РС. В отличие от длительного периода полувыведения/медленной элиминации финголимода, понесимод выводится в течение 1 нед после прекращения приёма, и его фармакологические эффекты быстро обратимы. Результаты клинических исследований показали дозозависимый терапевтический эффект понесимода при РРС и определили 20 мг перорально как суточную дозу с желаемой эффективностью, приемлемой безопасностью и переносимостью [28, 29].

В конце мая 2020 г. было завершено клиническое исследование по протоколу OPTIMUM, в котором проводили сравнение двух пероральных препаратов — понесимода 20 мг и теруфлонамида 14 мг. Результаты исследования ещё не представлены (ClinicalTrials.gov: NCT02425644). В настоящее время проводят ряд исследований для оценки безопасности и эффективности с целью дальнейшей регистрации препарата, в том числе на территории Российской Федерации (ClinicalTrials.gov: NCT01093326; NCT03232073). Кроме того, компания Янссен в конце 2019 г. объявила, что подала заявление на выдачу регистрационного удостоверения для препарата понесимод, предназначенного для лечения взрослых пациентов с РРС [30].

Озанимод (молекула RPC-1063) — пероральный избирательный агонист рецепторов 1 и 5 сфингозин-1-фосфата. В 2018 г. FDA отклонила заявку о регистрации озанимода для лечения пациентов с РРС из-за недостаточности данных. В 2019 г. были опубликованы результаты крупных многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований III фазы озанимода 0,5 и 1,0 мг для перорального приёма по протоколам RADIANCE и SUNBEAM (ClinicalTrials.gov: NCT02047734; NCT02294058). По итогам данных исследований был сделан вывод о положительном профиле эффективности и безопасности озанимода в сравнении с внутримышечными инъекциями интерферона бета-1a [31, 32].

Следует заметить, что, согласно вышеупомянутым исследованиям, уменьшение частоты рецидивов в пересчёте на год при приёме внутрь 1,0 мг озанимода не выше, чем при использовании финголимода (38–48 и 50% соответственно). В сравнении с окрелизумабом препарат озанимод также проигрывает. Окрелизумаб снижает частоту рецидивов на 50% и способен останавливать развитие новых очагов в головном мозге, что не характерно для озанимода. Несмотря на это, фармацевтическая компания-производитель озанимода надеется на скорейшую регистрацию его пероральной формы в качестве препарата первой линии, что связано с высоким профилем безопасности [33]. В настоящее время продолжаются открытые исследования III фазы с целью дальнейшей оценки эффективности и безопасности озанимода (ClinicalTrials.gov: NCT02576717; NCT04140305).

Маситиниб (молекула AB1010), действие которого связано с ингибированием рецепторных тирозинкиназ III класса, может стать инновационным препаратом в лечении прогрессирующих форм РС. Небольшое исследование с участием 35 пациентов с прогрессирующими формами РС продемонстрировало высокий уровень терапевтической пользы маситиниба. У 32% пациентов, получавших маситиниб, после 12 мес терапии зарегистрирован клинический ответ по комплексу функциональных тестов MSFC (от англ. Multiple Sclerosis Functional Composit) с отсутствием такового в группе плацебо. Стоит заметить, что балл по шкале EDSS оставался стабильным в обеих группах. Маситиниб относительно хорошо переносился. Из побочных эффектов чаще всего отмечали астению, сыпь, тошноту, отёки и диарею. Общая частота нежелательных явлений была сходной с группой плацебо, однако серьёзные нежелательные явления были чаще связаны с маситинибом (ClinicalTrials.gov: NCT01450488) [34]. В апреле 2020 г. было завершено исследование III фазы, целью которого было сравнение безопасности и эффективности маситиниба 4,5 мг/кг в сутки с плацебо или маситиниба в той же дозе с повышением до 6 мг/кг в сутки через 3 мес от начала терапии с плацебо у пациентов с ППРС или ВПРС (ClinicalTrials.gov: NCT01433497). Результаты исследования на июнь 2020 г. не представлены.

SAR442168 (молекула PRN2246) представляет собой небольшую молекулу для перорального применения, действие которой связано с ингибированием тирозинкиназы Брутона — ключевого фермента, играющего важную роль в созревании В-лимфоцитов [35]. Эффективность и безопасность SAR442168 изучена в 24-недельном клиническом исследовании II фазы по поиску дозы у пациентов с РРС. Препарат продемонстрировал приемлемый профиль безопасности, кроме того, была достигнута первичная конечная точка — значительное снижение количества новых очагов, накапливающих гадолиний, по данным МРТ (ClinicalTrials.gov: NCT03889639). Продолжается открытое исследование II фазы с целью определения долгосрочной безопасности и переносимости SAR442168 у пациентов с РРС (ClinicalTrials.gov: NCT03996291). В 2020 г. инициированы клинические исследования III фазы по оценке эффективности и безопасности SAR442168 у пациентов с РРС по двум идентичным протоколам GEMINI-1 (ClinicalTrials.gov: NCT04410978) и GEMINI-2 (ClinicalTrials.gov: NCT04410991), а также у пациентов с ВПРС по протоколу HERCULES (ClinicalTrials.gov: NCT04411641).

Эвобрутиниб (молекула M2951; MSC2364447C) — ещё один представитель ингибиторов тирозинкиназы Брутона. Препарат ингибирует высвобождение макрофагов M1 и цитокинов, а также способствует поляризации M2-моноцитов человека in vitro [35]. В недавно завершённом плацебо-контролируемом исследовании фазы II у пациентов с РРС (n=267), получавших эвобрутиниб (в дозе 25 мг 1 раз в день, 75 мг 1 раз в день или 75 мг 2 раза в день), отмечены снижение количества накапливающих контраст очагов по данным МРТ и клинически значимая тенденция к снижению среднегодового количества обострений. Все пациенты хорошо переносили лечение. Основными побочными явлениями были бессимптомные и обратимые повышения уровня аминотрансфераз и липаз (ClinicalTrials.gov: NCT02975349) [36]. Двойной механизм действия эвобрутиниба, направленный на патогенный адаптивный и врождённый иммунитет, а также благоприятный профиль «польза-риск» поддерживают дальнейшее клиническое развитие данного лекарственного средства с условием проведения более длительных и масштабных исследований. В связи с этим в апреле 2020 г. были инициированы два идентичных клинических исследования III фазы с целью оценки эффективности и безопасности эвобрутиниба у пациентов с РРС (ClinicalTrials.gov: NCT04338022; NCT04338061).

Препараты, находящиеся в II фазе клинических исследований

Ряд перспективных лекарственных средств/молекул (опицинумаб, BCD-132, GNbAC1, эвобрутиниб, ибудиласт) находится во II фазе клинических исследований, цель которых — поиск оптимальной дозировки и схемы приёма препарата с точки зрения эффективности и долгосрочной безопасности (табл. 3).

 

Таблица 3. ПИТРС, находящиеся в фазе II клинических исследований

Лекарственное средство	Название исследования	Дизайн исследования	Число участников/ тип РС	Первичная(ые) конечная(ые) точка(и)	Срок исследования	NCT №	Год начала
1	2	3	4	5	6	7	٨
Опицинумаб (BIIB033)	Исследование эффективности, безопасности, переносимости и фармакокинетики BIIB033 у пациентов с рецидивирующими формами РС при его одновременном применении с препаратом авонекс (SYNERGY)	РКТ (плацебо)	419/РРС	EDSS, T25WT, 9HPT, PASAT-3	72 нед	NCT01864148	2013
	Эффективность и безопасность BIIB٠٣٣ (опицинумаба) в качестве дополнительного лечения к терапии, модифицирующей заболевание, при рецидивирующем РС (AFFINITY)	РКТ (плацебо)	263/РРС	EDSS, T25WT, 9HPT, долгосрочная безопасность	96 нед	NCT03222973	2017
BCD-132	Сравнительное изучение эффективности и безопасности BCD-132 с терифлуномидом и плацебо при РС	РКТ (плацебо)	270/РРС	Изменения по данным МРТ	24 нед	NCT04056897	2019
GNbAC1	Оценка эффективности антагониста HERV-W Env GNbAC1 для оценки в открытом долгосрочном исследовании безопасности у пациентов с РС (ANGEL-MS)	РКТ	220/ РРС	Долгосрочная безопасность	96 нед	NCT03239860	2017
	Клиническое исследование по оценке эффективности антагониста HERV-W Env GNbAC1 при РС (CHANGE-MS)	РКТ (плацебо)	270/ РРС	Изменения по данным МРТ	24 нед	NCT02782858	2016

Окончание таблицы 3 см. далее.

Окончание таблицы 3.

1	2	3	4	5	٦	7	8
Ибудиласт (MN-166)	Исследование безопасности, переносимости и активности ибудиласта у пациентов с прогрессирующим РС	РКТ (плацебо)	255/ППРС и ВПРС	Изменения по данным МРТ, оценка безопасности	96 нед	NCT01982942	2013

Примечание: ПИТРС — препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (РС); РРС — ремиттирующий РС; EDSS (от англ. Expanded Disability Status Scale) — расширенная шкала оценки степени инвалидизации; T25WT (от англ. Timed 25-foot Walking Test) — тест ходьбы на расстояние 25 футов; 9HPT (от англ. Nine-hole Peg Test) — тест с колышками и 9 отверстиями; PASAT-3 (от англ. Paced Auditory Serial Addition Test) — тест пошагового слухового серийного сложения; МРТ — магнитно-резонансная томография; HERV-W Env (от англ. Envelope protein of the Human Endogenous Retroviruses) — белок оболочки человеческого эндогенного ретровируса; ППРС — первично-прогрессирующий РС; ВПРС — вторично-прогрессирующий РС.

 

Опицинумаб (молекула BIIB033) — человеческое моноклональное антитело, действие которого направленно против ЦНС-специфического негативного регулятора миелинизации и регенерации аксонов — LINGO-1. В исследованиях I и II фаз опицинумаб показал высокую эффективность и хороший профиль безопасности [23]. Продемонстрирована возможность существенной ремиелинизации у пациентов с первым эпизодом острого неврита зрительного нерва [23]. Тем не менее, эффективность опицинумаба в крупных рандомизированных исследованиях ещё не подтверждена.

Недавно D. Cadavid и соавт. представили результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования SYNERGY [37]. Целью исследования, которое выполнялось с участием пациентов с РРС и ВПРС, была оценка эффективности и безопасности внутривенного введения 3, 10, 30 или 100 мг/кг опицинумаба или плацебо каждые 4 нед (всего 19 доз) с одновременным введением внутримышечно интерферона бета-1а 30 мкг 1 раз в неделю в течение 72–84 нед. К сожалению, результаты исследования не показали значительной положительной клинической динамики при применении опицинумаба по сравнению с плацебо, несмотря на высокий уровень безопасности препарата (ClinicalTrials.gov: NCT01864148) [37]. Это подчёркивает необходимость дальнейшего анализа полученных данных для выяснения, могут ли определённые подгруппы пациентов, выявленные в исследовании, получить пользу от лечения опицинумабом в оптимальной дозе.

Кроме того, продолжается анализ данных МРТ, полученных в ходе исследования SYNERGY, с оценкой общей и регионарной атрофии головного мозга, а также доли очагов, накапливающих контрастное вещество, по отношению к гипоинтенсивным очагам демиелинизации в T1-режиме («чёрным дырам») [23, 37]. В настоящее время продолжается исследование II фазы по протоколу AFFINITY, цель которого — оценка эффективности и безопасности опицинумаба в качестве дополнительной терапии к уже используемым ПИТРС в сравнении с плацебо (ClinicalTrials.gov: NCT03222973).

BCD-132 представляет собой гуманизированное моноклональное антитело против CD20. Механизм действия BCD-132, как и других моноклональных антител, заключается в истощении зрелых В-клеток, которые в свою очередь представляют клеткам-киллерам информацию о том, какие мишени они должны разрушать. Недавно были представлены результаты несравнительного исследования I фазы препарата BCD-132 в возрастающих дозах у пациентов с РРС по протоколу BCD-132-1 (ClinicalTrials.gov: NCT03551275), где препарат показал очень хорошую переносимость и высокую эффективность даже при однократном введении низких доз. Было установлено наличие прямого специфического действия BCD-132 на В-лимфоциты при его применении в широком диапазоне доз (100–1000 мг) у пациентов с РРС без изменения уровня Т-клеток. Таким образом, было выявлено, что препарат BCD-132 обладает ожидаемым фармакодинамическим эффектом в виде длительного истощения CD19+ и CD20+ В-лимфоцитов и приемлемым профилем безопасности. [38]. В настоящее время инициировано рандомизированное плацебо-контролируемое исследование II фазы по оценке эффективности и безопасности BCD-132 в дозе 125 и 500 мг с использованием активного референтного препарата (терифлуномида) в лечении больных РРС (ClinicalTrials.gov: NCT04056897).

GNbAC1 представляет собой моноклональное антитело против ассоциированного с РС ретровируса (MSRV — от англ. Multiple Sclerosis-Associated Retrovirus), который играет важную роль в развитии воспаления и повреждения миелина в ЦНС. MSRV впервые был выделен H. Perron и соавт. в 1989 г. из лептоменингеальных клеток больных РС [39]. В последующих исследованиях было установлено, что MSRV — химерная форма человеческого эндогенного ретровируса (HERV — от англ. Human Endogenous Retroviruses) [40, 41]. Детектируемые уровни MSRV в сыворотке крови выявляют у 50–100% пациентов с РС, что может быть ассоциировано с более неблагоприятным прогнозом заболевания. Предполагают, что с экспрессией генов MSRV может быть связано образование глиотоксина, приводящего к гибели глиальных клеток, что подтверждает провоспалительные свойства продуктов генов MSRV и их участие в повреждении нервной системы при РС [42, 43].

Основной механизм действия препарата GNbAC1 связан с предотвращением взаимодействия оболочечного белка MSRV-Env (Envelope protein, Env) c так называемыми толл-подобными рецепторами-4 (Toll-Like Receptor, TLR-4) иммунокомпетентных клеток, ответственных за активацию клеточного иммунитета. В экспериментальных условиях показано, что введение GNbAC1 ингибирует воспалительные реакции и оказывает протективный эффект на предшественники олигодендроцитов [43]. В ходе исследования II фазы у пациентов с различными формами РС (n=10) в течение 6-месячного периода лечения определён благоприятный профиль безопасности, профиль фармакокинетических и фармакодинамических ответов на GNbAC1 (ClinicalTrials.gov: NCT01639300) [42]. По данным промежуточных результатов исследований GNbAC1 у пациентов с РРС по протоколам ANGEL-MS (ClinicalTrials.gov: NCT03239860) и CHANGE-MS (ClinicalTrials.gov: NCT02782858), основная конечная точка не была достигнута, но более подробные результаты этих исследований ещё ожидают публикации. Также планируется проведение исследования GNbAC1 у пациентов с ВПРС [44].

Ибудиласт (молекула MN-166) — потенциальное пероральное средство лечения прогрессирующих форм РС и других нейродегенеративных заболеваний. Ибудиласт ингибирует несколько циклических нуклеотидных фосфодиэстераз, фактор ингибирования миграции макрофагов и толл-подобный рецептор-4, а также способен проникать через гематоэнцефалический барьер, потенциально оказывая воздействие на ЦНС. В настоящее время ибудиласт доступен в Японии и Южной Корее для лечения астмы и постинсультного головокружения. Тем не менее, недавно были представлены обнадёживающие результаты исследования II фазы по оценке безопасности, переносимости и активности ибудиласта у пациентов с прогрессирующими формами РС [45]. Пациенты с ППРС и ВПРС (n=255) получали перорально ибудиласт (≤100 мг в день) или плацебо в течение 96 нед. Согласно результатам исследования, было определено, что приём ибудиласта связан с более медленным прогрессированием атрофии мозга, чем в группе плацебо. При этом ибудиласт характеризуется более высоким риском развития желудочно-кишечных побочных эффектов, головной боли и депрессии, чем плацебо (ClinicalTrials.gov: NCT01982942) [45].

Следует заметить, что в настоящее время ещё ни одно лекарственное средство не продемонстрировало более высоких результатов лечения прогрессирующих форм РС в ходе исследований II фазы. Тем не менее, чтобы определить, является ли влияние на атрофию головного мозга воспроизводимым и связано ли оно с замедлением прогрессирования уровня инвалидизации, необходимы дальнейшие исследования [46].

Препараты, зарегистрированные в России по показаниям, не включающим РС

Кроме новых препаратов/молекул, которым предстоит впервые получить одобрение для лечения РС, существует ряд зарегистрированных препаратов, клинические исследования которых проводят с целью включения РС в перечень показаний. К таким препаратам относятся циклофосфамид и ритуксимаб (табл. 4).

 

Таблица 4. Препараты, имеющие потенциал ПИТРС, но зарегистрированные в России по другим показаниям

Лекарственное средство	Название исследования	Дизайн исследования	Число участников/тип РС	Первичная конечная точка	Срок исследо-вания	NCT №	Год начала
Циклофосфамид	Эффективность циклофосфамида в сравнении с метилпреднизолоном у больных ВПРС (PROMESS)	РКТ	138/ВПРС	EDSS	24 мес	NCT00241254	2005
Ритуксимаб	Норвежское исследование перорального применения кладрибина и ритуксимаба при РС (NOR-MS)	Открытое рандомизированное исследование	264/РРС	Изменения по данным МРТ	24 мес	NCT04121403	2019
	Исследование долгосрочного применения ритуксимаба при РС (RIDOSE-MS)	РКТ	200/РРС	Отсутствие признаков активности заболевания (NEDA)	3 года	NCT03979456	2019

Примечание: ПИТРС — препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (РС); РКТ — рандомизированное контролируемое исследование; ВПРС — вторично-прогрессирующий РС; РРС — ремиттирующий РС; EDSS (от англ. Expanded Disability Status Scale) — расширенная шкала оценки степени инвалидизации; МРТ — магнитно-резонансная томография; NEDA (от англ. No Evidence of Disease Activity) — отсутствие признаков активности заболевания.

 

Циклофосфамид (молекула B518; ASTA B518) представляет собой азотсодержащий алкилирующий агент из группы оксазофоринов, используемый для лечения злокачественных новообразований и иммуноопосредованных воспалительных незлокачественных процессов. Препарат зарегистрирован в России, его активно применяют для лечения онкологических заболеваний и таких аутоиммунных расстройств, как ревматоидный артрит, псориатический артрит, коллагенозы, аутоиммунная гемолитическая анемия и нефротический синдром. Несмотря на то обстоятельство, что циклофосфамид был впервые испытан в лечении РС ещё в 1966 г., препарат до сих пор не зарегистрирован по данному показанию из-за отсутствия крупных исследований III фазы [47]. Обсуждают гипотезу о том, что отсутствие крупных рандомизированных исследований может быть связано с нежеланием фармацевтических компаний продвигать препарат с низкой стоимостью [48].

Тем не менее, эффективность и безопасность циклофосфамида изучена в нескольких исследованиях с небольшой выборкой. Так, недавно были представлены результаты рандомизированного исследования эффективности и безопасности внутривенного введения циклофосфамида у пациентов с ВПРС (n=72) в сравнении с терапией метилпреднизолоном (n=66). Результаты исследования показали, что приём циклофосфамида снижает риск прогрессирования заболевания почти в 3 раза, но при этом риск прекращения терапии повышается в 2 раза из-за возможной непереносимости циклофосфамида. Доля серьёзных нежелательных явлений в данном исследовании не различалась между группами (циклофосфамид — 22,2%, метилпреднизолон — 19,7%) (ClinicalTrials.gov: NCT00241254) [49].

В совокупности данные других исследований показывают, что применение внутривенного введения циклофосфамида изолированно или в комбинации с препаратами, изменяющими течение РС, может быть полезно пациентам с резистентным к лечению РРС или в ранней фазе ВПРС (ClinicalTrials.gov: NCT00017628; NCT00296205; NCT00939549; NCT00017628) [50, 51].

И напротив, у пациентов с ППРС или при более позд- них стадиях ВПРС эффекты препарата оказались очень слабыми [48]. Вероятно, необходимо проведение дальнейших крупных исследований III фазы, в том числе с оценкой новых схем лечения, способных нивелировать вероятные побочные явления циклофосфамида.

Ритуксимаб (молекула D02994; 174722-31-7) представляет собой химерное анти-CD20-антитело человека и мыши, первоначально одобренное для лечения В-клеточной лимфомы и ревматоидного артрита [52]. Ритуксимаб вызывает цитолиз и, вероятно, апоптоз В-лимфоцитов, не разрушая плазматические клетки и клетки-предшественники в костном мозге [23]. Впервые положительные данные об эффективности ритуксимаба были получены в 2004 г. у 4 пациентов с ППРС [53]. Эти результаты были подтверждены в многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании с включением 104 пациентов с РРС [54].

По состоянию на июнь 2020 г. в интернет-ресурсе Pubmed было доступно 48 клинических исследований, включающих не менее 2151 пациента с РРС и 1437 пациентов с прогрессирующими формами РС, получавших лечение ритуксимабом [52]. В данных исследованиях препарат вводили внутривенно в дозе 1000 мг 2 раза в месяц. Подобное лечение приводило к значительному снижению количества очагов, накапливающих контраст. В настоящее время продолжаются исследования эффективности ритуксимаба при ППРС и заболеваниях оптикомиелит-ассоциированного спектра [52].

Следует заметить, что ритуксимаб активно используют в терапии пациентов с РС вне показаний («off-label») [55]. Так, в Швеции на 1 июля 2016 г. более 2500 пациентов были пролечены ритуксимабом, что составляет 27% всех больных, получающих препараты, изменяющие течение РС в Швеции. Это делает ритуксимаб наиболее часто используемым препаратом в данной стране для лечения РС [23, 55].

Не очень давно был опубликован клинический случай, в котором описана высокая эффективность ритуксимаба у 12-летнего ребёнка с агрессивным течением РС [56]. Согласно анамнезу заболевания, у пациента через 8 мес после дебюта заболевания балл EDSS составлял 6,5, несмотря на проводимое лечение глюкокортикоидами и циклофосфамидом. Врачи были обеспокоены признаками клинического и радиологического ухудшения, особенно поражением ствола головного мозга, в связи с чем было принято решение провести терапию ритуксимабом (375 мг/м2) в виде еженедельных внутривенных инфузий в течение 1 мес. Уже после 2-й инфузии стали отмечать улучшение, а к концу лечения у пациента выявляли только тремор и нистагм. Через 2 года после окончания лечения у пациента сохранялся нулевой балл по шкале EDSS. По данным МРТ не было выявлено новых очагов, а существующие стали меньше или значительно меньше [56].

Необходимо отметить, что применение моноклональных антител небезопасно. Их иммуномодулирующие эффекты могут значительно увеличивать риск возникновения опасных аутоиммунных заболеваний через 12–24 мес после прекращения лечения и различных инфекций, в том числе оппортунистических. На фоне приёма моноклональных антител возможно развитие тяжёлых инфузионных реакций, включающих бронхоспазм, острый респираторный дисстресс-синдром, артериальную гипотензию, инфаркт миокарда и желудочковые аритмии. Также в литературе описаны два случая развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии у пациентов, получающих ритуксимаб по поводу системной красной волчанки [4].

В 2019 г. инициировано исследование III фазы по оценке различных режимов терапии ритуксимабом (ClinicalTrials.gov: NCT03979456). Предполагают, что оптимизация схемы терапии может положительно сказаться на профиле эффективности и безопасности ритуксимаба. Необходимы дополнительные исследования для поиска оптимальной дозы, интервала и пути введения, предпочтительно индивидуализированного, путём мониторирования иммунологических параметров и активности заболевания [52].

Заключение

Разработка новых лекарственных средств, изменяющих течение РС, происходит в настоящее время очень активно. К сожалению, неполное понимание патогенеза этого заболевания затрудняет разработку таргетных препаратов, а отсутствие биомаркёров создаёт трудности в оценке эффективности новых ПИТРС. Кроме того, в связи со строгими требованиями протоколов клинических исследований и этическими аспектами разработка новых лекарственных средств становится весьма длительным процессом. Тем не менее, достижения в терапии РС напрямую зависят от дальнейших клинических исследований. Ключевой задачей является создание препаратов, обладающих высокой и стойкой эффективностью, а также благоприятным профилем безопасности и переносимости. Наиболее важным ожидаемым клиническим эффектом становится замедление развития инвалидизации при РС с перспективой полной остановки прогрессирования процесса.

1 Указано торговое наименование/наименование держателя или владельца регистрационного удостоверения лекарственного препарата (по данным государственного реестра лекарственных средств. http://grls.rosminzdrav.ru/default.aspx).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.

About the authors

Anna N. Belova

Privolzhsky Research Medical University

Email: anbelova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9719-6772
SPIN-code: 3084-3096
ResearcherId: T-2048-2019

MD, PhD, Professor, Head of Department of Functional Diagnostics

Russian Federation, 603155, Nizhnij Novgorod, Verhne-Volzhskaya embankment, 18

Gennadij E. Sheiko

Privolzhsky Research Medical University

Author for correspondence.
Email: sheikogennadii@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0402-7430
SPIN-code: 8575-1319
ResearcherId: T-3280-2020

к.м.н., ассистент кафедры медицинской реабилитации ФГБОУ ВО «ПИМУ» Минздрав России

Russian Federation, 603155, Nizhnij Novgorod, Verhne-Volzhskaya embankment, 18

Evgeniya M. Belova

City clinical hospital No. 3 (Nizhnij Novgorod geriatric center)

Email: anbelova@mail.ru
Russian Federation, 603155, Nizhnij Novgorod, Verhne-Volzhskaya embankment, 21

References

Supplementary files